

Zometa
NOVARTIS
Zometa
Ácido zoledrônico
- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Novartis Biociências S.A.
Zometa
ácido zoledrônico
Formas Farmacêuticas e Apresentações da Zometa
USO ADULTO
Via intravenosa
Solução concentrada para infusão acondicionada em frasco-ampola de plástico incolor.
Embalagem contendo 1 frasco-ampola de 5 mL.
Cada frasco-ampola contém 4,264 mg de zoledronato, equivalente a 4 mg de ácido zoledrônico.
Excipientes : manitol e citrato de sódio.
Cada frasco-ampola contém 5 mL de solução.
Informações ao Paciente da Zometa
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O ácido zoledrônico pertence a uma nova classe de bisfosfonatos altamente potentes que atuam especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecido até o momento.
A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos a longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
Zometa é fornecido como solução concentrada em um frasco-ampola, que deve ser diluído antes do uso e administrado por infusão intravenosa.
Zometa é usado para tratar metástases1 ósseas e para reduzir a quantidade de cálcio no sangue2 de pacientes com hipercalcemia induzida por tumor3 (HIT). Este medicamento também é usado para prevenir complicações relacionadas ao esqueleto4 (como por exemplo fraturas patológicas) em pacientes com tumor3 maligno avançado com metástases1 ósseas.
O ácido zoledrônico age ligando-se ao osso e diminuindo a taxa de reabsorção óssea. Além disso, é usado para reduzir a quantidade de cálcio no sangue2 nos casos em que esta quantidade é muito alta devido a presença de um tumor3. Os tumores podem acelerar a reabsorção óssea normal de modo que a liberação de cálcio do osso fique aumentada. Esta condição é conhecida como hipercalcemia induzida por tumor3 (HIT).
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
CONTRA-INDICAÇÕES
Você não deve utilizar Zometa se você estiver grávida, amamentando, ou se for alérgica (hipersensível) ao ácido zoledrônico, ou a outro bisfosfonato (o grupo de substâncias do Zometa), ou quaisquer outros ingredientes de Zometa.
ADVERTÊNCIAS
Uso em idosos: Zometa pode ser usado em pacientes idosos. Não há evidências de necessidade de quaisquer precauções adicionais.
Uso em crianças: O uso de Zometa em crianças não foi estudado e, portanto não é recomendado.
Gravidez5: avise seu médico se você está ou pensa que possa estar grávida. Seu médico irá discutir com você os benefícios e riscos potenciais sobre o uso de Zometa durante a gravidez5.
Lactação6: converse com seu médico se você estiver amamentando. Não é conhecido se o ácido zoledrônico, a substância ativa de Zometa, é excretado no leite materno.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas: os efeitos de Zometa para atividades que necessitam de sua atenção não foram estudados. Portanto, recomenda-se cautela para dirigir veículos e, ou operar máquinas.
PRECAUÇÕES
Antes de usar o Zometa, avise seu médico:
Se você tem problemas de fígado7;
Se você teve ou tem problemas nos rins8;
Se você teve ou tem problemas no coração9;
Se você tem asma10 e também se for alérgico à aspirina ;
Se você teve ou tem dor, tumefação11 ou entorpecimento de mandíbula12 ou uma sensação de mandíbula12 pesada ou perda de um dente13.
Se você estiver sob tratamento odontológico ou será submetido a uma cirurgia dental, avise seu dentista que você está sendo tratado com Zometa.
Seu médico irá avaliar sua resposta ao tratamento em intervalos regulares. Antes de iniciar seu tratamento com Zometa, seu médico deve avaliar exames de sangue2.
Antes das infusões certifique-se de que você ingeriu líquido suficiente, de acordo com instruções médicas para ajudar a prevenir desidratação14.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Avise seu médico sobre qualquer outro medicamento que você estiver utilizando ou que tenha utilizado recentemente, incluindo aqueles medicamentos sem prescrição médica. Particularmente é importante que seu médico tenha conhecimento se você também estiver tomando aminoglicosídeos (um tipo de medicamento usado para tratar infecções15 graves), pois a combinação de aminoglicosídeos com bisfosfonatos pode fazer com que o nível de cálcio no sangue2 se torne muito baixo. Avise seu médico se você estiver tomando talidomida ou medicamentos conhecidos por serem prejudiciais para seus rins8.
Este medicamento é contra-indicado para crianças.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde16.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
ASPECTO FÍSICO
ZOMETA é fornecido como solução concentrada em um frasco-ampola de plástico incolor de 5 mL, que deve se diluído antes do uso e administrado por infusão intravenosa.
CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
Sabor e odor característicos.
DOSAGEM
A dose normal de Zometa é de 4 mg. Se você tem problema nos rins8, seu médico deve diminuir a dose dependendo da severidade de seu problema nos rins8. Adicionalmente, se você não sofre de hipercalcemia, doses orais de suplemento de cálcio e vitamina17 D devem ser administradas diariamente.
Se você estiver sendo tratado para prevenção de complicações relacionadas ao esqueleto4, você deverá receber uma infusão de Zometa a cada 3 a 4 semanas.
O paciente que está sendo tratado para hipercalcemia induzida por tumor3 (HIT), receberá, normalmente, apenas uma infusão de Zometa.
Seu médico irá decidir com que frequência você deve receber as infusões.
COMO USAR
O Zometa apenas pode ser utilizado por médicos com experiência na administração de bisfosfonatos intravenosos.
Zometa deve ser preparado por um profissional da saúde16 (enfermeiro ou farmacêutico) e deve ser administrado em ambiente hospitalar ou clínicas com infra-estrutura adequada.
Zometa 4 mg/5 mL solução concentrada para infusão destina-se exclusivamente à administração intravenosa por pelo menos 15 minutos. Antes da administração, 5 mL do concentrado proveniente de um frasco-ampola deve ser posteriormente diluído com 100 mL de uma solução para infusão livre de cálcio (solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose18 5%). Se refrigerado, a solução deve alcançar a temperatura ambiente antes da administração.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Como todos medicamentos, Zometa pode causar alguns eventos adversos. Os mais comuns são normalmente leves e provavelmente desaparecerão após um curto período de tempo.
