Dejavú
EUROFARMA
Dejavú
citrato de sildenafila
Forma Farmacêutica e Apresentações de Dejavú
Embalagens com 1, 2 ou 4 comprimidos revestidos.Cada comprimido contém 50 mg de sildenafila.
Embalagens com 2 ou 4 comprimidos revestidos.
Cada comprimido contém 100 mg de sildenafila.
Composição de Dejavú
Cada comprimido revestido de Dejavú 50 mg contém:
citrato de sildenafila .................... 70,24 mg*
excipientes q.s.p. ....................1 comprimido
Cada comprimido revestido de Dejavú 100 mg contém:
citrato de sildenafila ....................140,48 mg*
excipientes q.s.p. ....................1 comprimido
*Cada 1,4048mg de citrato de sildenafila equivalem a 1,00 mg de sildenafila base.
Excipientes: celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, fosfato de cálcio dibásico, estearato de magnésio, hipromelose, triacetina, dióxido de titânio, sicovit laca indigotina.
Informações ao Paciente de Dejavú
AÇÃO ESPERADA DO MEDICAMENTODejavú (citrato de sildenafila) está indicado para o tratamento da disfunção erétil, que se entende como sendo a incapacidade de atingir ou manter uma ereção1 suficiente para um desempenho sexual satisfatório.
Para que Dejavú (citrato de sildenafila) seja eficaz, é necessário estímulo sexual.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO
Dejavú (citrato de sildenafila) deve ser conservado a temperatura ambiente (entre 15 °C e 30 °C). Proteger da luz e umidade.
PRAZO DE VALIDADE
A data de validade está impressa no cartucho. Não utilizar o produto após a data de validade, pode ser perigoso para sua saúde2.
GRAVIDEZ3 E LACTAÇÃO4
Dejavú (citrato de sildenafila) não é indicado para o uso em mulheres e crianças (< 18 anos).
CUIDADOS DE ADMINISTRAÇÃO
Dejavú (citrato de sildenafila) deve ser ingerido inteiro, no máximo 1 vez ao dia, conforme recomendação médica.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
REAÇÕES ADVERSAS
Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações indesejáveis. As reações adversas mais comuns incluem: dor de cabeça5, rubor (vermelhidão), tontura6, dispepsia7 (má digestão8), congestão nasal, palpitação9 e visão10 anormal (leves e transitórios; predominantemente visão10 com traços coloridos, mas também sensibilidade aumentada à luz ou visão10 turva).
Foram relatados eventos cardiovasculares graves pós-comercialização. Não é possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente ao uso de Dejavú (citrato de sildenafila), à atividade sexual, a pacientes com doença cardiovascular de base, à combinação desses fatores ou outros fatores.
Caso você note diminuição ou perda repentina da audição e/ou visão10 interrompa imediatamente o uso de Dejavú (citrato de sildenafila) e consulte seu médico (vide " Advertências e Precauções" ).
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
CONTRAINDICAÇÕES E PRECAUÇÕES
Dejavú (citrato de sildenafila) está formalmente contraindicado a pacientes em tratamento com medicamentos para angina11 de peito12 que contenham nitratos, tais como: Sustrate (propatilnitrato) - Bristol-Myers Squibb; Monocordil (isossorbida)
- Laboratórios Baldacci; Isordil (isossorbida) - Sigma Pharma; Nitradisc (nitroglicerina) - Laboratórios Pfizer; Nitroderm TTS (nitroglicerina) - Novartis Biociências; Nitronal (nitroglicerina) - Biobrás; Isocord (dinitrato de isosorbitol)
- Laboratório Sinterápico Industrial Fcto; Cincordil (isossorbida) - Sigma Pharma; Isossorbida - Cazi Química; Angil (isossorbida) - Sanval; Tridil (nitroglicerina) - Cristália Prods. Quim. Farmacêuticos; entre outros.
Dejavú (citrato de sildenafila) também é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco13 ou a qualquer componente da fórmula.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PA RA A SAÚDE2.
Informações Técnicas Aos Profissionais de Saúde2 de Dejavú
Propriedades Farmacodinâmicas
A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapêutica14 oral para a disfunção erétil. A sildenafila é um inibidor seletivo da fosfodiesterase-5 (PDE-5), específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).
