TYLENOL® SINUSTM contém paracetamol, um analgésico¹ e antitérmico², e pseudoefedrina um descongestionante nasal.
Propriedades Farmacodinâmicas
O paracetamol é um analgésico¹ e antitérmico² clinicamente comprovado, que promove analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através de ação no centro hipotalâmico que regula a temperatura. O paracetamol é um analgésico¹ de ação central, não pertencente aos grupos dos opiáceos e salicilatos. Seu efeito tem início 15 a 30 minutos após a administração oral e permanece por um período de 4 a 6 horas.
A pseudoefedrina é uma droga simpatomimética que possui uma atividade agonista³ fraca nos receptores á e â adrenérgicos⁴. Seu principal mecanismo é a ação indireta em receptores adrenérgicos⁴ nos quais a pseudoefedrina desloca a norepinefrina das vesículas⁵ de armazenamento dos neurônios⁶ pré-sinápticos. A norepinefrina deslocada é liberada na sinapse neuronal onde se torna livre para ativar os receptores á adrenérgicos⁴ pós-sinápticos. A estimulação dos receptores adrenérgicos⁴ á1 localizados nos vasos sanguíneos⁷ da mucosa⁸ nasal resulta em vasoconstrição⁹, diminuição no volume sanguíneo e a diminuição do volume da mucosa⁸ nasal (descongestionamento nasal). Os vasos sanguíneos⁷ contraídos permitem um menor fluxo de entrada de fluidos no nariz¹⁰, garganta¹¹ e seios¹² da face¹³, resultando na diminuição da inflamação¹⁴ das membranas nasais assim como a diminuição da produção de muco.
Então, através da constrição¹⁵ dos vasos sanguíneos⁷, a maioria localizada na passagem nasal, a pseudoefedrina causa a diminuição do congestionamento nasal.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção: O paracetamol é rapidamente e quase completamente absorvido através do trato gastrointestinal, principalmente no intestino delgado¹⁶. A absorção ocorre por transporte passivo. A biodisponibilidade relativa varia de 85% a 98%. Em indivíduos adultos as concentrações plasmáticas máximas ocorrem dentro de uma hora após a ingestão e variam de 7,7 a 17,6 mcg/mL para uma dose única de 1000 mg. As concentrações plasmáticas máximas no estado de equilíbrio após administração de doses de 1000 mg a cada 6 horas, variam de 7,9 a 27,0 mcg/mL.
A pseudoefedrina é rápida e completamente absorvida no trato gastrintestinal e não há evidência de efeito de primeira passagem. A biodisponibilidade oral da pseudoefedrina é alta, determinada através de coletas de urina¹⁷, sendo maior do que 96% da dose administrada. Atingindo a concentração máxima entre 1.46 ± 0.55 após administração.
Efeito dos alimentos: Embora as concentrações de pico sejam atrasadas quando o paracetamol é administrado com alimentos, a extensão da absorção não é afetada, portanto pode ser administrado independentemente das refeições.
Quando a pseudoefedrina é tomada após uma refeição rica em gorduras, a taxa de absorção é diminuída, resultando no atraso aproximado de 1 hora na obtenção da concentração máxima.
Distribuição: O paracetamol e a pseudoefedrina são moderadamente distribuídos aos tecidos e líquidos do organismo, atingindo seus locais de ação em concentrações adequadas, no sistema nervoso central¹⁸ e periférico e nas mucosas¹⁹ do trato respiratório. Ambas as substâncias passam para o leite materno, o paracetamol atinge concentrações de pico de 10 a 15 mcg/mL no leite após 1 e 2 horas da ingestão materna de dose única de 650 mg e a pseudoefedrina passa para o leite em concentrações suficientes, de modo que o uso durante o aleitamento não é recomendado por causa do risco de efeitos adversos especialmente em recém-nascidos e prematuros. O paracetamol parece ser amplamente distribuído aos tecidos orgânicos, exceto ao tecido gorduroso²⁰. Seu volume de distribuição aparente é de 0,7 a 1 litro/kg em crianças e adultos. Uma proporção relativamente pequena (10% a 25%) do paracetamol se liga às proteínas²¹ plasmáticas.
Metabolismo²²: A metabolização da pseudoefedrina no fígado²³ é incompleta. O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado²³ e envolve três principais vias: conjugação com glucoronídeo, conjugação com sulfato e oxidação através da via enzimática do sistema citocromo P450. A via oxidativa forma um intermediário reativo que é detoxificado por conjugação com glutationa para formar cisteína inerte e metabólitos²⁴ mercaptopúricos. A principal isoenzima do sistema citocromo P450 envolvida in vivo parece ser a CYP2E1, embora a CYP1A2 e CYP3A4 tenham sido consideradas vias menos importantes com base nos dados microssomais in vitro. Subsequentemente verificou-se que tanto a via CYP1A2 quanto a CYP3A4 apresentam contribuição desprezível in vivo. Em adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada com ácido glucorônico e em menor extensão com sulfato. Os metabólitos²⁴ derivados do glucoronídeo, sultato e glutationa são desprovidos de atividade biológica. Em recém-nascidos prematuros e a termo, e em crianças de baixa idade, predomina o conjugado sulfato. Em adultos com disfunção hepática²⁵ de diferentes graus de intensidade e etiologia²⁶, vários estudos sobre metabolismo²² demonstraram que a biotransformação do paracetamol é semelhante àquela de adultos sadios, mas um pouco mais lenta. A administração diária consecutiva de doses de 4g por dia induz glucoronidação (uma via não tóxica) em adultos sadios e com disfunção hepática²⁵, resultando essencialmente em depuração total aumentada do paracetamol no decorrer do tempo e acúmulo plasmático limitado.
Eliminação: A pseudoefedrina e o paracetamol são excretados principalmente pela via renal²⁷. A meia vida de eliminação da pseudoefedrina é de 5.5-7.0 horas e apresenta, em um período de 24 horas, cerca de 43% a 96% de eliminação da dose administrada sob a forma inalterada. O índice de excreção é acelerado em urina¹⁷ acidificada. A meia vida de eliminação da pseudoefedrina é menor em crianças do que em adultos. A meia vida de eliminação do paracetamol, em adultos, é cerca de 2 a 3 horas e em crianças é cerca de 1,5 a 3 horas, sendo aproximadamente uma hora mais longa em recém-nascidos e em pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado do organismo sob a forma de conjugado glucoronídeo (45% a 60%) e conjugado sulfato (25% a 35%), tióis (5% a 10%), como metabólitos²⁴ de cisteína e mercaptopurato e catecóis (3% a 6%), que são excretados na urina¹⁷. A depuração renal²⁷ do paracetamol inalterado é cerca de 3,5% da dose. A ação do medicamento se inicia dentro de 15 a 30 minutos após a administração.