NEXVEP

         NEXVEP

etoposido fosfato

Equivalente a 100mg de etoposido

pó liofilizado¹ para solução injetável

Apresentação de Nexvep

NEXVEP (etoposido fosfato) 100mg pó liofilizado¹ para solução injetável é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola.

USO ADULTO

USO INTRAVENOSO

Composição de Nexvep

NEXVEP está disponível em frascos-ampola individuais contendo 114mg de etoposido fosfato (equivalente a 100mg de etoposido), 32,7mg de citrato de sódio e 300mg de dextrana 40.

Informações ao Paciente de Nexvep

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospitais ou ambulatório especializado, com emprego específico em neoplasias² malígnas, e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE  não consta na bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.

Informações Técnicas de Nexvep

Descrição
NEXVEP (etoposido fosfato) é DE USO PARENTERAL, sendo um pó liofilizado¹ estéril não pirogênico que deve ser diluído com um veículo parenteral adequado, antes da infusão intravenosa.
O etoposido fosfato é um éster de etoposido (comumente conhecido como VP-16) solúvel em água. É um derivado semi-sintético da podofilotoxina. A solubilidade do etoposido fosfato em água diminui o potencial de precipitação após a diluição e durante a administração intravenosa.
NEXVEP é formulado com dietanolato de etoposido fosfato sendo o etanol removido durante a liofilização³. O dietanolato é altamente solúvel em água e levemente solúvel em solventes orgânicos.

Farmacologia⁴
O etoposido fosfato é convertido in vivo para a porção ativa, o etoposido, através de uma defosforilação. Acredita-se que o mecanismo de ação do etoposido fosfato seja o mesmo que aquele do etoposido. O etoposido tem demonstrado causar interrupção da metafase em fibroblastos⁵ de pintinhos. O seu efeito principal, no entanto, parece ocorrer no final da fase S e inicio da fase G₂ do ciclo celular nas células⁶ de mamíferos. Observaram-se duas respostas diferentes dependentes da dose. Em altas concentrações (10mcg/ml ou mais), foi observado lise⁷ das células⁶ entrando em mitose. Em baixas concentrações (0,3 a 10 mcg/ml) as células⁶ são impedidas de entrar na prófase. O etoposido não interfere com o conjunto microtubular. O efeito macromolecular predominante do etoposido parece ser a indução à ruptura da alça dupla do DNA devido a uma interação com a DNA-topoisomerase II ou a formação de radicais livres.