Mecanismo de Ação: o mecanismo fisiológico15 responsável pela ereção1 do pênis16 envolve a liberação de óxido nítrico nos corpos cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido nítrico ativa a enzima17 guanilato ciclase, que por sua vez induz um aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), produzindo um relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de sangue18. A sildenafila não exerce um efeito relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas aumenta o efeito relaxante do óxido nítrico através da inibição da fosfodiesterase-5 (PDE-5), a qual é responsável pela degradação do GMPc no corpo cavernoso. Quando a estimulação sexual causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição da PDE-5 causada pela sildenafila aumenta os níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando no relaxamento da musculatura lisa e no influxo de sangue18 nos corpos cavernosos. A sildenafila, nas doses recomendadas, não exerce qualquer efeito sobre a ausência de estimulação sexual.
Estudos in vitro mostraram que a sildenafila é seletiva para a PDE-5. Seu efeito é mais potente para a PDE-5 quando comparado a outras fosfodiesterases conhecidas (10 vezes para a PDE- 6, > 80 vezes para a PDE-1 e > 700 vezes para a PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7 - PDE-11). A seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior para a PDE-5 versus a PDE-3, é importante, uma vez que a PDE-3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.
Estudos clínicos
Cardíacos
Não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG de voluntários sadios do sexo masculino que receberam doses únicas orais de citrato de sildenafila de até 100 mg.
O valor médio da redução máxima da pressão arterial sistólica19 na posição supina, após uma dose oral de 100 mg, foi de 8,3 mmHg. O valor correspondente da pressão arterial diastólica20 foi de 5,3 mmHg.
Um efeito mais significativo, porém igualmente transitório, na pressão arterial21 foi observado em pacientes recebendo nitratos e citrato de sildenafila concomitantemente (vide " Contraindicações" e " Interações Medicamentosas" ).
Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila, em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (pelo menos uma artéria22 coronária com estenose23 > 70%), a pressão sanguínea média sistólica e diastólica, no repouso, diminuiu 7% e 6% respectivamente, comparada à linha de base. A pressão sanguínea sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco24, não prejudicou o fluxo de sangue18 através das artérias coronárias25 com estenose23 e resultou em melhora (aproximadamente 13%) na reserva do fluxo coronário induzido por adenosina (tanto nas artérias26 com estenose23 como nas artérias26 de referência).
Em um estudo duplo-cego27, placebo28-controlado, 144 pacientes com disfunção erétil e angina11 estável que estavam utilizando suas medicações antianginosas usuais (com exceção de nitratos) foram submetidos a exercícios até o limite da ocorrência de angina11. O tempo de exercício de esteira foi significativa e estatisticamente superior (19,9 segundos; intervalo de confiança de 95%: 0,9-38,9 segundos) nos pacientes avaliáveis que haviam ingerido uma dose única de 100 mg de sildenafila, em comparação aos pacientes que ingeriram placebo28 em dose única. O período médio de exercício (ajustado para a linha de base) para o início da angina11 limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,7 segundos para o placebo28.
Foi realizado um estudo randomizado29, duplo-cego, placebo28-controlado, com dose flexível (sildenafila até 100 mg) em homens (n = 568) com disfunção erétil e hipertensão arterial30 tomando dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos. A sildenafila melhorou as ereções em 71% dos homens comparadas a 18% no grupo que recebeu placebo28. Houve 62% de tentativas de relação sexual bem-sucedidas no grupo que recebeu a sildenafila comparadas a 26% no grupo que recebeu placebo28. A incidência31 de eventos adversos foi consistente quando comparado a outras populações de pacientes, assim como em indivíduos que tomam três ou mais agentes anti-hipertensivos.
Visual
Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, foi observado em alguns indivíduos alterações leves e transitórias na distinção de cores (azul/ verde) uma hora após a administração de uma dose de 100 mg; 2 horas após a administração, não foram observados efeitos evidentes. O mecanismo aceito para essa alteração na distinção de cores está relacionado à inibição da fosfodiesterase-6 (PDE-6), que está envolvida na cascata de fototransdução da retina32. Estudos in vitro demonstram que a sildenafila é 10 vezes menos potente para a PDE-6 do que para a PDE-5. A sildenafila não exerce efeitos sobre a acuidade visual33, sensibilidade de contrastes, eletroretinogramas, pressão intra-ocular ou pupilometria.