Avise imediatamente seu médico sobre qualquer um dos seguintes eventos adversos:
Aumento da temperatura corpórea. Pacientes em uso de Zometa têm relatado comumente dores de cabeça19 e sintomas20 de gripe21 como febre22, fadiga23, fraqueza, sonolência, calafrios24, e dores ósseas, musculares e nas juntas. Na maioria dos casos nenhum tratamento específico é necessário e os sintomas20 diminuem após algumas horas ou dias. Casos muito raros foram relatados de dores graves e ocasionalmente incapacitante nos ossos, músculos25 e/ou nas juntas.
Raramente (reação incomum), osteonecrose de mandíbula12 (dano ósseo da mandíbula12) pode ocorrer em alguns pacientes. Sintomas20 desta reação adversa podem ser: dor na boca26, nos dentes ou na mandíbula12, feridas ou inchaço27 no interior da boca26, dormência28 ou "sensação de mandíbula12 pesada" ou dente13 mole. Se você sentir qualquer um destes sintomas20, avise seu oncologista ou seu dentista imediatamente.
Outras reações adversas são: reações gastrintestinais tais como náuseas29 e vômitos30 foram relatados, bem como perda de apetite. Ocasionalmente os eventos adversos podem também incluir reações de hipersensibilidade, pressão arterial31 alta, dificuldade respiratória, tontura32, distúrbios do sono, formigamento ou dormência28 nas mãos33 e pés, ou diarréia34. Também foram relatados ocasionalmente casos de pressão arterial31 baixa, os quais, em casos muito raros, resultaram em desmaio.
Raramente (reação incomum), reações de pele35 (vermelhidão e inchaço27) no local da infusão podem ocorrer.
Casos de rash36 (bolinhas vermelhas na pele35), coceira e dor no peito37 foram observados. Raramente podem ocorrer batimento cardíaco lento e confusão mental.
Como com os outros bisfosfonatos (o grupo de substâncias do Zometa), casos de conjuntivite38 tem sido relatados.
Foram relatados alterações na função renal39 através de exames de sangue2 (níveis mais altos de creatinina40 ) com o uso de Zometa; tais alterações também são conhecidas por ocorrerem com outras drogas deste tipo. Adicionalmente alguns casos de doença nos rins8 têm sido reportados, mas não está claro se são causados devido ao tratamento com Zometa.
Anemia41 , uma condição na qual o número de células42 vermelhas sanguíneas é reduzido, foi relatada; contagem baixa de células42 brancas e de plaquetas43 foram observados em alguns casos. Os níveis de cálcio, fosfato, magnésio e potássio no sangue2 podem se tornar muito baixos sem sintomas20, seu médico deverá monitorá-los e tomar as medidas necessárias.
Outros bisfosfonatos podem causar dificuldades de respiração em pacientes com asma10 que são alérgicos à aspirina . Entretanto, nenhum destes casos foram relatados com o uso de Zometa.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
Em caso de superdose, o paciente deve ser observado e deve receber um tratamento de suporte apropriado.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15oC e 30oC).
A solução de infusão de Zometa recém preparada deve ser usada de preferência imediatamente. Se a solução não for usada imediatamente, a armazenagem antes do uso é de responsabilidade do profissional de saúde16 que a manipulou, e deve ser armazenada a temperatura de 2º C a 8º C.
O tempo total entre a diluição, armazenagem no refrigerador e o final da administração não deve exceder 24 horas. O Zometa deve ser preparado e administrado em ambiente hospitalar ou em clínicas com infra-estrutura.
A data de validade está impressa no cartucho. Não use medicamentos com o prazo de validade vencido.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Informações Técnicas Aos Profissionais de Saúde16 da Zometa
Características Farmacológicas da Zometa
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: bisfosfonato, código ATC: M05 BA08.
O ácido zoledrônico pertence a uma nova classe de bisfosfonatos altamente potentes que atuam especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecida até o momento.
A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos a longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.
Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o ácido zoledrônico também tem várias propriedades antitumorais que poderiam contribuir para a sua eficácia global no tratamento da doença óssea metastática. As seguintes propriedades foram demonstradas nos estudos pré-clínicos:
In vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente da medula óssea44, tornando-a menos propícia ao crescimento das células42 tumorais, atividade anti-angiogênica e atividade antinociceptiva.
In vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células42 tumorais, efeito citostático45 sinérgico com outros fármacos antineoplásicos e atividade anti-adesão/invasão.
Farmacocinética
Infusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico, com a duração de 5 e 15 minutos, em 64 pacientes com metástases1 ósseas originaram os seguintes dados farmacocinéticos, que se verificou serem independentes da dose.
Após início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas de fármaco46 aumentaram rapidamente, atingindo o máximo no final do período de infusão, seguindo-se uma rápida diminuição para < 10% do valor máximo após 4 horas e < 1% do valor máximo após 24 horas, com um período subseqüente prolongado de concentrações muito baixas, não excedendo 0,1% do valor máximo previamente à segunda infusão do fármaco46 no dia 28.
O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado em três fases: desaparecimento bifásico rápido da circulação47 sistêmica, com meia-vida t1/2alfa de 0,24 e t1/2
beta de 1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação, com meia-vida de eliminação terminal t1/2
gamma de 146 horas. Não ocorreu acúmulo de fármaco46 no plasma48 após administração de doses múltiplas do fármaco46 a cada 28 dias. O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal39. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina49, enquanto a restante se encontra ligada principalmente ao tecido ósseo50. Do tecido ósseo50 é liberado novamente para a circulação47 sistêmica, muito lentamente, e eliminado por via renal39. O clearance (depuração) corpóreo total é de 5,04 ± 2,5 L/h, independentemente da dose, e não é afetado pelo sexo, idade, raça ou peso corpóreo. O aumento do tempo de infusão de 5 para 15 minutos provocou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão, no entanto não demonstrou alteração na área sob a curva, da concentração plasmática versus tempo.
Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes com hipercalcemia ou em pacientes com insuficiência hepática51. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro , não demonstrou biotransformação, e em estudos em animais, menos de 3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo a não existência de um papel relevante da função hepática52 na farmacocinética do ácido zoledrônico.
O clearance (depuração) renal39 do ácido zoledrônico foi correlacionado com o clearance (depuração) da creatinina40 de forma significativamente positiva, em que o clearance (depuração) renal39 representa 75 ± 33% do clearance (depuração) da creatinina40, a qual mostrou valores médios de 84 ± 29 mL/min (média de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes com câncer53 estudados. A análise populacional mostrou que para um paciente com clearance (depuração) da creatinina40 de 20 mL/min (insuficiência renal54 grave), ou 50 mL/min (insuficiência55 moderada), estima-se um clearance (depuração) correspondente para o ácido zoledrônico de 37% ou 72%, respectivamente, daquele de um paciente com clearance (depuração) da creatinina40 de 84 mL/min. Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal54 grave são limitados [clearance (depuração) da creatinina40 < 30 mL/min].
O ácido zoledrônico não demonstra afinidade para os componentes celulares do sangue2 e a ligação às proteínas56 plasmáticas é baixa (aproximadamente 56%) e independente da concentração de ácido zoledrônico.
Dados de Segurança pré-clínicos
Toxicidade57 aguda
A dose única não letal intravenosa mais elevada foi de 10 mg/kg de peso corpóreo em camundongos e 0,6 mg/kg em ratos.
Toxicidade57 subcrônica e crônica
O ácido zoledrônico foi bem tolerado quando administrado por via subcutânea58 em ratos e por via intravenosa em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg, durante 4 semanas. A administração por até 52 semanas, de 0,001 mg/kg/dia por via subcutânea58 em ratos e 0,005 mg/kg/dia por via intravenosa em cães foi igualmente bem tolerada.
Toxicidade57 na reprodução59
O ácido zoledrônico demonstrou-se teratogênico60 no rato em doses subcutâneas ? 0,2 mg/kg. Apesar de não se ter observado teratogenicidade ou fetotoxicidade em coelhos, verificou-se toxicidade57 materna.
Potencial mutagênico e carcinogênico
O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados e os testes de carcinogenicidade não forneceram quaisquer evidências de potencial carcinogênico.
Tolerância local
A tolerância local testada em coelhos mostrou que a administração intravenosa foi bem tolerada.
Resultados de Eficácia da Zometa
Resultados dos estudos clínicos na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto4 em pacientes com tumores ósseos avançados:
ZOMETA foi comparado ao placebo61 na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto4 (SREs) em pacientes com câncer53 de próstata62, 214 homens recebendo ZOMETA 4 mg versus 208 homens recebendo placebo61. Após o tratamento inicial de 15 meses, 186 pacientes continuaram por até 9 meses adicionais, totalizando 24 meses de terapia duplo-cega. ZOMETA 4 mg demonstrou vantagem significativa sobre o placebo61 na proporção de pacientes apresentando no mínimo um evento relacionado ao esqueleto4 (SRE) (38% para ZOMETA 4 mg versus 49% para placebo61, p = 0,028), prolongando a mediana do tempo até o primeiro SRE (488 dias para ZOMETA 4 mg versus 321 dias para placebo61, p = 0,009), e reduzindo a incidência63 anual de eventos por paciente - taxa de morbidade64 esquelética (0,77 para ZOMETA 4 mg versus 1,47 para placebo61, p = 0,005). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 36% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto4 no grupo recebendo ZOMETA comparado ao grupo recebendo placebo61 (p = 0,002). A dor foi medida no início e periodicamente durante o estudo. Os pacientes recebendo ZOMETA relataram menor aumento da dor do que aqueles recebendo placebo61, e as diferenças atingiram significância nos meses 3, 9, 21 e 24. Pacientes que receberam ZOMETA apresentaram menos fraturas patológicas. Os resultados do tratamento foram menos acentuados em pacientes com lesões65 blásticas. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 1.
Tabela 1. Resultados de eficácia (paciente com câncer53 da próstata62 tratados com terapêutica66 hormonal)
Qualquer SRE (+HIT)
ZOMETA 4 mg Placebo61
N
214 208
Proporção de pacientes com SREs (%)
38 49
Valor p
0,028
Mediana de tempo até SRE (dias)
488 321
valor p
0,009
Taxa de morbidade64 esquelética
0,77 1,47
Valor p
0,005
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
36 -
Valor p
0,002
Fraturas
ZOMETA 4 mg Placebo61
N
214 208
Proporção de pacientes com SREs (%)
17 25
Valor p
0,052
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR NR
valor p
0,020
Taxa de morbidade64 esquelética
0,20 0,45
Valor p
0,023
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA NA
Valor p
NA
Radioterapia67 do osso
ZOMETA 4 mg Placebo61
N
214 208
Proporção de pacientes com SREs (%)
26 33
Valor p
0,119
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR 640
Valor p
0,055
Taxa de morbidade64 esquelética
0,42 0,89
Valor p
0,060
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA NA
Valor p
NA
* Inclui fraturas vertebrais e não-vertebrais
** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto4, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico
Não Alcançado
NA Não Aplicável
Num segundo estudo, ZOMETA reduziu o número de SREs e prolongou em mais de dois meses a mediana de tempo até um SRE na população de pacientes com outros tumores sólidos envolvendo os ossos, cuja mediana de sobrevida68 era de apenas seis meses [134 pacientes com câncer53 de pulmão69 de não-pequenas células42 ( NSCLC), 123 com outros tumores sólidos tratados com ZOMETA versus 130 pacientes com NSCLC, 120 com outros tumores sólidos tratados com placebo61]. Após um tratamento inicial de 9 meses, 101 pacientes foram admitidos na extensão de 12 meses do estudo, e 26 completaram o total de 21 meses. ZOMETA 4 mg reduziu a proporção de pacientes com SREs (39% para ZOMETA 4 mg versus 48% para placebo61, p = 0,039), prolongou a mediana de tempo até o primeiro SRE (236 dias para ZOMETA 4 mg versus 155 dias para placebo61, p = 0,009), e reduziu a incidência63 anual de eventos por paciente - taxa de morbidade64 esquelética (1,74 para ZOMETA 4 mg versus 2,71 para placebo61, p = 0,012). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 30,7% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto4 no grupo recebendo ZOMETA comparado ao grupo recebendo placebo61 (p = 0,003). O efeito do tratamento em pacientes com câncer53 de pulmão69 de não-pequenas célulaspareceu ser menor do que nos pacientes com outros tumores sólidos. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 2.