Farmacocinética
Após administração intravenosa de NEXVEP, o etoposido fosfato é rápida e completamente convertido para etoposido no plasma⁸.  Em dois estudos randomizados cruzados conduzidos em pacientes com várias doenças malígnas, a área sob a curva (AUC⁹) e concentração plasmática máxima (Cmax) foram comparadas após a administração intravenosa de doses  equimolares de NEXVEP e etoposido. No primeiro estudo, os valores médios de AUC⁹ para o etoposido foram 168,3 e 156,7 ìg.hr/ml após administração de 3,5 horas de infusão intravenosa de doses molares equivalentes de NEXVEP e etoposido, respectivamente. No segundo estudo, após 60 minutos de infusão intravenosa de 90, 100 e 110 mg/m² de doses molares equivalentes de NEXVEP e etoposido, os valores médios de AUC⁹ (normalizados para a dose de 100mg/m²) foram 96,1 e 86,5 ìg.hr/ml, respectivamente, com valores de Cmax correspondentes (normalizados para a dose de 100 mg/m² ) de 20,1 e 19,0 ìg/ml, respectivamente. Esses estudos sugerem bioequivalência farmacocinética.  Além disso, no último estudo, não ocorreram diferenças estatisticamente significativas na toxicidade¹⁰ hematológica após administração de NEXVEP ou etoposido.  Após administração de NEXVEP, os valores médios de nadir (expressos como decréscimo percentual a partir da linha de base), para leucócitos¹¹, granulócitos¹², hemoglobina¹³ e trombócitos¹⁴ foram 67,3; 81,0; 21,4 e 44,1%, respectivamente. Valores correspondentes após administração de etoposido foram 67,2; 84,1; 22,6 e 46,4%, respectivamente, sugerindo bioequivalência farmacodinâmica. Em vista da bioequivalência farmacocinética e farmacodinâmica de NEXVEP em relação ao etoposido, as seguintes informações devem ser consideradas:
Durante a administração intravenosa, a disposição do etoposido é melhor descrita como um processo bifásico com uma meia-vida de distribuição de cerca de 1,5 horas e uma meia-vida de eliminação terminal variando de 4 a 11 horas. Os valores do "clearance" corpóreo total variam de 33 a 48 ml/min ou 16 a 36 ml/min/m² e, como a meia-vida de eliminação terminal, são independentes da dose em uma faixa de 100-600mg/m².  Nesta mesma faixa de dose, os valores de AUC⁹ e Cmax aumentam de forma linear a dose. O etoposido não se acumula no plasma⁸ após administração diária de 100mg/m² por 4 a 6 dias.
Os volumes médios de distribuição em estado de equilíbrio diminuem na faixa de 18 a 29 litros ou 7 a 17 L/m². O etoposido penetra de forma mínima no líquido cérebroespinal. Embora seja detectado neste líquido e em tumores intracerebrais, as concentrações são mais baixas do que em tumores extracerebrais e no plasma⁸. As concentrações de etoposido são mais altas no pulmão¹⁵ normal que nas metástases¹⁶ de pulmão¹⁵ e são similares em tumores primários e tecidos normais do miométrio¹⁷.  In vitro, o etoposido está altamente ligado as proteínas¹⁸ plasmáticas humanas (97%).  Uma relação inversa entre os níveis de albumina¹⁹ plasmática e o clearance renal²⁰ de etoposido foi encontrada em crianças. Em um estudo dos efeitos de outros agentes terapêuticos na ligação in vitro do etoposido marcado com ¹⁴ C às proteínas¹⁸ séricas humanas, apenas a fenilbutazona, o salicilato de sódio e a aspirina deslocaram o etoposido ligado as proteínas¹⁸ plasmáticas nas concentrações geralmente usadas in vivo .
As taxas de ligação do etoposido estão correlacionadas diretamente à albumina¹⁹ sérica em pacientes com câncer²¹ e voluntários normais. A fração não ligada de etoposido está significativamente correlacionada à bilirrubina²² em pacientes com câncer²¹. Parece haver uma correlação inversa significativa entre a concentração de albumina¹⁹ sérica e a fração de etoposido livre. (Vide PRECAUÇÕES).
Após administração intravenosa de etoposido marcada com ¹⁴C (100 - 124mg/m²), a recuperação média de radioatividade na urina²³ foi de 56% da dose em 120 horas, 45% da qual foi eliminada como etoposido  e a recuperação fecal da radioatividade foi 44% da dose em 120 horas.
Em crianças, aproximadamente 55% da dose é eliminada na urina²³ como etoposido em 24 horas. O clearance renal²⁰ médio do etoposido é de 7 a 10 ml/min/m² ou cerca de 35% do clearance corpóreo total em uma faixa de dose de 80 a 600mg/m².  O etoposido é, portanto, eliminado por processo renal²⁰ e não-renal²⁰, isto é, metabolismo²⁴ e excreção biliar. O efeito da doença renal²⁰ sobre o "clearance" plasmático do etoposido é desconhecido em crianças.
A excreção biliar da droga inalterada e/ou seus metabólitos²⁵ é uma importante via de eliminação  do etoposido, uma vez que recuperação fecal da radioatividade é 44% da dose intravenosa. O metabólito²⁶ ácido hidroxi[4'-dimetil ácido epipodofílico-9-(4, 6 - 0 - etilideno-â-D- glicopiranosídeo)], formado pela abertura do anel lactona é encontrado na urina²³ de adultos e crianças. Também está presente no plasma⁸ humano, provavelmente na forma do isômero trans. Os conjugados glicuronida e/ou sulfato de etoposido também são excretados na urina²³ humana. Apenas 8% ou menos da dose intravenosa é excretada na urina²³ como metabólitos²⁵ do etoposido marcados radioativamente com ¹⁴C. Além disso, a O-desmetilação do anel dimetoxifenol ocorre através da via da isoenzima CYP450 3A4 para produzir o catecol correspondente.
Em adultos, o clearance corpóreo total do etoposido está relacionado ao clearance de  creatinina²⁷, à baixa concentração de albumina¹⁹ sérica e ao "clearance" não-renal²⁰. Em pacientes adultos com câncer²¹, com disfunção hepática²⁸, o clearance corpóreo total do etoposido não está reduzido.  Pacientes com função renal²⁰ comprometida recebendo etoposido tiveram um clearance corporal total reduzido, AUC⁹ aumentado e volume  de distribuição em estado de equilíbrio mais baixo (Ver POSOLOGIA). A terapia concomitante com cisplatina  esta associada a redução do clearance corpóreo total de etoposido. Em crianças, os níveis séricos elevados de transaminase glutâmico pirúvica (TGP) estão associados com "clearance" corpóreo total reduzido da droga. O uso prévio de cisplatina também pode resultar em uma diminuição do clearance corpóreo total do etoposido em crianças.
Embora tenham sido observadas pequenas diferenças nos parâmetros farmacocinéticos com relação ao sexo e entre pacientes # 65 anos e > 65 anos, estas não foram consideradas significativas.

