ETOPUL
MEIZLER
Etopósido
Solução Injetável - i.v.
Forma Farmacêutica e Apresentação de Etopul
Etopul apresenta-se sob a forma de solução injetável, transparente, incolor ou levemente amarelada, para uso intravenoso, acondicionado em ampolas de 5mL, contendo 100mg de Etopósido (20mg/mL). Caixas contendo 10 ampolas.
Composição de Etopul
Cada mL de solução contém:
Etopósido ....................20 mg
Ácido Cítrico ....................2 mg
Álcool Benzílico ....................30 mg
Polissorbato 80 ....................80 mg
Polietilenoglicol 300 ....................0,65 mg
Etanol (30,5 v/v) ....................q.s.p.1 mL
FORMAÇÕES AO PACIENTE:
O medicamento deve ser conservado em sua embalagem original, sob temperatura entre 15 ºC e 25 ºC, ao abrigo da luz, calor e umidade excessiva.
O prazo de validade de Etopul é de 24 meses, a contar da sua data de fabricação, nas condições acima citadas (vide rótulos e cartuchos).
"NÃO USE O MEDICAMENTO SE O PRAZO DE VALIDADE ESTIVER VENCIDO"
Informe seu médico a ocorrência de gravidez1 na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentando.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.
"TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS"
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
Etopul não deve ser usado na gravidez1 e lactação2.
"NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE3"
Etopul é para uso exclusivamente intravenoso.
Informações Técnicas de Etopul
Modo de Ação de Etopul
Etopósido, também conhecido como UP-16, é uma podofilina semi-sintética derivada da planta de mandrágora.O efeito predominante macromolecular de Etopósido é, aparentemente, a inibição da síntese de DNA. O mecanismo exato ainda não foi elucidado. Etopósido parece induzir indiretamente a quebra do cordão de DNA, provavelmente por ativação da endonuclease e por inibição da topoisomerase intranuclear tipo II ou formação de radical livre na via metabólica de uma reação enzimática com o grupo hidroxila na posição C-4 do anel E.
Aparentemente, Etopósido é um inibidor ciclo-celular dependente e ciclo-fásico específico, induzindo a suspensão da mitose na fase G2 e lesando células4 nas fases G2 e S.
Etopósido tem mostrado causar suspensão da metáfase em fibroblastos5 de animais. Porém, seu principal efeito parece ser na fase G2 da divisão celular, em células4 de mamíferos. São observadas duas respostas diferentes relacionadas à dose. Em altas concentrações (10µg/mL ou mais), observa-se a lise6 de células4 entrando em mitose. Em concentrações mais baixas (0,3 a 10µg/mL), as células4 são impedidas de entrar na prófase. Etopósido não interfere na união dos microtúbulos.
Farmacocinética:
Após administração intravenosa, os picos de concentração plasmática e a relação concentração plasmática/tempo exibem acentuadas variações individuais.
Etopósido sofre rápida distribuição após administração intravenosa. Etopósido tem pequena distribuição no líquido pleural e foi detectado na saliva, fígado7, baço8, rins9, miométrio10, tecido11 cerebral saudável e em tecidos de tumores cerebrais.
Atravessa a barreira hemato-encefálica12 em apenas 10. Aparentemente, Etopósido e seus metabólitos13 têm pouca penetração no SNC14.
A distribuição de Etopósido na bile15 é mínima, não se sabe se a droga é distribuída no leite materno. Etopósido atravessa a barreira placentária em animais.
Etopósido liga-se em 94 à proteínas16 plasmáticas.
Estudos, em condições específicas, indicam que, provavelmente, Etopósido distribui-se mais rapidamente em tecido11 de tumor17 cerebral do que em tecido11 cerebral saudável. Concentrações da droga são maiores no tecido11 pulmonar saudável do que em metástases18 pulmonares.
Após administração intravenosa de Etopósido, as concentrações plasmáticas da droga declinam geralmente de maneira bifásica, contudo alguns estudos indicam que Etopósido pode ter eliminação trifásica com uma fase terminal prolongada. Em adultos, com funções hepática19 e renal20 normais, a meia-vida inicial é de 35 minutos a 3 horas e a meia-vida terminal é de 3 a 19 horas.