Um estudo clínico cruzado, placebo28-controlado, com pacientes com degeneração macular34 precoce comprovadamente relacionada à idade (n = 9), demonstrou que a sildenafila (dose única de 100 mg) foi bem tolerada e não resultou em alterações clinicamente significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual33, escala de Amsler, discriminação de cores, simulação de luzes de trânsito, perímetro de Humphrey e foto estresse).
Eficácia
A eficácia e segurança de citrato de sildenafila foram avaliadas em 21 estudos randomizados, duplo-cegos, placebo28-controlados, com duração de até 6 meses.
Citrato de sildenafila foi administrado a mais de 3000 pacientes com idades variando entre 19 e 87 anos, com disfunção erétil de diferentes etiologias (orgânica, psicogênica35, mista). A eficácia foi avaliada utilizando-se um questionário de avaliação global, diário de ereções, através do Índice Internacional da Função Erétil (IIFE, um questionário validado da função erétil) e um questionário para a parceira.
A eficácia de citrato de sildenafila, determinada como sendo a capacidade de alcançar e manter uma ereção1 suficiente para a relação sexual, foi demonstrada nos 21 estudos e foi mantida em estudos de longa duração (um ano). Em estudos de dose fixa, a proporção de pacientes que relataram que o tratamento melhorou a ereção1 foi de 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg), em comparação a 25% para o placebo28. Em adição à melhora da função erétil, a análise do IIFE demonstrou que o tratamento com citrato de sildenafila também melhorou os aspectos relacionados ao orgasmo, satisfação sexual e satisfação geral.
Ao longo de todos os estudos, a proporção de pacientes que relataram melhora com a utilização de citrato de sildenafila foi de 59% dos pacientes diabéticos, 43% dos pacientes que sofreram prostatectomia total e 83% dos pacientes com lesões36 na medula espinhal37 (versus 16%, 15% e 12% com placebo28, respectivamente).
Propriedades Farmacocinéticas
A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional, dentro do intervalo de doses recomendadas. A sildenafila é eliminada predominantemente através do metabolismo38 hepático (principalmente via citocromo P450 3A4), e é convertida a um metabólito39 ativo com propriedades semelhantes à sildenafila inalterada.
Absorção
A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando uma biodisponibilidade absoluta média de 41% (variando entre 25 - 63%). A sildenafila, a uma concentração equivalente a 3,5 nM, inibe em 50% a atividade da enzima17 humana PDE-5, in vitro. Em homens, a média da concentração plasmática máxima de sildenafila livre, após a administração de uma dose única oral de 100 mg, é de aproximadamente 18 ng/mL ou 38 nM.
As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas de 30 a 120 minutos (em média 60 minutos) após uma dose oral, em jejum. Quando a sildenafila é administrada com uma refeição rica em lípides, a taxa de absorção é reduzida, verificando-se um atraso médio de 60 minutos no Tmáx e uma redução média de 29% na Cmáx, contudo, a extensão de absorção não foi significativamente afetada (AUC40 reduzida em 11%).
Distribuição
O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de equilíbrio (steadystate) é de 105 litros, indicando sua distribuição nos tecidos. A sildenafila e o seu principal metabólito39 circulante, o N-desmetil, apresentam uma ligação às proteínas41 plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação protéica é independente da concentração total do fármaco13.
Com base nas medidas de sildenafila no sêmen42 de voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen42, 90 minutos após a administração do fármaco13.
Metabolismo38
A sildenafila sofre depuração hepática43 principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito39 circulante, que mais tarde também é metabolizado, resulta da N-desmetilação da sildenafila.
Esse metabólito39 apresenta perfil de seletividade para as fosfodiesterases semelhante a da sildenafila e potência de inibição in vitro para a PDE-5 de aproximadamente 50% da verificada para o fármaco13 inalterado. As concentrações plasmáticas desse metabólito39 são de aproximadamente 40% da verificada para a sildenafila em voluntários sadios. O metabólito39 N-desmetil é amplamente metabolizado, apresentando meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.
Eliminação
O clearance total da sildenafila é de 41 L/h, com meia-vida terminal de 3-5 horas.
Após administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada sob a forma de metabólitos44, predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor quantidade na urina45 (aproximadamente 13% da dose oral administrada).