Tabela 2: Resultados de eficácia (pacientes com NSCLC e outros tumores sólidos)
Qualquer SRE (+HIT)
ZOMETA 4 mg Placebo61
N
257 250
Proporção de pacientes com SREs (%)
39 48
Valor p
0,039
Mediana de tempo até SRE (dias)
236 155
valor p
0,009
Taxa de morbidade64 esquelética
1,74 2,71
Valor p
0,012
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
30,7 -
Valor p
0,003
Fraturas
ZOMETA 4 mg Placebo61
N
257 250
Proporção de pacientes com SREs (%)
16 22
Valor p
0,064
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR NR
valor p
0,020
Taxa de morbidade64 esquelética
0,39 0,63
Valor p
0,066
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA NA
Valor p
NA
Radioterapia67 do osso
ZOMETA 4 mg Placebo61
N
257 250
Proporção de pacientes com SREs (%)
29 34
Valor p
0,173
Mediana de tempo até SRE (dias)
424 307
Valor p
0,079
Taxa de morbidade64 esquelética
1,24 1,89
Valor p
0,099
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA NA
Valor p
NA
* Inclui fraturas vertebrais e não-vertebrais
** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto4, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico
Não Alcançado
NA Não Aplicável
Num terceiro estudo de fase III, randomizado70, duplo-cego, comparando ZOMETA 4 mg a pamidronato 90 mg, 1122 pacientes (564 recebendo ZOMETA 4 mg e 558 recebendo pamidronato 90 mg) com mieloma71 múltiplo ou câncer53 de mama72, e com pelo menos uma lesão73 óssea, foram tratados com ZOMETA 4 mg ou pamidronato 90 mg a cada 3 a 4 semanas. Oito pacientes foram excluídos da análise de eficácia devido a não adesão às boas práticas clínicas. Após o tratamento inicial de 12 meses, 606 pacientes foram admitidos na fase de extensão duplo-cega de 12 meses. A terapia total teve duração de 24 meses. Os resultados demonstraram que ZOMETA 4 mg mostrou eficácia comparável ao pamidronato 90 mg na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto4. As análises de múltiplos eventos revelaram uma redução de risco significativa de 16% (p = 0,030) em pacientes tratados com ZOMETA 4 mg. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 3.
Tabela 3: Resultados de eficácia (pacientes com câncer53 da mama72 e mieloma71 múltiplo)
Qualquer SRE (+HIT)
ZOMETA 4 mg Pam. 90 mg
N
561 555
Proporção de pacientes com SREs (%)
48 52
Valor p
0,198
Mediana de tempo até SRE (dias)
376 356
valor p
0,151
Taxa de morbidade64 esquelética
1,04 1,39
Valor p
0,084
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
16 -
Valor p
0,030
Fraturas
ZOMETA 4 mg Pam.90 mg
N
561 555
Proporção de pacientes com SREs (%)
37 39
Valor p
0,653
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR 714
valor p
0,672
Taxa de morbidade64 esquelética
0,53 0,60
Valor p
0,614
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA NA
Valor p
NA
Radioterapia67 do osso
ZOMETA 4 mg Pam. 90 mg
N
561 555
Proporção de pacientes com SREs (%)
19 24
Valor p
0,037
Mediana de tempo até SRE (dias)
NR NR
Valor p
0,026
Taxa de morbidade64 esquelética
0,47 0,71
Valor p
0,015
Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)
NA NA
Valor p
NA
* Inclui fraturas vertebrais e não-vertebrais
** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto4, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico
Não Alcançado
NA Não Aplicável
Nos estudos clínicos realizados em pacientes com metástases1 ósseas ou lesões65 osteolíticas, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 mg, pamidronato 90 mg e placebo61) foi semelhante no tipo e gravidade.
ZOMETA também foi estudado em um ensaio clínico placebo61-controlado, randomizado70, duplo-cego, em 228 pacientes com metástases1 ósseas decorrentes de câncer53 de mama72 visando avaliar o efeito de ZOMETA razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto4 (ERE), calculado através do número total de eventos relacionados ao esqueleto4 (excluindo hipercalcemia e ajustado para fratura74 pré-existente), dividido pelo período total de risco. Os pacientes receberam tanto o ZOMETA 4 mg ou placebo61 a cada 4 semanas por um ano e foram distribuídos entre grupo tratado com ZOMETA e grupo placebo61.
A razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto4 em um ano foi de 0,61, indicando que o tratamento com ZOMETA reduziu a taxa de recorrência75 de eventos relacionados ao esqueleto4 em 39% comparado ao grupo placebo61 (p=0,027). A proporção de pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto4 (excluindo hipercalcemia) foi de 29,8% no grupo tratado com ZOMETA versus 49,6% no grupo placebo61 (p=0,003). O tempo mediano para detecção do primeiro evento relacionado ao esqueleto4 no braço em uso de ZOMETA ao final do estudo não foi alcançado e foi significativamente prolongado quando comparado ao grupo placebo61 (p=0,007). ZOMETA reduziu o risco de evento relacionado ao esqueleto4 em 41% em análises de eventos múltiplos (razão de risco = 0,59, p=0,019) quando comparado ao grupo placebo61.