Indicações de Nexvep

NEXVEP está indicado para o tratamento das seguintes neoplasias²:

Tumores testiculares refratários²⁹Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados, nos pacientes com tumores testiculares refratários²⁹ que já tenham sofrido cirurgia adequada, tratamento quimioterápico e radioterápico.

Tumores de pequenas células⁶ de pulmão¹⁵
Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados nos pacientes com tumores de pequenas células⁶ de pulmão¹⁵. Evidências preliminares demonstram que NEXVEP pode ser eficaz também em outros tipos celulares de carcinoma³⁰ de pulmão¹⁵

Contra-Indicações de Nexvep

NEXVEP é contra-indicado a pacientes que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia ao etoposido, ou ao etoposido fosfato ou a qualquer outro componente da formulação.

Advertências de Nexvep

Visto que o etoposido fosfato é rápida e completamente convertido para etoposido, as advertências e  Precauções consideradas para o etoposido devem ser consideradas também quando da prescrição de NEXVEP (etoposido fosfato).foi relatado mielodepressão fatal após administração de etoposido. Pacientes que estejam sendo tratados com NEXVEP devem ser cuidadosa e frequentemente observados em relação a mielodepressão durante e após a terapia. A toxicidade¹⁰ mais significativa associada a terapia com NEXVEP é depressão da medula óssea³¹ limitante da dose.  Os seguintes exames deverão ser realizados no início da terapia e antes de cada dose subseqüente de NEXVEP: contagem de plaquetas³², hemoglobina¹³, contagem e diferencial de leucócitos¹¹.  A ocorrência de uma contagem de plaquetas³² menor que 50.000/mm³ ou de uma contagem absoluta de neutrófilos³³ menor de 500/mm³ é  uma indicação para evitar a continuidade da terapia até que a contagem sanguínea esteja suficientemente recuperada.
Os médicos deverão ser advertidos da possibilidade de ocorrência de reações anafiláticas³⁴ que se manifestam por calafrios³⁵, febre³⁶, taquicardia³⁷, broncoespasmo³⁸, dispnéia³⁹ e hipotensão⁴⁰. O tratamento é sintomático⁴¹. A infusão deverá ser interrompida imediatamente, sendo seguida pela administração de agentes pressores, corticosteróides, anti-histamínicos ou expansores de volume, a critério médico.
NEXVEP deve ser administrado sob supervisão de um médico qualificado com experiência no uso de agentes quimioterápicos para câncer²¹.