Etopósido é biotransformado pelo fígado7, resultando em um hidroxiácido da droga, no isômero picrolactona e em aglicona. Esses dois últimos não foram detectados em todos os pacientes. Aparentemente, nenhum deles apresenta atividade citotóxica relevante.
Aproximadamente 40 a 60 da dose é excretada de forma inalterada e metabólitos13, na urina21, após 48 a 72 horas da administração; 2 a 16 são excretados nas fezes em 72 horas; aproximadamente 20 a 30 da dose é excretada inalterada na urina21 em 24 horas e 30 a 45 em 48 horas.
O clearence plasmático total de Etopósido varia entre 19 a 28mL/minuto por m2 em adultos e 18 a 39mL/minuto por m2 em crianças, com funções hepática19 e renal20 normais. O clearence renal20 da droga é aproximadamente 30 a 40 do clearence plasmático total.
Indicações de Etopul
Etopul é um agente antineoplásico, utilizado no tratamento de carcinoma22 testicular refratário, em pacientes já submetidos a quimioterapia23, radioterapia24 e cirurgia. É utilizado também em carcinoma22 de pulmão25 de células4 pequenas, linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin, leucemia26 mielocítica aguda, sarcoma de Kaposi27 e sarcoma28 de Ewing, em terapia combinada29 ou não.
Contra-Indicações de Etopul
Etopul é contra-indicado para pacientes30 que demonstraram prévia hipersensibilidade ao Etopósido ou a qualquer outro componente da fórmula. É contra-indicado em varicela31 existente ou recente, e infecções32 causadas por Herpes zoster33.Considerar a relação risco/benefício em presença de depressão de medula óssea34, disfunção hepática19, disfunção cardíaca, infecção35 e disfunção renal20, para a administração deste medicamento.
Precauções Gerais de Etopul
Durante o tratamento com Etopul, a equipe médica deve avaliar os benefícios com o uso de Etopósido frente ao risco em potencial de reações adversas. A maioria das reações adversas são reversíveis se diagnosticadas precocemente. Se reações muito graves ocorrerem, a dose deve ser reduzida ou ainda suspensa a terapia. Nestes casos, o reinício da terapia com Etopul deve ser feito com cautela.
A depressão de medula óssea34 é o efeito tóxico mais importante no tratamento com Etopul. Assim, recomenda-se que sejam feitas, no início da terapia e antes de cada ciclo, contagens sangüíneas de plaquetas36, hemoglobina37, leucócitos38 total e diferencial. Se a contagem de plaquetas36 estiver abaixo de 50.000/mm3 ou de neutrófilos39 abaixo de 500/mm3, a terapia deve ser suspensa até que os valores de contagem sangüínea estejam recuperados. A mielossupressão está relacionada à dose e é limitada também pela dose, com o nadir (o ponto mais baixo, onde ocorre a maior depressão) de granulócitos40 ocorrendo em 7 a 14 dias após a administração da droga, e o nadir de plaquetas36, em 9 a 16 dias. A recuperação costuma ocorrer em 20 dias após a administração da dose, e não é cumulativa.
A ocorrência de leucemia26 aguda, com ou sem uma fase pré-leucêmica, foi relatada, porém com baixa freqüência, em pacientes tratados com Etopul em associação a outros agentes antineoplásicos.
Náuseas41 e vômitos42 são os principais sintomas43 da toxicidade44 gastrintestinal. A intensidade destes sintomas43 varia de fraca a moderada, sendo que em 1 dos pacientes foi necessário interromper a terapia. Esses sintomas43 podem ser controlados com terapias antieméticas tradicionais.
