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Tarvexol

SANDOZ

Atualizado em 09/12/2014

Tarvexol

Paclitaxel
30 mg

Forma Farmacêutica de Tarvexol

Solução Injetável para infusão intravenosa (6,0 mg/ml)

Apresentações de Tarvexol

Tarvexol 30 mg solução injetável contida em 1 frasco ampola x 5 ml
USO ADULTO

Composição de Tarvexol

Cada frasco-ampola de 5 ml contémPaclitaxel....................30,0 mg
Cremophor (óleo de rícino polioxietilado)....................2635,0 mg
Álcool absoluto qsp....................5,0 ml

USO RESTRITO A HOSPITAIS

Informações ao Paciente de Tarvexol

Pelo fato de este produto ser de uso restrito em ambiente hospitalar ou em ambulatório especializado, com indicação específica em neoplasias1 malignas e manipulação
apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta da bula, uma vez que as informações serão fornecidas pelo médico, conforme necessário.
Cuidados de armazenamento: Conservar este medicamento em sua embalagem original até o uso, sob refrigeração (temperatura de 2°C - 8°C). O congelamento não afeta o produto. Mediante refrigeração, os componentes presentes na formulação de Tarvexol® (paclitaxel) podem precipitar, mas estes se dissolvem-se novamente quando o produto atinge a temperatura ambiente, com ou sem agitação. A qualidade do produto não é afetada nessas circunstâncias. Se a solução permanecer turva ou se um precipitado insolúvel se formar, o frasco-ampola deverá ser descartado.
Prazo de validade: Desde que sejam observados os cuidados de armazenamento Tarvexol® (paclitaxel) apresenta prazo de validade de 24 meses, a partir da data de fabricação. O número do lote, a data da fabricação e a validade estão impressos no cartucho. Não utilize o produto após o vencimento do prazo de validade, pois pode não fazer efeito, além de ser prejudicial à sua saúde2.
Reações adversas: Os pacientes e os responsáveis pelo cuidado aos pacientes devem ser informados sobre os efeitos tóxicos esperados do Tarvexol® (paclitaxel), especialmente manifestações gastrintestinais como náusea3, vômitos4 e diarréia5, bem como sobre a possibilidade de aparecimento de alopécia6.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
NÃO UTILIZE MEDICAMENTOS SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE2.

Informações Técnicas de Tarvexol

Descrição

Tarvexol® contém paclitaxel, substância que possui atividade antitumoral.Tarvexol® (paclitaxel) solução injetável é um agente antineoplásico com atividade antimicrotubular. Tarvexol® é um concentrado injetável não-aquoso pronto que deve ser diluída em um fluido parenteral adequado antes de ser infundida por via intravenosa.

Farmacologia7 Clínica

O paclitaxel é um novo agente antimicrotúbulo que promove a agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização, resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtúbulos essencial para as funções celulares. O paclitaxel também induz a formação anormal do feixe de microtúbulos durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose.