Gravidez⁴²
NEXVEP pode causar dano fetal quando administrado a  Mulheres grávidas. O etoposido demonstrou ser teratogênico⁴³ em camundongos e ratos e portanto supõem-se que o NEXVEP seja também teratogênico⁴³. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. As mulheres com possibilidade de engravidar devem ser aconselhadas a não fazê-lo.  Se a droga for usada durante a gravidez⁴², ou se a paciente engravidar durante a terapia, ela deverá ser advertida do risco potencial para o feto⁴⁴.
Em um estudo teratológico em ratos "spf" em doses i.v. de 0,13; 0,4; 1,2 e 3,6 mg/kg/dia administradas nos dias 6 ao 15 da gestação. O etoposido foi associado com toxicidade¹⁰ materna relacionada com a dose, embriotoxicidade e teratogenicidade com níveis de dose da droga de 0,4mg/Kg/dia ou maiores. As taxas de reabsorção pelo embrião foram de 90 a 100% com as duas maiores dosagens. Com 0,4 e 1,2mg/Kg, os pesos dos fetos diminuíram e ocorreram anormalidades fetais incluindo anormalidades esqueléticas importantes, exencefalia, encefalocele⁴⁵ e anoftalmia. Com a dose de 1,2mg/Kg  foi observada uma mortalidade⁴⁶ pré-natal de 92%, com 50% dos fetos implantados sendo anormais. Mesmo com a menor dose testada, 0,13mg/Kg, observou-se um aumento significativo na ossificação retardada.
Um estudo em camundongos albinos suíços aos quais foram administradas uma injeção⁴⁷ intraperitonial diária de etoposido em dosagens de 1,0; 1,5 e 2,0 mg/Kg nos dias 6, 7 e 8 de gestação, revelou-se embriotoxicidade relacionada com a dose na forma de anormalidades cranianas, malformações⁴⁸ esqueléticas importantes, um aumento da incidência⁴⁹ de morte intrauterina e uma diminuição significativa na média  dos pesos fetais. O ganho de peso da mãe não foi afetado.
O etoposido induziu à aberrações do número de cromossomos⁵⁰ em células⁶ embrionárias de rato

Precauções de Nexvep

Gerais
Em todas as ocasiões, onde o uso de NEXVEP na quimioterapia⁵¹ for considerado, o médico deve avaliar a necessidade e o benefício da droga em função do risco de reações adversas. A maioria delas é reversível se detectada no início da ocorrência. Se ocorrerem reações graves, a dosagem da droga deve ser reduzida ou suspensa e tomadas as medidas corretivas adequadas a critério médico. O restabelecimento da terapia com NEXVEP deverá ser efetuado com cautela, considerando-se a posterior necessidade da droga, e com atenção cuidadosa quanto a possibilidade de reincidência⁵² de toxicidade¹⁰. Os pacientes com albumina¹⁹ sérica baixa podem ter o risco de toxicidades associadas com o etoposido aumentado.