No grupo tratado com ZOMETA, ocorreu redução dos escores de dor comparado ao nível basal (usando o BPI "Brief Pain Inventory") a partir da quarta semana de tratamento e a cada subseqüente avaliação durante o estudo, enquanto que o escore de dor no grupo placebo61 não alterou ou aumentou a partir do nível basal (Figura 1). ZOMETA inibiu a piora do escore analgésico76 mais que o grupo placebo61. Adicionalmente, 71,8% dos pacientes tratados com ZOMETA versus 63,1% dos pacientes do grupo placebo61 demonstraram melhora ou nenhuma alteração no escore de desempenho segundo ECOG ("Easter Cooperative Oncology Group") na observação final.
Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumor3 demonstraram que o efeito do ácido zoledrônico se caracteriza pela diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio.
Para avaliar os efeitos de ZOMETA versus pamidronato 90 mg, combinaram-se os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor3 (HIT) numa análise pré-planejada. Os resultados mostraram que ZOMETA 4 mg e 8 mg foram estatisticamente superiores ao pamidronato 90 mg para a proporção de pacientes que respondem completamente, no 7º dia e 10° dia. Verificou-se uma normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido no 4° dia para 8 mg de ZOMETA e no 7° dia para 4 mg e 8 mg de ZOMETA. Foram observadas as seguintes taxas de resposta:
Tabela 4: Proporção de respostas completas por dia nos estudos HIT combinados:
ZOMETA 4 mg (N=86)
4º dia 45,3% (p=0,104)
7° dia 82,6% (p=0,005)*
10° dia 88,4% (p=0,002)*
ZOMETA 8 mg (N=90)
4° dia 55,6% (p=0,021)*
7° dia 83,3% (p=0,010)*
10° dia 86,7% (p=0,015)*
Pamidronato 90 mg (N=99)
4° dia 33,3%
7° dia 63,6%
10° dia 69,7%
Os valores de *p denotam superioridade estatística sobre o pamidronato
O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 dias. No 10° dia, a taxa de resposta foi de 87 a 88% para os grupos em tratamento com ZOMETA versus 70% para pamidronato 90 mg. O tempo médio para recidivas77 (retorno dos níveis do cálcio sérico corrigido pela albumina78 ? 2,9 mmol/L79) foi de 30 a 40 dias para pacientes80 tratados com ZOMETA versus 17 dias para aqueles tratados com pamidronato 90 mg. Os resultados mostraram que o tempo para recaída em ambas as doses de ZOMETA foi estatisticamente superior ao do pamidronato 90 mg. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses de ZOMETA.
Nos estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor3, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 e 8 mg, pamidronato 90 mg e placebo61) foi semelhante no tipo e gravidade.
Indicações da Zometa
Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto4, como fraturas patológicas, compressão medular, radioterapia67 e cirurgia ortopédica ou hipercalcemia induzida por tumor3, em pacientes com câncer53 metastático para o osso.
Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor3 (HIT).
Contra-Indicações da Zometa
ZOMETA concentrado está contra-indicado em pacientes grávidas, lactantes81, pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao ácido zoledrônico ou outros bisfosfonatos ou a qualquer um dos componentes da formulação.
Modo de Usar e Cuidados de Conservação Depois de Aberto da Zometa
ZOMETA 4 mg/5 mL solução concentrada para infusão destina-se exclusivamente à administração intravenosa. Antes da administração, 5 mL da solução concentrada proveniente de um frasco ou o volume da solução concentrada retirado como requerido deve ser posteriormente diluído com 100 mL de uma solução para infusão livre de cálcio (solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose18 5%). Se refrigerado, a solução deve alcançar a temperatura ambiente antes da administração.
Retire um volume apropriado da solução concentrada necessária, como segue:
4,4 mL: para 3,5 mg de dosagem
4,1 mL: para 3,3 mg de dosagem
3,8 mL: para 3,0 mg de dosagem
A quantidade retirada de solução concentrada deve ser diluída em 100 mL de solução estéril de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose18 5%. A dose deve ser administrada como uma infusão intravenosa única durante pelo menos 15 minutos.
O produto deve ser mantido à temperatura ambiente (temperatura entre 15° C e 30° C). A solução de ZOMETA é estável por 24 horas a 2 a 8°C após diluição em 100 mL de solução fisiológica82 salina ou solução glicosada a 5%.
Após diluição asséptica, o produto diluído deve ser de preferência utilizado imediatamente. Se a solução não for utilizada imediatamente, a duração e conservação anterior à utilização é da responsabilidade do profissional de saúde16. O tempo total entre a diluição, armazenamento em refrigerador a 2 a 8°C e final da administração não pode exceder 24 horas.
Posologia da Zometa
ZOMETA apenas pode ser utilizado por um médico com experiência na administração de bisfosfonatos intravenosos.
Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto4 em pacientes com tumor3 metástases1 ósseas:
Adultos e idosos
A dose recomendada na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto4 em pacientes com tumor3 avançado com comprometimento ósseo é de 4 mg de ZOMETA. O concentrado deve ser posteriormente diluído com 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose18 5%, administrado por infusão intravenosa durante pelo menos 15 minutos, a cada 3 a 4 semanas.
Um suplemento oral de cálcio 500 mg e vitamina17 D 400 UI, é recomendado diariamente aos pacientes, desde o início do tratamento.
Tratamento da HIT
Adultos e idosos
A dose recomendada na hipercalcemia (cálcio sérico corrigido pela albumina78 ? 12,0 mg/dL83 ou 3,0 mmol/L79) é de 4 mg de ZOMETA, dose única. O concentrado deve ser posteriormente diluído com 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose18 5%, administrado por infusão intravenosa durante pelo menos 15 minutos, cada 3 a 4 semanas. A adequada hidratação do paciente deve ser verificada antes do início da infusão do ZOMETA.
Insuficiência renal54
Tratamento da HIT
O tratamento com ZOMETA em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor3 (HIT), que apresentam insuficiência renal54 grave devem ser considerados somente após avaliação dos riscos e benefícios do tratamento. Nos estudos clínicos, pacientes com creatinina40 sérica > 400 micromol/L ou > 4,5 mg/dL83 foram excluídos. Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com HIT e creatinina40 sérica < 400 micromol/L ou < 4,5 mg/dL83 (veja "Advertências").
Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto4 em pacientes com metástases1 ósseas:
Ao iniciar o tratamento com ZOMETA em pacientes com mieloma71 múltiplo ou lesões65 ósseas metastáticas de tumores sólidos, os níveis de creatinina40 sérica e o clearance (depuração) de creatinina40 (CrCl) devem ser determinados. CrCl é calculado a partir dos níveis de creatinina40 sérica usando a fórmula de Crockcroft-Gault. ZOMETA não é recomendado para pacientes80 com insuficiência renal54 grave antes do início da terapia, definida para esta população como CrCl < 30 mL/min. Em estudos clínicos com ZOMETA, pacientes com creatinina40 sérica > 265 micromol/L ou > 3,0 mg/dL83 foram excluídos.
Para pacientes80 apresentando metástases1 ósseas com insuficiência renal54 leve a moderada antes do início da terapia, definida para esta população como CrCl 30 a 60 mL/min, as doses de ZOMETA recomendadas são as seguintes (veja "Advertências"):
Clearance de creatinina40 basal (mL/min) Dose recomendada de ZOMETA
> 60 4,0 mg
50 - 60 3,5 mg *
40 - 49 3,3 mg *
30 - 39 3,0 mg *
* As doses foram calculadas assumindo AUC de 0,66 (mg.h/L) (CrCl = 75 mL/min). Espera-se que as doses reduzidas para pacientes80 com insuficiência renal54 alcancem a mesma AUC que ocorre em pacientes com clearance (depuração) de creatinina40 de 75 mL/min.
Após início da terapia, a creatinina40 sérica deve ser monitorada antes da administração de cada dose de ZOMETA e o tratamento deve ser interrompido se a função renal39 estiver deteriorada. Na pesquisa clínica, comprometimento da função renal39 foi definido como segue:
Para pacientes80 com nível basal normal de creatinina40 (< 1,4 mg/dL83), aumento de ? 0,5 mg/dL83.
Para pacientes80 com nível basal de creatinina40 anormal (> 1,4 mg/dL83), um aumento de ? 1,0 mg/dL83.
Nos estudos clínicos, o tratamento com ZOMETA foi retomado somente quando o nível de creatinina40 voltou a 10% do valor basal (veja "Advertências").
ZOMETA deve ser retomado na mesma dose anterior à interrupção do tratamento.
Advertências da Zometa
O paciente deve ser avaliado anteriormente à administração de ZOMETA para assegurar a correta hidratação deste.
Os parâmetros metabólicos padrões relacionados com a hipercalcemia, tais como os níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, devem ser cuidadosamente monitorados após o início da terapêutica66 com ZOMETA.
Caso ocorra hipocalcemia84 , hipofosfatemia ou hipomagnesemia, terapia suplementar de curto prazo poderá ser necessária.
Pacientes com hipercalcemia não tratados, geralmente apresentam graus de insuficiência renal54, portanto deve-se monitorar cuidadosamente a função renal39.
Pacientes com HIT ( Hipercalcemia Induzida por Tumor3) com evidente comprometimento da função renal39, devem ser avaliados apropriadamente levando-se em consideração todos os potenciais benefícios da continuidade do tratamento com ZOMETA em relação aos riscos potenciais ao paciente.
A decisão de tratar pacientes com metástases1 ósseas para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto4, deve considerar que o início do efeito do tratamento é 2 a 3 meses.
Os bisfosfonatos têm sido associados com relatos de disfunção renal39. Fatores que podem aumentar o potencial de disfunção renal39 incluem desidratação14, disfunção preexistente, várias aplicações de ZOMETA ou outros bisfosfonatos, bem como o uso de drogas nefrotóxicas ou o uso com intervalos de administração mais curtos do que os recomendáveis. Embora o risco com a administração de ZOMETA 4 mg durante não menos do que 15 minutos seja reduzido, a disfunção renal39 ainda pode ocorrer.
Apesar de ser pouco freqüente, o aumento da creatinina40 sérica também ocorreu em alguns pacientes com a administração crônica de ZOMETA nas doses recomendadas para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto4.
Os pacientes devem ter seus níveis de creatinina40 sérica avaliados antes de cada dose de ZOMETA. Ao iniciar o tratamento em pacientes com metástases1 ósseas, com insuficiência renal54 leve ou moderada, doses menores de ZOMETA são recomendadas. Em pacientes que mostram evidência de deterioração na função renal39 durante o tratamento, ZOMETA deve ser retomado somente quando o nível de creatinina40 voltar a 10% do valor basal (veja "Posologia" e "Modo de usar").
Considerando-se o impacto potencial dos bisfosfonatos, incluindo ZOMETA, sobre a função renal39, a falta de maiores dados clínicos de segurança em pacientes com comprometimento renal39 grave (definido em estudos clínicos como creatinina40 sérica ? 400 micromol/L ou ? 4,5 mg/dL83 para pacientes80 com HIT e ? 265 micromol/L ou ? 3,0 mg/dL83 para pacientes80 com câncer53 e metástases1 ósseas, respectivamente) e a quantidade limitada de dados farmacocinéticos em pacientes com comprometimento renal39 grave (clearance de creatinina40 < 30 mL/min), o uso de ZOMETA não é recomendado em pacientes com comprometimento renal39 severo.
Como encontra-se disponível apenas dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática51 grave, não podem ser dadas recomendações especiais para esta população de pacientes.
Em pacientes com risco de sofrer insuficiência cardíaca85 deve ser evitada uma hidratação excessiva.
A segurança e eficácia do ZOMETA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
A osteonecrose de mandíbula12 tem sido relatada predominantemente em pacientes com câncer53 recebendo esquemas de tratamento que incluem os bisfosfonatos. Muitos destes pacientes também estavam recebendo quimioterapia86 e corticosteróides. A maioria dos casos reportados foi associada com procedimentos odontológicos tais como extração de dente13 e muitos tiveram infecção87 local incluindo osteomielite88 .