Farmacodinâmica

Paclitaxel é um agente antimicrotubulo que liga-se estequiometricamente aos microtubulos, preferencialmente à sub-unidade de â - tubulina, em concentrações tão baixas quanto 0,05 ìmol/l, reduzindo, desse modo, a concentração crítica de tubulina necessária para a polimerização. Em adição, paclitaxel promove agregação microtubular em condições de ausência de guanosina 5' - trifosfato e outras proteínas8 tubulares associadas, condições essenciais para aquela função. Também foi observado in vitro que o paclitaxel promove estabilização dos microtubulos sob condições que usualmente provocam a despolimerização da tubulina como por exemplo, temperatura baixa, adição de cálcio e presença de agentes antimitóticos (p. Ex. colchicina). Esta estabilidade resulta em uma inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtubulos, que é essencial para a fase de interfase e para as funções mitóticas celulares.
Apesar do mecanismo de ação não estar completamente elucidado, acredita-se que o paclitaxel induz o efeito citotóxico9 interferindo com o processo de mitose, bloqueando o ciclo celular mitótico na fase G2 ou M. Na presença de paclitaxel, o citoesqueleto microtubular normal é alterado. Os microtubulos são aberrantes em número bem como em aparência; eles ocorrem em arranjos anormais através do citoplasma10 da célula11, que surgem e persistem através do ciclo celular. Funcionalmente, paclitaxel interrompe a progressão do ciclo celular desregulando a organização da rede microtubular, que é essencial para a mitose, e que conduz à perda da polaridade do eixo mitótico, quebra do cromossomo12 e morte celular.
Estudo pré-clínicos demonstram que paclitaxel foi modestamente ativo nas linhagens de murinos L1210, P388 e P1534 (leucemias) e foi citotóxico9 para linhagens de células13 KB. Paclitaxel também demonstrou ser ativo contra células13 de carcinoma14 mamário humano e de melanoma15 (xenografts).
Resistência adquirida à citotoxicidade induzida por paclitaxel tem sido atribuída a diversos mecanismos. Algumas das linhagens celulares resistentes que tem sido isoladas possuem proteínas8 de tubulina alteradas, as quais conferem resistência 2 a 3 vezes maior ao paclitaxel. Em adição, a droga pode induzir a expressão de um fenótipo16 de resistência multi-resistente (mdr). Além disso, sabe-se pouco a cerca da resistência cruzada com outros agentes antineoplásicos para os quais a resistência também seja mediada pelo fenótipo16 mdr, como por ex. doxorubicina. De fato, a resistência cruzada pode ser incompleta, como observado em pacientes com câncer17 de mama18 recidivante19, que haviam sido previamente tratados com doxorubicina e que, posteriormente, responderam ao tratamento com Placlitaxel.
Dados preliminares in vitro sugerem a possibilidade de ocorrer antagonismo quando o paclitaxel é combinado com doxorubicina ou etoposídeo, independentemente da seqüência de exposição. Clinicamente, entretanto, a administração concomitante ou subsequente de doxurubicina e paclitaxel tem, aparentemente, uma atividade considerável contra episódios de metástase20 em câncer17 de mama18. Investigações realizadas in vitro também tem demonstrado que a citotoxicidade é aumentada quando células13 linfoblásticas de leucemia21 da linhagem L1210 são expostas a paclitaxel antes de serem expostas a cisplatina. A sobrevivência22 clonogenica destas mesmas células13 foi significativamente menor quando estas foram expostas simultaneamente a ambas as drogas ou em seqüência inversa.
Paradoxalmente, em estudos clínicos, a toxicidade23 do paclitaxel é aumentada quando é precedida da administração de cisplatina, isso, aparentemente, correlaciona-se com a diminuição do clearance do paclitaxel após a exposição do paciente à cisplatina.

Farmacocinética:

A farmacocinética do paclitaxel foi estudada em pacientes adultos, com câncer17, administrando-se várias dosagens do medicamento sob diferentes tempos de infusão. As concentrações plasmáticas de pico (steady-state concentrations) foram de aproximadamente 0,2 - 0,4 ìmol/l após uma dose de 135 mg/m2 de droga administrada durante 24 horas.
Concentrações de pico plasmático significativamente altas foram observadas quando o período de infusão da droga foi reduzido em 3 horas, aproximadamente 2 - 3 ìmol/l após uma dose de 135 mg/m2 e 10 ìmol/l após uma dose de 250 mg/m2. As concentrações de pico plasmático foram menores quando o tempo de infusão foi estendido além de 24 horas.
O volume de distribuição médio (steady-state - VolD) variou de 227 a 688 l/m2 após a administração de doses unitárias da droga com concentrações variando de 135 e 175 mg/m2 durante 24 horas. Valores similares de VolD foram obtidos após a administração de doses unitárias de 15 a 135 mg/m2 administradas em períodos de 1 hora e doses unitárias de 30 a 275 mg/m2 administradas a cada 6 horas. Estes dados indicam a existência de uma distribuição extravascular24 extensiva e/ou ligação tecidual.
Após a administração intravenosa, o paclitaxel mostra um declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve-se, em parte, a um efluxo relativamente lento do paclitaxel do compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e 175 mg/m2 administrados por infusões de 3 e 24 horas, a meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o "clearence" corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 l/h/m2. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 l/m2, indicando uma distribuição extravascular24 extensa e/ou ligação do paclitaxel aos tecidos.
A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada pela AUC (0- ) para ciclos de tratamento sucessivos é mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel quando administrado em múltiplos ciclos de tratamento.
A área média sob a curva plasmática concentração-tempo (AUC), para um período de 24 horas de infusão, foi de 6300 a 7993 ng/h/ml para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente. A média das concentrações plasmáticas máximas após 24 horas de infusão de paclitaxel foi de 195 e 365 ng/mL para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente. A média para a AUC (período de infusão de três horas) foi de 7.952 e 15,007 ng/h/mL para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente. A média das concentrações plasmáticas máximas após 3 horas de infusão de paclitaxel foi de 2.170 e 3.650 ng/mL para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente.