Carcinogênese
Os testes de carcinogenicidade com NEXVEP não foram conduzidos em animais de laboratório. Dado seu mecanismo de ação, pode ser considerado como um possível carcinógeno em seres humanos.
A ocorrência de leucemia⁵³ aguda, que pode ocorrer com ou sem fase pré-leucêmica, raramente tem sido  relatada em pacientes tratados com etoposido em associação com outras drogas antineoplásicas. Não são conhecidos os riscos cumulativos nem os fatores predisponentes relacionados com o desenvolvimento de leucemia⁵³ secundária.
As funções dos esquemas de administração e das doses cumulativas têm sido sugeridos, porém não foram claramente definidos.
Uma anormalidade no cromossômo 11q23 foi observada em alguns casos de leucemia⁵³ secundária em pacientes que receberam epipodofilotoxinas. Esta anormalidade foi também observada em pacientes desenvolvendo leucemia⁵³ secundária após  Serem tratados com regimes quimioterápicos não contendo epipodofilotoxinas e leucemia⁵³ ocorrendo "de novo".  Outra característica que tem sido associada com a leucemia⁵³ secundária em pacientes que receberam epipodofilotoxinas parece ser um curto período de latência⁵⁴, com tempo médio para o desenvolvimento de leucemia⁵³ de aproximadamente 32 meses.

Lactação⁵⁵
Não se sabe se esta droga é excretada no leite materno. Como muitas drogas são excretadas no leite materno e  Pelo potencial de NEXVEP em provocar graves reações adversas em lactentes⁵⁶, deve-se optar por interromper a amamentação⁵⁷ ou descontinuar a droga, levando-se em conta a importância da droga para a mãe.

Uso Pediátrico
A segurança e eficácia em crianças não foi sistematicamente estudada.

Interações Medicamentosas
A administração de NEXVEP com drogas que inibam a atividade da fosfatase (por exemplo cloridrato de levamisola) deve ser realizada com cautela. altas doses de ciclosporina (concentrações acima de 2000 ng/ml) administradas com etoposido oral levaram a um aumento de 80% na exposição do etoposido (AUC⁹) com uma diminuição de 38% no clearance corporal total de etoposido em comparação ao etoposido administrado de forma isolada.

Eventos Adversos de Nexvep

NEXVEP mostrou ser bem tolerado como agente único nos estudos clínicos que envolveram 206 pacientes com uma ampla variedade de malignidades, e em associação com cisplatina em 60 pacientes com câncer²¹ de pequenas células⁶ de pulmão¹⁵. Os eventos adversos clinicamente significativos mais frequentes foram leucopenia⁵⁸ e neutropenia⁵⁹. Nenhum sintoma⁶⁰ cardiovascular adverso, incluindo hipotensão⁴⁰, foram observados durante a administração de infusões de 5 minutos de NEXVEP.Os índices de ocorrência de eventos adversos na tabela a seguir foram derivados dos estudos nos quais NEXVEP foi administrado como agente único; noventa e oito pacientes receberam doses totais de 450mg/m² ou mais por ciclo de tratamento em esquemas  de 5 dias consecutivos, ou nos dias 1, 3 e 5. Os eventos adversos relatados foram aqueles que ocorreram durante ou após o primeiro ciclo de tratamento.

RESUMO DOS EVENTOS ADVERSOS RELATADOS COM NEXVEP COMO AGENTE ÚNICO APÓS O 1? CICLO COM UMA DOSE TOTAL DE > 450mg/m²
          PORCENTAGEM DE PACIENTES
         TOXICIDADE¹⁰ HEMATOLÓGICA
          Leucopenia⁵⁸        Menos de 4000 células⁶/mm³        91
                     Menos de 1000 células⁶/mm³            17
         
          Neutropenia⁵⁹     Menos de 2000 células⁶/mm³        88
                      Menos de 500 células⁶/mm³            37
         
          Trombocitopenia⁶¹    Menos de 100.000 células⁶/mm³        23
           Menos de 50.000 células⁶/mm³          9
         
          Anemia⁶²             Menos de 11g/dl             72
          Menos de 8g/dl                 19
         
TOXICIDADE¹⁰ GASTRINTESTINAL
          Náuseas⁶³ e/ou vômitos⁶⁴                      37
Anorexia⁶⁵                          16
Mucosite⁶⁶                         11
Constipação⁶⁷                           8
Dor abdominal                           7
Diarréia⁶⁸                        6
Paladar⁶⁹ alterado                             6
         
          Astenia⁷⁰/mal estar                      39
Alopécia⁷¹                          33
Calafrios³⁵ e/ou febre³⁶                        24
Tonturas⁷²                              5
Extravasamento/flebite⁷³                          5
         
Visto que o etoposido fosfato é convertido para etoposido, os eventos adversos  relatados abaixo que estão associados com o etoposido podem também ser esperadas de ocorrerem com o NEXVEP. A incidência⁴⁹ de eventos adversos, em média percentual, são derivadas dos estudos que utilizaram a terapia com etoposido como agente único a menos que indicado de forma diferente.