Uma avaliação dentária com prevenção odontológica apropriada deve ser considerada antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de risco concomitantes (por ex. câncer53, quimioterapia86, corticosteróides, higiene oral inadequada).
Quando em tratamento, se possível, estes pacientes devem evitar procedimentos odontológicos invasivos. Para pacientes80 que desenvolveram osteonecrose de mandíbula12 durante terapia com bisfosfonatos, a cirurgia dental pode exacerbar a condição. Para pacientes80 que necessitem de procedimentos odontológicos, não existem dados disponíveis que sugerem que a descontinuação do tratamento com bisfosfonatos reduz o risco de osteonecrose de mandíbula12. O médico deve avaliar em cada paciente, o risco-benefício individual.
Em experiência pós-comercialização, foram relatadas dores graves e ocasionalmente incapacitantes nos ossos, músculo e/ou nas articulações89 em pacientes em tratamento com bisfosfonatos. Entretanto, estes relatos não têm sido freqüentes. Esta categoria de fármacos inclui o ZOMETA (ácido zoledrônico). O tempo para início dos sintomas20 varia de um dia a vários meses após se inciar o tratamento. Muitos pacientes tiveram alívio dos sintomas20 após interromperem o tratamento. Um subgrupo teve recorrência75 de sintomas20 quando retomou o uso do mesmo fármaco46 ou outro bisfosfonato.
Gravidez5 e lactação6
ZOMETA enquadra-se na categoria C de risco na gravidez5.
Nos estudos de reprodução59 animal, o ácido zoledrônico foi administrado por via subcutânea58 a ratos e coelhos. Verificou-se ser teratogênico60 em doses ? 0,2 mg/kg de peso corpóreo nos ratos. Nos coelhos, não foi encontrada teratogenicidade ou fetotoxicidade mas encontrou-se toxicidade57 materna.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Não é conhecido se o ácido zoledrônico é excretado no leite humano. ZOMETA não deve ser utilizado em lactantes81 (veja "Contra-indicações").
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e, ou operar máquinas:
Não foram realizados estudos sobre a habilidade de dirigir veículos e, ou operar máquinas.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso em Idosos
Estudos clínicos de ZOMETA em hipercalcemia induzida por tumorincluiu 34 pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais. Nenhuma diferença significativa na taxa de resposta ou reações adversas foram evidenciadas em pacientes idosos, que receberam ZOMETA, quando comparados aos pacientes mais jovens. Estudos clínicos controlados de ZOMETA no tratamento de mieloma71 múltiplo e metástases1 ósseas de tumores sólidos em pacientes com idade acima de 65 anos, revelaram eficácia e segurança similares em pacientes mais idosos e mais jovens. Devido à diminuição da função renal39 ocorrer comumente em idosos, cuidado especial deve ser tomado na monitorização da função renal39.
Uso em Crianças
A segurança e eficácia de ZOMETA em crianças não foram estabelecidos. Devido à retenção a longo prazo nos ossos, ZOMETA pode ser usado em crianças se o potencial de benefício sobrepõe-se ao potencial de risco.
Interações Medicamentosas da Zometa
Nos estudos clínicos, o ZOMETA foi administrado concomitantemente com agentes anticancerígenos, diuréticos90, antibióticos e analgésicos91 de uso comum, sem ocorrência de interações clinicamente aparentes. O ácido zoledrônico não apresenta ligação importante às proteínas56 plasmáticas e não inibe as enzimas do P450 humano in vitro (vide "Farmacocinética"), mas não foram realizados estudos formais de interação clínica.
Recomenda-se precaução quando os bisfosfonatos como ZOMETA são administrados com aminoglicosídeos, uma vez que estes agentes podem ter um efeito aditivo, resultando num nível sérico de cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido.
Recomenda-se precaução quando ZOMETA é usado com outro medicamento potencialmente nefrotóxico. Também, deve-se ter atenção à possibilidade de desenvolvimento de hipomagnesemia durante o tratamento.
Em pacientes com mieloma71 múltiplo, o risco de disfunção renal39 pode ser aumentado quando bisfosfonatos como ZOMETA são utilizados em combinação com a talidomida .
Estudos realizados com frascos de vidro, certos tipos de bolsas de infusão e sistemas de infusão feitos de cloreto de polivinil , polietileno e polipropileno(preenchidos com solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose18 5%) não mostraram incompatibilidades com ZOMETA.
Para evitar potencial incompatibilidade, ZOMETA concentrado deve ser diluído com solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose18 5%.
ZOMETA concentrado não deve ser misturado com solução contendo cálcio, tais como solução de Ringer.
Reações Adversas a Medicamentos da Zometa
Os valores das freqüências das reações adversas ao ZOMETA 4 mg baseiam-se principalmente em dados obtidos com tratamento crônico92. As reações adversas ao ZOMETA são geralemente leves e transitórias e são semelhantes às relatadas com outros bisfosfonatos e espera-se que ocorram em aproximadamente um terço dos pacientes tratados com ZOMETA ou com pamidronato 90 mg. A administração intravenosa tem sido mais habitualmente associada com uma síndrome93 semelhante a gripe21 em cerca de 9% dos pacientes, incluindo dor óssea, febre22, fadiga23 e arrepios. Ocasionalmente, foram reportados casos de artralgia94 e mialgia95 em aproximadamente 3% dos pacientes.
Freqüentemente, a redução da excreção de cálcio renal39 é acompanhada por uma diminuição nos níveis de fosfato sérico em aproximadamente 20% dos pacientes, a qual é assintomática, não requerendo tratamento. O cálcio sérico pode cair para níveis hipocalcêmicos assintomáticos em aproximadamente 3% dos pacientes.
Reações gastrintestinais, tais como náuseas29 (5,8%) e vômitos30 (2,6%) foram relatadas após infusão intravenosa de ZOMETA. Ocasionalmente foram descritas reações locais tais como rubor ou inchaço27 e/ou dor no local da injeção96 em menos de 1% dos pacientes.