Hipotensão45 breve, após administração intravenosa rápida, foi relatada em 1 a 2 dos pacientes. Essa hipotensão45 não está associada à toxicidade44 cardíaca ou alterações no ECG. Para que não ocorra hipotensão45, recomenda-se que Etopul seja administrado por infusão intravenosa lenta, por um período de 30 a 60 minutos. Se ainda assim ocorrer hipotensão45, deve-se interromper a infusão, administrar fluidos ou outra terapia de suporte adequada. Geralmente a pressão sangüínea46 normaliza-se em algumas horas após a interrupção da infusão. Após a normalização, retomar a infusão, porém com velocidade mais lenta.
Reações alérgicas como calafrios47, febre48, flushing, taquicardia49, broncospasmo, dispnéia50 e/ou hipotensão45 foram observados em 0,7 a 2,0 dos pacientes que receberam Etopul por via intravenosa e em menos de 1,0 dos pacientes que receberam Etopósido por via oral. Essas reações costumam melhorar com a interrupção da infusão e administração de agentes vasoconstritores, corticosteróides, anti-histamínicos e expansores de volume apropriados. Contudo, essas reações podem ser fatais.
Inchaço51 facial ou da língua52, tosse, diaforese53, cianose54, estreitamento na garganta55, laringospasmo, dor na nuca e/ou perda da consciência ocorreram algumas vezes em associação aos sintomas43 já descritos. Além disso, apnéia56 aparentemente associada à hipersensibilidade foi observada, porém com pouca freqüência.
"Rash57", urticária58 e/ou pruridos quase não são observados com as doses recomendadas. Em doses experimentais, foi relatada a ocorrência de "rash57" maculopapular59 eritematoso60 generalizado juntamente com perivasculite.
Alopecia61 foi relatada em 66 dos pacientes sob terapia com Etopul.
Efeitos Adversos da Droga Porcentagem de
Incidências Registradas
__________________________________________________________
Toxicidade44 Hematológica
Leucopenia62
(menos que 1.000 leucócitos38/mm3) 3 a 17
Leucopenia62
(menos que 4.000 plaquetas36/mm3) 60 a 91
Trombocitopenia63
(menos que 50.000 plaquetas36/mm3) 1 a 20
Trombocitopenia63
(menos que 100.000 plaquetas36/mm3) 22 a 41
Anemia64 0 a 33
Toxicidade44 Gastrintestinal
Náuseas41 e vômitos42 31 a 43
Dores abdominais 0 a 2
Anorexia65 10 a 13
Diarréia66 1 a 13
Distúrbios hepáticos 0 a 3
Alopecia61 8 a 66
Neurotoxicidade periférica 1 a 2
Hipotensão45 1 a 2
Reações alérgicas 1 a 2
Uso na gravidez1 e lactação2:
Etopul está classificado na categoria "D", do FDA. Etopul pode causar danos fetais quando administrado à mulheres grávidas. Etopul mostrou ser teratogênico67 em ratos e camundongos. Assim, Etopul não deve ser administrado à gestantes.
Não existem dados confirmando que Etopul é excretado no leite materno. Contudo, devido ao fato de várias drogas serem excretadas no leite materno e o risco em potencial de efeitos adversos no lactente68, não é recomendada a amamentação69 no período sob terapia com Etopul.
Deve ser considerado que a droga é potencialmente carcinogênica, mutagênica e esterilizante.
Uso em crianças:
A segurança e eficácia de Etopul ainda não foram estabelecidas.
Etopul contém polissorbato 80 e álcool benzílico.
Em bebês70 prematuros, uma síndrome71, que representa risco de vida, manifesta-se por insuficiência renal72 e hepática19, degeneração73 pulmonar, trombocitopenia63 e ascite74, pode estar associada à administração de vitamina75 E injetável que contém polissorbato 80.
Há evidências não-confirmadas de que a administração de injeções contendo álcool benzílico em recém-nascidos pode acarretar toxicidade44.
Assim, o uso de Etopul em crianças não é recomendado.
Uso em idosos:
O uso de Etopul em idosos não requer ajuste de dose.