Farmacocinética em Grupos de Pacientes Especiais
Idosos
Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma redução no clearance da sildenafila, resultando em concentrações plasmáticas aproximadamente 90% maiores de sildenafila e o metabólito39 aitvo N-desmetil comparado àquelas observadas em voluntários sadios mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças de idade na ligação às proteínas41 plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.
Insuficiência Renal46
Em voluntários com insuficiência renal46 leve (clearance de creatinina47 = 50-80 mL/min) e moderada (clearance de creatinina47 = 30-49 mL/min), a farmacocinética a uma dose única oral de sildenafila (50 mg) não foi alterada. Em voluntários com insuficiência renal46 grave (clearance de creatinina47 ? 30 mL/min), o clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da AUC40 (100%) e da Cmáx (88%), quando comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência renal46 (vide " Posologia" ). Além disso, os valores da AUC40 e Cmáx do metabólito39 N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal46 grave comparado a indivíduos com função renal48 normal.
Insuficiência Hepática49
Em voluntários com cirrose50 hepática43 (classe A e B de Child-Pugh) o clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da AUC40 (85%) e da Cmáx (47%), quando comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência hepática49 (vide " Posologia" ). A farmacocinética da sildenafila em pacientes com insuficiência hepática49 grave (classe C de Child-Pugh) não foi estudada.
Dados de Segurança Pré-Clínica de Dejavú
Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade: A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a ratos por 24 meses, com uma dose que resultou em uma exposição sistêmica total ao fármaco13 (AUCs), para a sildenafila livre e seu principal metabólito39, de 29 e 42 vezes (para ratos machos e fêmeas, respectivamente) as exposições observadas em homens que receberam a Dose Máxima Recomendada para Humanos (DMRH) de 100 mg de sildenafila. A sildenafila não foi carcinogênica quando administrada a camundongos por um período de 18-21 meses em doses de até a Dose Máxima Tolerada (DMT) de 10 mg/kg/dia, aproximadamente 0,6 vezes a DMRH na base de mg/m2. A sildenafila foi negativa nos testes in vitro realizados em células51 bacterianas e em células51 do ovário52 de hamster chinês para a detecção de mutagenicidade, assim como nos testes in vitro em linfócitos humanos e in vivo em micronúcleo de camundongo para a detecção de clastogenicidade. Não houve prejuízo da fertilidade em ratos que receberam sildenafila em doses de até 60 mg/kg/dia por 36 dias (fêmeas) e 102 dias (machos), uma dose que produziu um valor de AUC40 de mais de 25 vezes aAUC observada em homens. Não houve efeito sobre a motilidade ou morfologia do espermatozóide53 após dose única oral de 100 mg de citrato de sildenafila em voluntários sadios.
Indicações de Dejavú
Dejavú (citrato de sildenafila) está indicado para o tratamento da disfunção erétil, que se entende como sendo a incapacidade de atingir ou manter uma ereção1 suficiente para um desempenho sexual satisfatório. Para que Dejavú (citrato de sildenafila) seja eficaz, é necessário estímulo sexual.
Contraindicações de Dejavú
O uso do Dejavú (citrato de sildenafila) está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco13 ou a qualquer componente da fórmula. Foi demonstrado que Dejavú (citrato de sildenafila) potencializa o efeito hipotensor dos nitratos de uso agudo54 ou crônico55, estando portanto, contraindicada a administração a pacientes usuários de qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos orgânicos; tanto os de uso frequente quanto os de uso intermitente56 (vide " Interações Medicamentosas" ).
Precauções e Advertências de Dejavú
O conhecimento da história clínica e a realização de um exame físico completo são necessários para se diagnosticar a disfunção erétil, determinar as prováveis causas e identificar o tratamento adequado.
Existe um grau de risco cardíaco associado à atividade sexual. Portanto, os médicos podem requerer uma avaliação da condição cardiovascular dos seus pacientes antes de iniciarem qualquer tratamento para a disfunção erétil.
Os agentes para o tratamento da disfunção erétil não devem ser utilizados em homens para os quais a atividade sexual esteja desaconselhada.