Toxicidade¹⁰ Hematológica
Mielodepressão, com resultado fatal tem sido relatado após administração de etoposido (ver advertências), sendo a mais freqüente reação limitante da dose, com os nadires de granulócitos¹² ocorrendo do 7? dia ao 14? dia, e os nadires de plaquetas³² ocorrendo do 9? ao 16? dia, após a administração da droga. A recuperação da medula óssea³¹ se completa normalmente por volta do 20? dia, e não há informes de toxicidade¹⁰ cumulativa. Leucopenia⁵⁸ e leucopenia⁵⁸ grave (menos de 1000 leucócitos¹¹/mm³) foram observadas em 60 a 91% e em 7 a 17%, respectivamente, dos pacientes tratados com etoposido como agente único. Trombocitopenia⁶¹ e trombocitopenia⁶¹ grave (menos de 50.000 plaquetas³²/mm³) foram observadas em 28 a 41% e em 4 a 20%, respectivamente, deste mesmo grupo de pacientes. A  Ocorrência de leucemia⁵³ aguda com ou sem fase pré-leucêmica foi relatada em  Pacientes tratados com etoposido em associação com outros agentes antineoplásicos. (ver precauções)

Toxicidade¹⁰ Gastrintestinal
Náuseas⁶³ e vômitos⁶⁴ são as toxicidades gastrintestinais mais importantes. Foram observados em 31 a 43% dos pacientes tratados com etoposido intravenoso. Náuseas⁶³ e vômitos⁶⁴ podem ser normalmente controlados com terapia antiemética.  Anorexia⁶⁵ foi observada em 10 a 13% dos pacientes e estomatites em 1 a 6% dos pacientes que receberam etoposido por via intravenosa. Mucosite⁶⁶/esofagite⁷⁴, de leve a severa, podem ocorrer. Foi observado diarréia⁶⁸ em 1 a 13% destes pacientes.

Alopécia⁷¹
Alopécia⁷¹ reversível, às vezes progredindo até calvíce total, ocorreu em até 66% dos pacientes.

Hipotensão⁴⁰
Observou-se hipotensão⁴⁰ transitória após administração intravenosa rápida. A incidência⁴⁹ tem sido de 1 a 2% e esta reação não foi associada a toxicidade¹⁰ cardíaca ou a alterações eletrocardiográficas.
A hipotensão⁴⁰, em geral, responde a suspensão da infusão de etoposido e/ou outras terapias de apoio conforme for apropriado.
Não foi observado nenhum caso de hipotensão⁴⁰ tardia.

Reações Alérgicas
Reações do tipo anafiláticas caracterizadas por calafrios³⁵, febre³⁶, taquicardia³⁷, broncoespasmo³⁸, dispnéia³⁹ e/ou hipotensão⁴⁰, têm também ocorrido em 0,7 a 2% dos pacientes, durante ou imediatamente após a administração de etoposido. Registra-se altas taxas de choque anafilático⁷⁵ em crianças que recebem infusões com concentrações mais altas do que a recomendada. A influência da concentração ou índice de infusão no desenvolvimento de reações anafiláticas³⁴ é incerta.
Estas reações anafiláticas³⁴ têm, em geral, respondido prontamente à suspensão da infusão  de etoposido e administração de agentes pressores, corticosteróides, antihistamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado.
Relatou-se reação aguda fatal associada com broncoespasmo³⁸. Hipertensão⁷⁶ e/ou rubor facial e/ou tonturas⁷² também têm sido relatados. A pressão sanguínea geralmente se normaliza dentro de poucas horas após o término da infusão. Reações do tipo anafiláticas têm ocorrido com a dose inicial de etoposido. Tem sido descrito apnéia⁷⁷, com retomada expontânea da respiração, após a interrupção da infusão.