Foi relatada anorexia97 em 1,5% dos pacientes tratados com ZOMETA 4 mg.
Foram observados poucos casos de rash36 (erupção98 cutânea99) ou prurido100 (abaixo de 1%). Tal como com outros bisfosfonatos, foram descritos casos de conjuntivite38 em aproximadamente 1%.
Tem havido alguns relatos de comprometimento da função renal39 (2,3%) embora a etiologia101 pareça ser multifatorial, na maioria dos casos.
Com base na análise agrupada dos estudos placebo61-controlados, anemia41 grave (Hb < 8,0 g/dL) foi relatada em 5,2% dos pacientes recebendo ZOMETA 4 mg versus 4,2% dos pacientes recebendo placebo61.
As seguintes reações adversas, listadas na Tabela 5, resultam dos estudos clínicos predominantemente após tratamento crônico92 com ácido zoledrônico:
Tabela 5
As reações adversas são classificadas de acordo com a sua freqüência, primeiro as mais freqüentes, usando a seguinte convenção:
Muito comum ? 1/10
Comum
? 1/100, < 1/10
Pouco comum
? 1/1000, < 1/100
Rara
? 1/10000, < 1/1000
Muito rara, incluindo relatos isolados
< 1/10000
Alterações sangüíneas e do sistema linfático102
Comum: Anemia41
Pouco comum: Trombocitopenia103 e leucopenia104
Raro: Pancitopenia105
Alteração do sistema nervoso106
Comum: Cefaléia107
Pouco comum: Tontura32, parestesias108, alteração do paladar109, hipoestesia110, hiperestesia e tremores
Alterações psiquiátricas
Pouco comum: Ansiedade e alteração do sono
Raro: Confusão
Alterações oculares:
Comum: Conjuntivite38
Pouco comum: Visão111 turva
Muito raro: Uveíte112, episclerite
Alterações gastrintestinais
Comum: Náuseas29, vômito113, anorexia97
Pouco comum: Diarréia34, obstipação114 (constipação115), dor abdominal, dispepsia116, estomatite117 e boca26 seca
Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino118
Pouco comum: Dispnéia119 e tosse
Alterações da pele e tecido subcutâneo120
Pouco comum: Prurido100, rash36 (erupção98 cutânea99) (incluindo rash36 eritematoso121 e macular) e hiper-hidrose
Alterações musculo-esquelética, do tecido conjuntivo122 e ósseo
Comum: Dor óssea, mialgia95, artralgia94, dor generalizada
Pouco comum: Câimbras123 musculares
Alterações cardiovasculares
Pouco Freqüente: Hipertensão124, hipotensão125
Raro: Bradicardia126
Alterações renais e urinárias
Comum: Insuficiência renal54
Pouco comum: Insuficiência renal54 aguda, hematúria127 e proteinúria128
Alterações do sistema imunológico129
Pouco comum: Reação de hipersensibilidade
Raro: Edema angioneurótico130
Alterações gerais e do local de administração
Comum: Febre22, síndrome93 tipo gripe21 (incluindo fadiga23, arrepios, mal-estar e rubor)
Pouco comum: Astenia131, edema132 periférico, reação no local de administração (incluindo dor, irritação, tumefação11, enduração), dor torácica e aumento de peso
Alterações laboratoriais
Muito comum: Hipofosfatemia
Comum: Aumento dos níveis sangüíneos de creatinina40 e uréia133, hipocalcemia84
Pouco comum: Hipomagnesemia, hipocalemia134
Raro: Hipercalemia135, hipernatremia136
Apesar de não observada com ZOMETA, a administração de bisfosfonatos foi associada com broncoconstrição em pacientes asmáticos sensíveis ao ácido acetilsalicílico.
Pós-comercialização: Raramente (incomum), casos de osteonecrose (principalmente de mandíbula12) têm sido relatados predominantemente em pacientes com câncer53 tratados com bisfosfonatos. Muitos destes pacientes tiveram sinais137 de infecção87 local incluindo osteomielite88 e a maioria dos relatos referem-se a pacientes com câncer53 seguido de extrações de dentes ou outras cirurgias dentárias. Osteonecrose de mandíbula12 tem fatores de risco múltiplos bem documentados incluindo um diagnóstico138 de câncer53, terapias concomitantes (por ex. quimioterapia86, radioterapia67, corticosteróides) e comorbidades139 (por ex. anemia41 , coagulopatias, infecção87, doença oral preexistente). Embora não possa ser determinada a causalidade, é prudente evitar cirurgias dentárias, pois a recuperação pode ser prolongada (veja "Advertências"). Em casos muito raros, a hipotensão125 levou a síncope140 ou colapso141 circulatório, principalmente em pacientes com fatores de risco ocultos.
Superdose da Zometa
Não há experiência de intoxicação aguda com ZOMETA. Os pacientes que receberam doses mais elevadas do que as recomendadas devem ser cuidadosamente monitorados. Na eventualidade de hipocalcemia84 clinicamente significativa, a reversão pode ser conseguida com uma infusão de gluconato de cálcio.
Armazenagem da Zometa
O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). A solução de ZOMETA é estável por 24 horas a 2° C - 8° C após diluição em 100 mL de solução fisiológica82 ou solução glicosada a 5%.
O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto após a data de validade.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
- DIZERES LEGAIS
Registro M.S.: 1.0068.0154.009-1
Farmacêutico(a) responsável: Marco A. J. Siqueira - CRF/SP-23873
Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça
Importado e distribuído por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 - Taboão da Serra, SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62
Venda sob prescrição médica.
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basiléia, Suíça
SIC
Serviço de Informações ao Cliente
0800 888 3003
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Data da última atualização dessa bula: 09/05/2006
Zometa - Laboratório
NOVARTIS
Av. Prof. Vicente Rao, 90 - Brooklin
São Paulo/SP
- CEP: 04706-900
Tel: 55 (011) 532-7122
Fax: 55 (011) 532-7942
Site: http://www.novartis.com/
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