Foram relatados eventos cardiovasculares graves pós-comercialização, incluindo infarto do miocárdio57, morte cardíaca repentina, arritmia58 ventricular, hemorragia59 cerebrovascular e ataque isquêmico60 transitório em associação temporal com o uso de citrato de sildenafila para a disfunção erétil. A maioria, mas não todos os pacientes tinham fatores de risco cardiovascular pré-existente. Foi relatado que muitos desses eventos ocorreram durante ou logo após a atividade sexual e poucos foram relatados com ocorrência logo após o uso de citrato de sildenafila sem atividade sexual. Relatou-se que outros ocorreram horas ou dias após o uso de citrato de sildenafila e atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente ao uso de citrato de sildenafila, à atividade sexual, a pacientes com doença cardiovascular de base, à combinação desses fatores ou outros fatores.
Nos estudos clínicos, foi demonstrado que a sildenafila tem propriedades vasodilatadoras sistêmicas que resultam em uma diminuição transitória na pressão sanguínea (vide " Estudos Clínicos" ). Este resultado traz pouca ou nenhuma consequência para a maioria dos pacientes.
Entretanto, antes da sildenafila ser prescrita, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com alguma doença pré-existente poderiam ser afetados de maneira adversa por esse efeito vasodilatador, especialmente quando em combinação com a atividade sexual.
Pacientes que têm alta susceptibilidade61 a vasodilatadores incluem aqueles que apresentam obstrução do fluxo de saída do ventrículo esquerdo (por ex., estenose23 aórtica, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva) ou aqueles com uma síndrome62 rara de atrofia63 de múltiplos sistemas, se manifestando como um controle autônomo da pressão sanguínea gravemente comprometido.
Neuropatia64 óptica isquêmica anterior não-arterítica (NAION), uma causa da diminuição ou perda da visão10, foi raramente relatada na pós-comercialização com o uso de todos os inibidores da PDE-5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentavam fatores de risco como baixa taxa de disco óptico65 (" crowded disck" ), idade superior a 50 anos, diabetes66, hipertensão67, doença arterial coronariana, hiperlipidemia68 e tabagismo. O médico deve discutir com o paciente o aumento do risco da NAION em indivíduos que já a apresentaram anteriormente.
Casos de diminuição ou perda repentina de audição foram relatados em pequeno número de pacientes na pós-comercialização e em estudos clínicos com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo a sildenafila. A maioria destes pacientes apresentava fatores de risco para este evento.
Não foi identificada relação causal entre o uso de inibidores de PDE5 e NAION e de inibidores de PDE5 e hipoacusia69.
Em caso de diminuição ou perda repentina da audição e/ou visão10, os pacientes devem ser advertidos a interromper imediatamente o uso de citrato de sildenafila e a consultarem o médico.
Recomenda-se cautela na administração concomitante de sildenafila em pacientes recebendo á-bloqueadores, pois a coadministração pode levar à hipotensão70 sintomática71 em alguns indivíduos suscetíveis (vide " Interação Medicamentosa" ). A fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensão70 postural, o paciente deve estar estável hemodinamicamente durante a terapia com á-bloqueadores antes de iniciar o tratamento com sildenafila. Deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia (vide " Posologia" ). Além do mais, o médico deve alertar o que o paciente deve fazer caso ele apresente sintomas72 de hipotensão70 postural.
Uma minoria dos pacientes que têm retinite pigmentosa hereditária apresenta alterações genéticas das fosfodiesterases da retina32. Não existem informações relativas à segurança da administração de citrato de sildenafila a pacientes com retinite pigmentosa. Portanto, citrato de sildenafila deve ser administrado com precaução a esses pacientes.
Estudos in vitro com plaquetas73 humanas indicam que a sildenafila potencializa o efeito antiagregante do nitroprussiato de sódio (um doador de óxido nítrico).
Não existem informações relativas à segurança da administração de citrato de sildenafila a pacientes com distúrbios hemorrágicos74 ou com úlcera péptica75 ativa.
Por esse motivo, citrato de sildenafila deve ser administrado com precaução a esses pacientes.
Os agentes para tratamento da disfunção erétil devem ser utilizados com precaução em pacientes com deformações anatômicas do pênis16 (tais como angulação, fibrose76 cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes com condições que possam predispô-los ao priapismo77 (tais como anemia falciforme78, mieloma79 múltiplo ou leucemia80).
A segurança e a eficácia das associações de citrato de sildenafila com outros tratamentos para a disfunção erétil não foram estudadas. Portanto, o uso dessas associações não é recomendado.
Gravidez3 e lactação4
Dejavú (citrato de sildenafila) não está indicado para o uso em mulheres.