Neuropatia⁷⁸
Neuropatia periférica⁷⁹ tem sido relatada em 0,7% dos pacientes.

Outras toxicidades
Os seguintes eventos adversos têm sido raramente registrados: pneumonia⁸⁰ intersticial⁸¹, fibrose⁸² pulmonar, tonturas⁷² (ocasionalmente associadas a reações alérgicas), toxicidade¹⁰ do sistema nervoso central⁸³ (sonolência e fadiga⁸⁴), hepatotoxicidade⁸⁵, persistência do sabor, febre³⁶, síndrome⁸⁶ de stevens johnson, necrólise epidermal tóxica (foi relatado um caso fatal), erupções cutâneas⁸⁷, pigmentação, prurido⁸⁸, urticária⁸⁹, dermatite⁹⁰ semelhante à causada pela radioterapia⁹¹, dor abdominal, constipação⁶⁷, disfagia⁹², astenia⁷⁰, indisposição, cegueira cortical temporária e neurite⁹³ óptica.
Ocasionalmente, após extravasamento do etoposido, ocorreu leve irritação e inflamação⁹⁴ tecidual; geralmente não foi observada ulceração⁹⁵.
Estudos em animais indicam que  Irritação leve e transitória podem ser uma conseqüência do extravasamento de NEXVEP.

Posologia de Nexvep

NEXVEP deve ser administrado por via intravenosa.
A dose usual para NEXVEP é de 50 a 100mg/m²/dia, nos dias 1 a 5, ou 100mg/m² nos dias 1, 3, e 5 a cada 3 a 4 semanas em combinação com outras drogas indicadas para uso nas neoplasias² a serem tratadas. A dose deverá ser modificada em função dos efeitos mielodepressores de outras drogas associadas ou dos efeitos de radioterapia⁹¹ ou quimioterapia⁵¹ prévias que possam ter comprometido a reserva medular. NEXVEP pode ser infundido em um período de 5 a 210 minutos.

Insuficiência Renal⁹⁶: em pacientes com função renal²⁰ comprometida, deve ser considerada a modificação da dose inicial, abaixo descrita com base no valor de clearance de creatinina²⁷.

  Clearance de creatinina²⁷     Dose de etoposido fosfato    
> 50ml/min     100% da dose    
15 - 50 ml/min     75% da dose     
         
A dosagem subseqüente deve estar baseada na tolerância do paciente e no efeito clínico. Não estão disponíveis dados em pacientes com clearance de creatinina²⁷ < 15ml/min e devem ser consideradas reduções adicionais na dose destes pacientes.

Precauções na Administração
Como com os outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cuidado na manipulação e no preparo da solução de NEXVEP. Podem ocorrer reações da pele⁹⁷ associadas com a exposição acidental ao produto. Recomenda-se o uso de luvas. Se houver o contato da solução de NEXVEP com a pele⁹⁷ ou mucosa⁹⁸, lavar imediatamente a pele⁹⁷ com sabão e água e enxaguar a mucosa⁹⁸ com água.