Interações Medicamentosas de Etopul
A terapia combinada29 entre Etopul e cisplatina mostrou-se positiva no tratamento de alguns tumores. Estudos indicam que Etopósido e cisplatina atuam sinergicamente, aumentando a atividade antineoplásica de ambos.A administração de Etopul a pacientes previamente tratados com cisplatina deve ser monitorada, pois esses pacientes podem apresentar dificuldade na eliminação de Etopul.
Estudos em animais indicam que a atividade antineoplásica de Etopul e alguns outros agentes antineoplásicos (carmustina, citarabina, ciclofosfamida) tem potencial aditivo ou sinérgico.
O uso concomitante de medicamentos depressores de medula óssea34 e radioterapia24 causa efeito aditivo na depressão medular.
Etopul pode interagir com vacinas de vírus76 vivos porque, estando suprimidos os mecanismos de defesa normal, pode haver potencialização da replicação do vírus76 da vacina77 e diminuição na formação de anticorpos78.
Reações Adversas de Etopul
Mielossupressão (trombocitopenia63 e leucopenia62), alopecia61, febre48, calafrios47, hemorragia79 ou hematomas80 não-habituais, náuseas41, vômitos42, taquicardia49, anorexia65, cansaço não-habitual, broncospasmos, dispnéia50, dor abdominal, constipação81, disfagia82, bloqueio transitório cortical, neurites83 ópticas, reincidência84 de dermatites provocadas por radiação, hipotensão45 (especialmente se a injeção85 for aplicada rapidamente).
Posologia de Etopul
A dose recomendada de Etopul é de 60 a 120mg/m2, via intravenosa, diariamente, por 5 dias. Devido à mielossupressão, os ciclos não devem ser repetidos em intervalos inferiores a 21 dias. Antes de cada ciclo, deve-se checar a contagem sangüínea quanto à mielossupressão. A droga somente deve ser administrada se não existirem evidências de mielossupressão.Imediatamente antes da administração, a dose necessária de Etopul deve ser diluída em Soro86 Fisiológico87 0,9, obtendo uma solução de concentração não superior a 0,25mg de Etopósido/mL; essa solução deve ser administrada em infusão intravenosa por um período mínimo de 30 minutos.
O extravasamento de líquido deve ser evitado.
No caso de idosos, não há necessidade de adequação das doses.
Administração de Etopul
Utilizar proteção para as mãos88 para abrir as ampolas.
Devem ser observados os cuidados de assepsia89 durante toda a manipulação do medicamento até o término da injeção85.
As ampolas devem ser manuseadas apenas por pessoas treinadas. Este manuseio deve ser feito em área propriamente designada (sobre bandeja lavável ou sobre papel plástico descartável) e por funcionárias não-grávidas, já que se trata de um agente citotóxico90.
Deve-se também utilizar proteção para os olhos91, luvas, máscaras e aventais descartáveis.
Seringas e material para infusão devem ser cuidadosamente manuseados e montados para evitar vazamentos.
Todas as superfícies expostas devem ser limpas, lavando em seguida mãos88 e rosto.
Todas as agulhas usadas devem ser colocadas em recipientes apropriados e todos os outros resíduos descartados adequadamente.
Qualquer porção não utilizada da solução, ainda dentro das ampolas, deve ser absorvida com algodão e eliminada por meios adequados.
Se houver contato acidental com os olhos91, deve-se lavar imediatamente com água e sabão e remover toda a roupa contaminada. Se o produto for acidentalmente ingerido ou inalado, recomenda-se procurar um médico imediatamente.
Não utilizar o medicamento após a data de vencimento.
Uso exclusivamente intravenoso.
A solução injetável destina-se a uma única dose, para uso imediato.
Superdosagem de Etopul
Ainda não foi estabelecido nenhum antídoto92 comprovado para superdosagem com Etopul.
USO RESTRITO A HOSPITAIS
ETOPUL - Laboratório
MEIZLER
Alameda Juruá, 149 - Alphaville
Barueri/SP
- CEP: 06455-010
Tel: 11-4195-6613
Fax: 11-4195-6621
Email: diretoria@meizler.com.br
Site: http://www.meizler.com.br/
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