Não foi observada evidência de teratogenicidade, embriotoxicidade ou fetotoxicidade em ratos e coelhos que receberam até 200 mg/kg/dia de sildenafila durante a organogênese. Estas doses representam, respectivamente, cerca de 20 a 40 vezes a DMRH (dose máxima recomendada para humanos) na base de mg/m2, em um indivíduo de 50 kg.
Não existem estudos adequados e bem controlados da sildenafila em mulheres grávidas e lactantes81.
Uso em Crianças: Dejavú (citrato de sildenafila) não é indicado para o uso em crianças (< 18 anos).
Uso em Idosos: O ajuste de dose não é necessário para pacientes82 idosos.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Não foi estudado o efeito de citrato de sildenafila sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas.
Interações Medicamentosas de Dejavú
Efeitos de outros medicamentos sobre o Dejavú (citrato de sildenafila)Estudos in vitro
O metabolismo38 da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP), 3A4 (via principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, inibidores dessas isoenzimas podem reduzir o clearance da sildenafila e os indutores podem aumentá-lo.
Estudos in vivo
Os dados farmacocinéticos populacionais de pacientes em estudos clínicos indicaram uma diminuição do clearance da sildenafila quando co-administrada com inibidores do citocromo CYP3A4 (tais como o cetoconazol, eritromicina ou cimetidina).
A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor não-específico CYP3A4, causou um aumento de 56% na concentração plasmática da sildenafila, quando coadministrada com citrato de sildenafila 50 mg a voluntários sadios.
Quando uma dose única de 100 mg de citrato de sildenafila foi administrada com eritromicina, um inibidor específico do CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia por 5 dias) houve um aumento de 182% na exposição sistêmica à sildenafila (AUC40). Além disso, a co-administração de sildenafila (100 mg em dose única) e saquinavir (um inibidor da protease83 HIV84), que também é um inibidor do CYP3A4, no estado de equilíbrio (1200 mg, 3 vezes por dia), resultou em um aumento de 140% na Cmáx e de 210% na AUC40 da sildenafila. A sildenafila não afetou a farmacocinética do saquinavir (vide " Posologia" ). Espera-se que inibidores mais potentes do CYP3A4 tais como o cetoconazol e o itraconazol apresentem efeitos maiores.
A co-administração de sildenafila (100 mg em dose única) e ritonavir (um inibidor da protease83 HIV84), que também é um potente inibidor do citocromo P450, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia), resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx e de 1000% (11 vezes) na AUC40 plasmática da sildenafila. Após 24 horas, os níveis de sildenafila no plasma85 ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL, comparados a aproximadamente 5 ng/mL quando a sildenafila foi administrada sozinha. Este dado é consistente com os efeitos marcantes do ritonavir em um espectro variado de substratos do citocromo P450. A sildenafila não apresentou qualquer efeito sobre a farmacocinética do ritonavir (vide " Posologia" ).
Quando doses de sildenafila foram administradas, conforme recomendação, em pacientes recebendo inibidores potentes do citocromo CYP3A4, a concentração plasmática máxima de sildenafila livre não foi superior a 200 nM em todos os indivíduos avaliados, e foram bem toleradas.
Doses únicas de antiácidos86 (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não exerceram qualquer efeito sobre a biodisponibilidade de Dejavú (citrato de sildenafila).
Os dados farmacocinéticos dos pacientes incluídos em estudos clínicos não demonstraram qualquer efeito da medicação concomitante sobre a farmacocinética da sildenafila, quando essas medicações foram agrupadas da seguinte forma: inibidores do citocromo CYP2C9 (tais como tolbutamida, varfarina), inibidores do citocromo CYP2D6 (tais como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos), tiazidas e diuréticos87 relacionados, inibidores da enzima17 conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores de canais de cálcio. A AUC40 do metabólito39 ativo, N-desmetil sildenafila, estava aumentada em 62% por diuréticos87 de alça e poupadores de potássio e 102% pelos beta-bloqueadores não específicos.
Não se espera que estes efeitos sobre o metabólito39 tenham conseqüências clínicas.
Em voluntários sadios do sexo masculino não existiram evidências sobre o efeito da azitromicina (500 mg diários, por 3 dias) na AUC40, Cmáx, Tmáx, constante da taxa de eliminação ou na meia-vida da sildenafila ou de seu principal metabólito39 circulante.
Efeitos do Dejavú (citrato de sildenafila) sobre outros medicamentos
Estudos in vitro
A sildenafila é um fraco inibidor das isoformas do citocromo P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 ìM). Uma vez que o pico de concentração plasmática da sildenafila é de aproximadamente 1 ìM após as doses recomendadas, é improvável que Dejavú (citrato de sildenafila) altere o clearance dos substratos dessas isoenzimas.
Estudos in vivo
Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor da terapêutica14 com nitratos, tanto de uso agudo54 quanto crônico55. Portanto, o uso de qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos ou nitritos orgânicos, de uso regular ou intermitente56 com Dejavú (citrato de sildenafila), é contraindicado (vide " Contraindicações" ).
Em 3 estudos específicos de interação fármaco13-fármaco13, o á-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e a sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia88 prostática benigna (HPB) estável em tratamento com doxazosina. Foi observado, nesta população de estudo, que a redução adicional média da pressão sanguínea na posição supina foi de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, e a redução adicional média da pressão sanguínea em pé foi de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg, respectivamente. Quando a sildenafila é co-administrada com doxazosina em pacientes estáveis em tratamento com doxazosina, houve relatos infrequentes de pacientes que apresentaram hipotensão70 postural sintomática71. Estes relatos incluíram tontura6 e sensação de cabeça5 vazia, mas sem desmaio. A co-administração de sildenafila a pacientes em tratamento com á-bloqueadores pode levar à hipotensão70 sintomática71 em alguns indivíduos suscetíveis (vide " Posologia" e " Advertências e Precauções" ).
Não foi demonstrada interação significativa quando a sildenafila (50 mg) foi coadministrada com a tolbutamida (250 mg) ou varfarina (40 mg), sendo que ambas são metabolizadas pelo citocromo CYP2C9.
Citrato de sildenafila (100 mg) não afetou a farmacocinética do estado de equilíbrio dos inibidores da protease89 HIV84, saquinavir e ritonavir, ambos substratos do citocromo CYP3A4.
Citrato de sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento no tempo de sangramento provocado pelo ácido acetilsalicílico (150 mg) e os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios com níveis médios máximos de álcool no sangue18 de 0,08% (80 mg/dL90).
Não foi observada interação quando a sildenafila 100 mg foi co-administrada com anlodipino em pacientes hipertensos. A média da redução adicional da pressão arterial21 na posição supina foi de 8 mmHg (sistólica) e 7 mmHg (diastólica).
A análise de dados sobre segurança não demonstrou qualquer diferença no perfil de efeitos colaterais91 em pacientes tratados com citrato de sildenafila, na presença e ausência de medicação antihipertensiva.
Reações Adversas de Dejavú
Os eventos adversos foram em geral, transitórios e de natureza leve a moderada.
Em estudos de dose fixa, a incidência31 de alguns eventos adversos aumentou com a dose. A natureza dos eventos em estudos de dose flexível, que refletem de forma mais adequada o regime posológico recomendado, foi semelhante àquela observada nos estudos de dose fixa.
As reações adversas mais comumente relatadas foram cefaléia92 e rubor ambos ocorrendo em mais que 10% dos pacientes. As reações adversas estão listadas por sistemas e órgãos e classificadas pela frequência. As frequências são definidas como: muito comuns (? 1/10) e comuns (? 1/100 e < 1/10).
Sistema Nervoso93: Muito Comuns: cefaléia92 (sildenafila: 10,8% vs placebo28: 2,8%).
Comuns: tontura6 (sildenafila: 2,9% vs placebo28: 1,0%).
Distúrbio Vascular94: Muito Comuns: vasodilatação (rubor) (sildenafila: 10,9% VS placebo28: 1,4%).
Distúrbio Ocular: Comuns: visão10 anormal (visão10 turva, sensibilidade aumentada à luz) (sildenafila: 2,5% vs placebo28: 0,4%) e cromatopsia (leve e transitória, predominantemente distorção de cores) (sildenafila: 1,1% vs placebo28: 0,03%).
Distúrbio Cardíaco: Comuns: palpitação9 (sildenafila: 1,0% vs placebo28: 0,2%).
Distúrbio Respiratório, torácico e mediastinal: Comuns: rinite95 (congestão nasal) (sildenafila: 2,1% vs placebo28: 0,3%).
Distúrbio Gastrintestinal: Comuns: dispepsia7 (sildenafila: 3,0% vs placebo28: 0,4%). Nas doses acima da variação de dose recomendada, eventos adversos foram semelhantes àqueles detalhados acima, mas foram relatados com mais frequência.
Após a análise de estudos clínicos duplo-cegos, placebo28-controlados, envolvendo mais de 700 pessoas-ano utilizando placebo28 e mais de 1300 pessoas-ano tratadas com sildenafila, observou-se que não há diferenças entre a taxa de incidência31 de infarto do miocárdio57 e a taxa de mortalidade96 cardiovascular quando os pacientes tratados com sildenafila foram comparados àqueles recebendo placebo28. A taxa de incidência31 de infarto do miocárdio57 foi de 1,1 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo28 quanto sildenafila. E a taxa de incidência31 de mortalidade96 cardiovascular foi de 0,3 por 100 pessoas-ano, para homens recebendo tanto placebo28 quanto sildenafila.
Os seguintes eventos adversos foram relatados durante o período póscomercialização:
Sistema imune97: reação de hipersensibilidade (incluindo rash98 cutâneo99)
Sistema Nervoso93: convulsão100, convulsão100 recorrente.
Cardíaco: taquicardia101
Vascular94: hipotensão70, síncope102, epistaxe103.
Gastrintestinal: vômito104
Ocular: dor ocular, olhos105 vermelhos.
Sistema reprodutivo e mama106: ereção1 prolongada e/ou priapismo77
Posologia de Dejavú
Os comprimidos de Dejavú (citrato de sildenafila) destinam-se à administração por via oral.Uso em Adultos: Para a maioria dos pacientes, a dose recomendada é de 50 mg em dose única, administrada quando necessária e aproximadamente 1 hora antes da relação sexual. De acordo com a eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada para uma dose máxima recomendada de 100 mg ou diminuída para 25 mg. A dose máxima recomendada é de 100 mg.A frequência máxima recomendada de Dejavú (citrato de sildenafila) é de 1 vez ao dia.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal46: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal46 leve a moderada (clearance de creatinina47 = 30 - 80 mL/min). Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido em pacientes com insuficiência renal46 grave (clearance de creatinina47 < 30 mL/min), uma dose de 25 mg deve ser considerada.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática49: Uma vez que o clearance da sildenafila é reduzido em pacientes com insuficiência hepática49 (por ex.: cirrose50), uma dose de 25 mg deve ser considerada.
Uso em Pacientes que Utilizam outras Medicações: Considerando a extensão da interação em pacientes em tratamento concomitante com sildenafila e ritonavir (vide " Interações Medicamentosas" ), recomenda-se não exceder a dose única máxima de 25 mg de sildenafila dentro de um período de 48 horas. Uma dose inicial de 25 mg deve ser considerada em pacientes recebendo terapia concomitante com inibidores da CYP3A4 (por ex.: eritromicina, saquinavir, cetoconazol, itraconazol) (vide " Interações Medicamentosas" ). A fim de diminuir o potencial de desenvolver hipotensão70 postural, o paciente deve estar estável durante a terapia com á-bloqueadores principalmente no início do tratamento com sildenafila. Além disso, deve-se considerar a menor dose de sildenafila para iniciar a terapia (vide " Advertências e Precauções" e " Interações Medicamentosas" ). Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor dos nitratos. Portanto, a administração a pacientes que fazem uso de medicamentos doadores de óxido nítrico ou nitratos sob qualquer forma, é contraindicada.
Uso em Crianças: Dejavú (citrato de sildenafila) não é indicado para o uso em crianças (< 18 anos).
Uso em Idosos: O ajuste de dose não é necessário para pacientes82 idosos.
Superdose de Dejavú
Em estudos realizados com voluntários sadios utilizando doses únicas de até 800 mg, os eventos adversos foram semelhantes àqueles observados com doses inferiores; no entanto, a taxa de incidência31 e gravidade foram maiores. Em casos de superdosagem, medidas gerais de suporte devem ser adotadas conforme a necessidade. Uma vez que a sildenafila se encontra fortemente ligada às proteínas41 plasmáticas e não é eliminada pela urina45, não se espera que a diálise107 renal48 possa acelerar o clearance da sildenafila.
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