Preparação para Administração Intravenosa
Antes do uso, o conteúdo de cada frasco-ampola deve ser reconstituído com água estéril para injeção⁴⁷, solução glicosada a 5%, solução fisiológica⁹⁹ a 0,9%, água bacteriostática para injeção⁴⁷ com álcool benzílico, ou cloreto de sódio bacteriostático para injeção⁴⁷ com álcool benzílico de modo a se obter uma concentração equivalente a 22,7mg/ml ou 11,4 mg/ml de etoposido fosfato (equivalente a 20mg/ml ou 10mg/ml de etoposido, respectivamente). As quantidades de diluente a serem usadas na reconstituição do produto estão descritas na tabela abaixo:

   Concentração do produto     Volume de diluente     Concentração Final (equivalente em etoposido)    
114mg     5ml     22,7mg/ml (20mg/ml)    
     10ml     11,4mg/ml (10mg/ml)    
         
Após a reconstituição, a solução pode ser administrada sem diluições adicionais ou pode ser diluído para concentrações tão baixas como 0,11mg/ml de etoposido fosfato (equivalente 0,1mg/ml de etoposido) com solução glicosada a 5% ou solução fisiológica⁹⁹ a 0,9%.
Antes da administração, produtos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto a presença de partículas e a descoloração, sempre que a solução e o acondicionamento permitirem.

Devem ser seguidos os procedimentos quanto a manipulação e descarte apropriado de drogas anti-câncer^{21 1-7}.

Superdosagem de Nexvep

Doses totais de etoposido  de 2,4g/m² a 3,5g/m² administradas intravenosamente por três dias resultou em mucosite⁶⁶ severa e mielotoxicidade.Acidose metabólica¹⁰⁰ e casos de toxicidade¹⁰ hepática²⁸ grave foram relatados em pacientes recebendo doses de etoposido mais altas que as recomendadas

Estabilidade/Armazenamento de Nexvep

Os frascos-ampola fechados de NEXVEP pó liofilizado¹ para solução injetável são estáveis até a data indicada na embalagem quando armazenados sob refrigeração (2 a 8?C) na embalagem original. Quando reconstituído como descrito, as soluções de NEXVEP podem ser armazenadas em recipientes de vidro ou plástico sob refrigeração, entre 2 e 8?C por 7 dias, por 24 horas sob temperatura ambiente controlada (entre 20 e 25?C) após reconstituição com água estéril para injeção⁴⁷ USP, solução glicosada USP à 5%, soro¹⁰¹ fisiológico¹⁰² a 0,9% USP; ou por 48 horas à temperatura ambiente controlada (entre 20 e 25?C) quando reconstituído com água bacteriostática para injeção⁴⁷ contendo álcool benzílico ou cloreto de sódio bacteriostático com álcool benzílico.
Soluções de NEXVEP posteriormente diluídas como descrito podem ser armazenadas sob refrigeração (entre 2 e 8?C) ou em temperatura ambiente controlada (entre 20 e 25?C) por 24 horas. As soluções de NEXVEP devem ser preparadas de maneira asséptica.

ATENÇÃO: ESTE É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

Referências de Nexvep

1. U.S. Public Health Service, National Institutes of Health: Recommendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs, 1983, NIH Publication N^o 83-2621. For sale by the Superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office, Washington, D.C. 20402.

2. AMA Council on Scientific Affairs. Guidelines for Handling Parenteral Antineoplastics. JAMA, 253:1590-1592,1985.

3. National Study Commission on Cytotoxic Exposure: Recommendations for Handling Cytotoxic Agents, 1987. Available from Louis P. Jeffrey, Sc.D., Chairman National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts,02115.

4. Clinical Oncological Society of Australia: Guidelines and Recommendations for Safe Handling of Antineoplastic Agents. Med J. Aust. 1:426-428,1983.

5. Jones, R.B. Frank, R. Mass, T. Safe Handling of Chemotherapeutic Agents: A Report from the Mount Sinai Medical Center. CA - A Cancer²¹ Journal for Clinicians 33:258-263,1983.

6. ASHP Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic and Hazardous Drugs. Am. J. Hosp. Pharm.,47:1033-1049,1990.

7.Controlling occupational exposure to hazardous drugs. Am. J. Health - Syst Pharm  52:1669-1685,1995.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS