AMPHOCIL

Amphocil^TM     ZENECA

Anfotericina B

50 e 100 mg

Dispersão coloidal liofilizada¹ para infusão intravenosa

Uso pediátrico e adulto

Composição de Amphocil

Cada frasco-ampola contém 50 mg ou 100 mg de anfotericina B, na forma de um complexo com colesterilsulfato  de sódio.

Informações Técnicas de Amphocil

Descrição de Amphocil

Anfotericina B, o componente ativo de AMPHOCIL, é um antibiótico fungicida poliênico macrocíclico produzido por Streptomyces nodosus. A anfotericina possui alta afinidade pelo ergosterol, o principal esterol em membranas de células² fúngicas³, e uma menor afinidade pelo colesterol⁴, o esterol predominante em membranas celulares de mamíferos. A ligação da anfotericina B com ergosterol resulta em dano à membrana celular⁵ fúngica⁶, aumento da permeabilidade⁷ da membrana e eventual morte celular. As membranas celulares de mamíferos. também contém esteróis, e tem sido sugerido que o dano causado pala anfotericina B às células² humanas segue um mecanismo de ação semelhante àquele para células² fúngicas³. AMPHOCIL é uma nova formulação de anfotericina B, baseada em sua afinidade única por esteróis. AMPHOCIL é um complexo estável de anfotericina B e colesterilsulfato de sódio, um metabólito⁸ natural do colesterol⁴. A anfotericina B e o colesterilsulfato de sódio formam um complexo em uma razão aproximadamente equimolar para formar micropartículas discóides uniformes. AMPHOCIL não é uma formulação lipossômica, mas uma dispersão coloidal de anfotericina B e colesterilsulfato de sódio. O uso de flucitosina com AMPHOCIL não foi estudado. Ao mesmo tempo que a sinergia entre a anfotericina B e flucitosina foi relatada, a anfotericina B pode aumentar a toxicidade⁹ da flucitosina através do aumento da sua captação celular impedindo a excreção renal¹⁰. Micro biologia ("in vitro"): Anfotericina B, o componente ativo de AMPHOCIL apresenta in vitro uma atividade elevada contra numerosas espécies de fungos. A maioria das cepas¹¹ de Candida sp., Aspergilius fumigatus, Cryptococus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis e Coccidioides immitis são inibidas pela Anfotericina B in vitro.  Em estudos comparativos, concentrações inibitórias mínimas (CIMs) da AMPHOCIL e da formulação convencional de anfotericina B são comparáveis. CIMs de AMPHOCIL variam entre 0,125 a 16 mg/ml, e CIMs de anfotericina B convencional variam entre 0,25 e 4 mg/ml. Anfotericina B possui efeito mínimo ou nulo sobre bactérias e vírus¹².

Farmacocinética de Amphocil

Dados de estudos de farmacocinética em animais demonstraram picos de níveis plasmáticos inferiores e valores de área sob a curva de concentração sangüínea (ASC) total  maiores após tratamento com AMPHOCIL, comparados com doses eqüivalentes de anfotericina B convencional .Nos estudos de distribuição em animais, concentrações mais elevadas de anfotericina B, medidas no fígado¹³, baço¹⁴ e medula óssea¹⁵, não foram  acompanhadas de  evidência de toxicidade⁹ aumentada nesses órgãos após administração de AMPHOClL. Os níveis nos rins¹⁶, o principal sitio de toxicidade⁹ da anfotericina B convencional, foram quatro a cinco vezes inferiores após tratamento com AMPHOCIL e se correlacionaram com nefrotoxicidade¹⁷  reduzida, comparados com anfotericina B  convencional. A tabela a seguir mostra parâmetros farmacocinéticos em humanos após dose única de AMPHOCIL de 0,25; 0,5; 1,0 e 1,5 mg/kg. Os valores apresentados são parâmetros derivados do modelo que consiste em 3-4 indivíduos por nível da dose. Concentrações plasmáticas mínimas de anfotericina B foram medidas em pacientes submetidos a transplantada medula óssea¹⁵ que receberam tratamento diário com 0,5 a 5,0 mg/kg de AMPHOCIL por até 6 semanas. As concentrações plasmáticas mínimas de anfotericina B não aumentaram para níveis de dose de até 4,0 mg/Kg/dia, mas aproximadamente dobraram em pacientes que receberam 5,0 mg/Kg/dia por até 6 semanas. O aumento nas concentrações plasmáticas mínimas sugere que  ocorreu acúmulo sistêmico¹⁸ de anfotericina B; entretanto esse acúmulo resultou em aumento de incidência¹⁹ de eventos tóxicos. Estudos detalhados de distúrbios em humanos não foram conduzidos com anfotericina B convencional, e também o seu metabolismo²⁰ não está completamente elucidado. Esses tópicos também não foram estudados com AMPHOCIL

Parâmetro            Nível de dose de AMPHOCIL (mg/kg)
Farmacocinético        0,25    0,5    1,0    1,5

C_m/ax (mcg/ml)            1,0    1,3    2,2    2,5

ASC (mcg-h/ml)        9,1    20,0    45,6    56,8

Cl (l/h)                2,1    1,8    1,5    2,1

t_1/2^* (h)                86    157    244    235

V_d (l)                250    389    514    660

* t_1/2 = meia vida de eliminação

Indicações de Amphocil

AMPHOCIL está indicado para o tratamento de micoses sistêmicas severas e (ou) profundas em casos onde a. toxicidade⁹ ou comprometimento renal¹⁰ impossibilitam o uso de anfotericina B convencional em doses eficazes, e em casos onde  a terapia  antifúngica sistêmica anterior foi falha. Micoses tratadas com AMPHOCIL com sucesso incluem candidíase²¹  disseminada e aspergilose. AMPHOCIL não deve ser usado em micoses clinicamente não aparentes ou comuns, diagnosticadas somente por testes epidérmicos ou determinações sorológicas.

Contra-Indicações de Amphocil

AMPHOCIL não deve ser administrado a pacientes que apresentaram hipersensibilidade aos componentes da fórmula, a menos que, na opinião do médico, as vantagens da utilização de AMPHOClL superem os riscos de hipersensibilidade

Precauções de Amphocil

Pacientes diabéticos: Deve ser observado que cada frasco-ampola de AMPHOCIL 50 mg contém 970 mg de lactose²² monoidratada e cada frasco-ampola de AMPHOCIL 100 mg contém 1.940 de lactose²² monoidratada. Pacientes em diálise²³ renal¹⁰: AMPHOCIL deve ser administrado somente no final de cada período de diálise²³. Eletrólitos²⁴ séricos, particularmente potássio e magnésio, devem ser regularmente monitorizados.Gravidez²⁵: Estudos de toxidade reprodutiva em animais com  AMPHOCIL não demonstram evidências de danos ao feto²⁶. Embora a substância ativa, anfotericina B, tenha sido largamente utilizada por muitos anos sem conseqüências danosas aparentes, não há evidências adequadas da segurança na gravidez²⁵ humana. Entretanto é recomendado que a administração de AMPHOCIL seja evitada na gravidez²⁵, a menos que os benefícios previstos para a paciente superem os riscos potenciais para o feto²⁶. Lactação²⁷: Não é conhecido se a anfotericina B é excretada pelo leite humano.
Deve-se considerar a descontinuação da amamentação²⁸ durante tratamento com AMPHOCII. Uso pediátrico: Um número limitado de pacientes pediátricos foi tratado com AMPHOCIL, utilizando doses diárias (mg/kg) similares àquelas para adultos. Não houve relatos de eventos adversos incomuns. Uso em idosos: Um número limitado de pacientes idosos foi tratado com AMPHOCIL; os dados disponíveis não indicam a necessidade de recomendações específicas de posologia ou precauções em pacientes idosos.

Interações Medicamentosas de Amphocil

Reações Adversas de Amphocil

Em geral, o médico deve monitorizar o paciente para qualquer tipo de evento adverso associado a anfotericina B convencional. O aparecimento de reações adversas geralmente não impede o paciente de completar o tratamento. Deve-se ter cuidado quando é indicada terapia de altas doses ou terapia prolongada. Reações agudas incluindo febre³⁰, calafrios³¹, e rigidez podem ocorrer. Reações anafilactóides, incluindo hipotensão³², taquicardia³³, broncoespasmo³⁴, dispnéia³⁵, hipoxia³⁶ e hiperventilação, também foram relatadas. A maioria das reações agudas são tratadas com sucesso pela redução de velocidade de infusão e pela pronta administração de antihistamínicos e corticosteróides adrenais. Efeitos anafilactóides sérios podem necessitar da descontinuação do AMPHOCIL e da tratamento com terapia adicional de suporte (p. ex.: adrenalina³⁷). Estudos clínicos conduzidos demonstraram que AMPHOCIL é menos nefrotóxico do que a anfotericina B convencional. Os níveis séricos de creatinina³⁸ tendem a permanecer consistentes durante o curso da terapia até em pacientes com insuficiência renal³⁹. Pacientes que desenvolveram insuficiência renal³⁹ durante o tratamento com anfotericina B convencional foram estabilizados ou melhoraram quando a terapia foi substituída por AMPHOCIL. Declínio na função renal¹⁰ atribuível ao AMPHOCIL foi raro. Entretanto, assim como a anfotericina B convencional, a função renal¹⁰ deve ser monitorizada com atenção especial naqueles pacientes que estejam recebendo terapia concomitante com drogas nefrotóxicas. Não houve relatos de hepatite⁴⁰ tóxica evidente com o uso de AMPHOCIL. Alterações nos níveis de fosfatase alcalina⁴¹ e bilirrubina⁴² foram infreqüentes. Alterações na coagulação⁴³, trombocitopenia⁴⁴ e hipomagnesemia foram observadas algumas vezes com o uso de AMPHOCIL. Anemia⁴⁵, que é um evento adverso muito comum durante o tratamento com a anfotericina B convencional, desenvolveu-se em apenas 2,5% dos pacientes tratados com AMPHOCIL. Outros eventos relatados incluem náuseas⁴⁶, vômito⁴⁷, hipertensão⁴⁸, cefaléia⁴⁹, dor lombar, diarréia⁵⁰ e dor abdominal.

Posologia e Administração de Amphocil

O tratamento pode ser iniciado com dose diária de 1,0 mg/kg, aumentada até a dose recomendada de 3,0 - 4,0 mg/Kg, conforme necessário. Doses de até 6 mg/Kg foram  utilizadas em pacientes. As doses devem ser ajustadas de acordo com as necessidades da cada paciente. Em estudos clínicos a dose acumulativa média foi de 3,5 g e a duração do tratamento foi de 16 dias. Dez por cento (10%) dos  pacientes receberam 13 g ou mais de AMPHOCIL em um período de 27 a 409 dias. AMPHOCIL é administrado por infusão intravenosa a uma velocidade de 1 a 2 mg/kg/hora. Se o paciente apresentar reações agudas ou não puder tolerar o volume de infusão, o tempo de infusão deve ser prolongado.

Reconstituição e Diluição de Amphocil

AMPHOCIL deve ser reconstituído através da adição de égua estéril para injeção⁵¹, usando-se seringa⁵² estéril e agulha com calibre 20. Injetar rapidamente no frasco-ampola: 50 mg/frasco-ampola 10 ml água estéril para injeção⁵¹; 100 mg/frasco-ampola 20 ml água estéril para injeção⁵¹. Agitar levemente com a mão⁵³, através de movimentos de rotação com o frasco-ampola, até que o fluido amarelo torne-se claro. Observar que o fluido pode ser opalescente. O líquido em cada frasco-ampola reconstituído conterá 5 mg de anfotericina B por ml. Para infusão, diluir posteriormente, até a concentração final de 0,625 mg/ml através da diluição  de 1 volume de AMPHOCIL reconstituído com 7 volumes de soro⁵⁴ glicosado a 5% para injeção⁵¹.

Cuidados de Conservação de Amphocil

Frascos-ampolas fechados contendo material liofilizado⁵⁵ devem ser armazenados a temperatura de 15ºC-30ºC. Após reconstituição, a droga deve ser refrigerada a temperatura de 2ºC - 8ºC e usada dentro de 24 horas. Não congelar. Após diluição posterior com soro⁵⁴ glicosado a 5% para injeção⁵¹, a infusão deve ser armazenada em refrigerador (2º-8º) e usada dentro de 24 horas. Os frascos parcialmente usados devem ser descartados.

Incompatibilidades de Amphocil

Não reconstituir o pó liofilizado⁵⁵ com soro⁵⁴ fisiológico⁵⁶, ou soro⁵⁴ glicosado. Não adicionar soro⁵⁴ fisiológico⁵⁶ ou eletrólitos²⁴ no concentrado reconstituído e não misturar com outra drogas. Caso o medicamento seja administrado através de um equipo de infusão já existente, lavá-lo com soro⁵⁴ glicosado a 5% para injeção⁵¹ antes da infusão de AMPHOCIL, caso contrário, administrar através de um equipo separado. O uso de qualquer outra solução que não for a recomendada, ou a presença de agente bacteriostático (por exemplo: álcool benzílico), pode causar precipitação de AMPHOCIL. Não usar material que demonstre evidência de precipitação ou qualquer outro material particulado. Técnicas assépticas estritas devem sempre ser seguidas durante a reconstituição e diluição, uma vez que a droga liofilizada¹ ou em solução não possui conservantes.

Conduta na Superdosagem de Amphocil

Em caso da superdosagem, interromper a administração imediatamente e monitorizar cuidadosamente o quadro clínico dos pacientes (funções renal¹⁰, hepática⁵⁷ e cardíaca; estado hematológico e eletrólitos²⁴ séricos) e instituir o tratamento sintomático⁵⁸.

Apresentação de Amphocil

AMPHOCIL é apresentado como produto liofilizado⁵⁵ estéril, apirogénico, contendo 5mg /ml de anfotericina B, quando reconstituído  para infusão intravenosa.

Venda Sob Prescrição Médica.

ZENECA Farmacêutica do Brasil Ltda.