Distribuição:

A taxa de ligação do paclitaxel às proteínas8 plasmáticas variou de 95% a 98% aproximadamente. Também foi avaliado o quando a administração concomitante de paclitaxel com vários outros agentes afetava essa taxa de ligação. Nenhum dos agentes testados, incluindo dexametasona, difenidramina, ranitidina, doxorubicina, fluorouracila e cisplatina alteraram a taxa de ligação plasmática do paclitaxel.
Metabolismo25: Paclitaxel sofre biotransformação hepática26. Ele é metabolizado principalmente via citocromo p450, pela isoenzima CYP2C8 ao seu principal metabólito27 (6-á-hidroxipaclitaxel) e pela isoenzima CYPA4 a dois metabólitos28 secundários (3-para-hidroxipaclitaxel e 6-á, 3'-para-dihidroxipaclitaxel).
In vitro, o metabolismo25 do paclitaxel a 6-á-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O efeito da disfunção renal29 ou hepática26 sobre a disposição do paclitaxel não foi estabelecido. Os valores terminais médios de meia-vida de Paclitaxel variaram de 5,3 a 17,4 horas, após um período de infusão de uma a seis horas com doses variando de 15 a 275 mg/m2 de paclitaxel respectivamente.

Excreção:

O mecanismo de eliminação do paclitaxel ainda não está completamente compreendido. Os valores médios de recuperação urinária de droga não metabolizada após períodos de 1, 6 e 24 horas de infusão de paclitaxel com doses variando de 15 a 275 mg/m2 variaram de 1,3% a 12,6% da dose, indicando a existência de um processo extensivo de clearance não renal29. Altas concentrações de paclitaxel e de seu principal metabólito27 têm sido
recuperados na bile30. Os valores médios do clearance corporal total variaram de 21,7 a 238,8 l/h/m2 após doses unitárias de 135 e 175 mg/m2 administrados respectivamente por infusão, durante 24 horas. Os valores de clearance seguindo-se doses de 135 a 175 mg/m2 administradas por infusão durante 3 horas foram de 17,7 a 12,2 l/h/m2, respectivamente.

Indicações de Tarvexol

Tarvexol? é indicado para o tratamento de pacientes nas seguintes condições:

Carcinoma14 de Ovário31 : Terapia de primeira linha em combinação com um composto de platina para o tratamento do carcinoma14 avançado de ovário31.
Terapia de segunda linha para o tratamento do carcinoma14 avançado de ovário31.
Câncer17 de Mama18
Tratamento adjuvante do câncer17 de mama18 gânglio32 positivo, administrado em seqüência a uma terapia padrão combinada .  Tratamento de primeira linha após recidiva33 da doença dentro de 6 meses de terapia adjuvante. A terapia anterior deve incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contra-indicada. - Terapia de segunda linha após falha da quimioterapia34 combinada para doença metastática35. A terapia anterior deve incluir uma antraciclina, a menos que clinicamente contra-indicada.
Câncer17 de Não-pequenas Células13 do Pulmão36 : Tratamento de primeira linha em combinação com um composto de platina ou como agente único para o tratamento do câncer17 de não-pequenas células13 do pulmão36 em pacientes que não são candidatos a cirurgia e/ou radioterapia37 com potencial de cura .
Sarcoma de Kaposi38
Tratamento de segunda linha no sarcoma de Kaposi38 relacionado à AIDS.

Contra-Indicações de Tarvexol

Tarvexol? (paclitaxel) é contra-indicado em pacientes com histórico de reações adversas graves de hipersensibilidade ao paclitaxel ou ao Cremophor EL (Óleo de Rícino Polioxietilado)Tarvexol? (paclitaxel) não deve ser administrado em pacientes com tumores sólidos que apresentem contagens de neutrófilos39 (neutropenia40 basal) menor que 1.500 células13/mm³ ou pacientes com Sarcoma de Kaposi38 Relacionado a AIDS com neutropenia40 basal ou subsequente < 1.000 células13 / mm³ (vide DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Advertências de Tarvexol

Em estudos clínicos realizados tem sido relatada a ocorrência de reações severas de hipersensibilidade e anafilaxia41 caracterizadas pela necessidade de tratamento de episódios de dispnéia42, hipotensão43, angioedema44 e urticária45 generalizada em 2% a 4% dos pacientes tratados com paclitaxel. Raramente foram relatados casos de reações de hipersensibilidade e anafilaxia41 fatais em pacientes previamente medicados. Todos os pacientes devem ser pré medicados com corticosteróides, difenidramina, e agonistas de H2. Pacientes que tenham experimentado reações severas de hipersensibilidade ao serem tratados com Tarvexol? (paclitaxel) não devem entrar em contato com o medicamento novamente.
A ocorrência de mielossupressão (principalmente neutropenia40 primária) é dependente da dose e do esquema posologico, sendo a principal toxicidade23 dose limitante dentro de um regime terapêutico. Em adição, a renovação dos neutrófilos39 ocorre em média a cada 11 dias. Tarvexol® (paclitaxel) não deve ser administrado em pacientes com contagem basal de neutrófilos39 abaixo de 1.500 células13/mm3 (menor que 1.000 células13 / mm3 para pacientes46 com
Sarcoma de Kaposi38). Durante o tratamento com Tarvexol® (Paclitaxel) devem ser realizadas contagens sangüíneas freqüentes para monitoramento da toxicidade23 medular. Os pacientes não devem ser submetidos a sessões subsequentes de tratamento com Tarvexol® (Paclitaxel) antes da contagem de neutrófilos39 atingir um patamar maior que 1500 células13/ mm3 e a contagem de plaquetas47 retornar a um nível maior que 100,000 células13/ mm3.
Tarvexol® (Paclitaxel) deverá ser administrado antes do composto de platina quando este for administrado em combinação com compostos de platina (vide precauções).
Foram documentadas anormalidades graves de condução cardíaca em menos de 1% dos pacientes durante a terapia com Tarvexol® (Paclitaxel). Caso o paciente desenvolva anormalidades de condução significativas durante a administração de Tarvexol® deverá ser instituída terapia apropriada e deverá ser realizada uma monitoração contínua do eletrocardiograma48 durante a terapia subsequente com Tarvexol® .

Precauções de Tarvexol

Tarvexol® concentrado para infusão intravenosa deve ser administrado somente em centros médicos especializados no uso de agentes antineopláscos e sob supervisão de um médico habilitado, com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. Uma administração apropriada de complicações somente é possível quando os meios para o diagnóstico49 e as facilidades para o tratamento do paciente estão totalmente disponíveis. Tarvexol® deve ser administrado como infusão após diluição. Em razão de prevenir a ocorrência de reações severas de hipersensibilidade, todos os pacientes em tratamento com Tarvexol® devem ser previamente medicados com corticosteróides (por ex. dexametasona), difenidramina e antagonistas de H2 (como a cimetidina ou a ranitidina). Sintomas50 como rubor, dispnéia42, hipotensão43, taquicardia51 e reações dermatológicas não necessitam de interrupção de tratamento. Contudo, pacientes que tenham experimentado reações severas de hipersensibilidade ao serem tratados com Tarvexol? não devem entrar em contato com o medicamento novamente.Durante a administração de Tarvexol? tem sido observada a ocorrência de hipotensão43, bradicardia52 e hipertensão53, geralmente sem a necessário tratamento específico. Ocasionalmente as infusões de Paclitaxel necessitam ser interrompidas ou descontinuadas
devido ao surgimento ou recorrência54 de crises hipertensivas. É recomendado o monitoramento constante dos sinais vitais55 do paciente particularmente na primeira hora de infusão do medicamento.
Carcinogenicidade, mutagenicidade e diminuição da fertilidade:
O potencial carcinogenico do Paclitaxel ainda não foi estudado. Paclitaxel demonstrou atividade clastogenica in vitro (aberrações cromossomicas em linfócitos humanos) e in vivo (testo do micronúcleo em camundongos).
Paclitaxel não foi mutagenico no teste de Ames ou no ensaio de mutação56 genético CHO/HGPRT.
Ocorreu redução da fertilidade e do número de implantações e fetos vivos em ratos que receberam Tarvexol® (Paclitaxel). O produto mostrou-se embriotóxico e fetotóxico em coelhos que receberam a droga durante a organogênese. A administração de Paclitaxel prévia ou durante o período reprodutivo produziu diminuição da fertilidade em fêmeas e machos de ratos sob doses maiores ou iguais a 1 mg/kg/dia (a dose diária máxima recomendada em humanos, numa base de mg/m2, está em torno de 0,04).

Gravidez57:
Tarvexol® (Paclitaxel) pode causar danos fetais quando administrado a gestantes. A administração de Paclitaxel durante o período de organogênese de coelhas, em doses de 3 mg/kg/dia (a dose diária máxima recomendada em humanos, numa base de mg/m2, está em torno de 0,2) causou embrio e fetotoxicidade, como indicado pelo aumento da mortalidade58 intra uterina, aumento das mortes e reabsorções fetais. A ocorrência de toxicidade23 materna também foi observada nesta dose. Não foram observados efeitos teratogênicos59 na dosagem de 1 mg/kg/dia (em torno de 1/15 a dose diária máxima usada em humanos, numa base de mg/m2). Os efeitos teratogênicos59 não puderam ser avaliados em altas doses devido a extensa mortalidade58 fetal.
Não existem estudos adequados e bem controlados sobre o uso de Paclitaxel em mulheres grávidas. Caso seja necessário utilizar Paclitaxel durante a gravidez57 ou caso a paciente engravide enquanto estiver recebendo esta medicação, esta deve ser alertada sobre os
potenciais danos da droga sobre o feto60. Mulheres em período fértil devem ser alertadas para evitar gravidez57.

Lactação61:
Não se conhece ao certo a taxa de excreção de Paclitaxel no leite humano. Estudos realizados através do acompanhamento da excreção de paclitaxel em ratas lactentes62 após a administração intravenosa de Paclitaxel marcado com carbono 14 no período de 9 a 14 dias após o parto revelaram que a concentração de radioatividade no leite foi tão alta quanto a encontrada no plasma63 e declinaram paralelamente com as concentrações plasmáticas.
Devido ao fato de que muitas substâncias excretadas no leite humano podem causar efeitos adversos potencialmente sérios em lactentes62, é recomendado que, quando a mãe for tratada com Paclitaxel deve-se descontinuar a amamentação64 do lactente65.

Uso pediátrico:
Não existem estudos disponíveis a respeito da relação entre a idade e os efeitos de Paclitaxel em pacientes pediátricos. A segurança e a efetividade de Tarvexol® (Paclitaxel) em pacientes pediátricos não está estabelecida. Relataram-se casos de toxicidade23 do Sistema Nervoso Central66 (SNC67) (raramente associada a morte). Em um estudo clínico realizado em pacientes pediátricos nos quais se administrou Tarvexol® (Paclitaxel) por infusão intravenosa durante 3 horas, com doses entre 350 mg/m² e 420 mg/m² a toxicidade23 foi provavelmente devida à alta dose de etanol, veículo constituinte do Tarvexol®, administrado em um curto período de infusão. O uso concomitante de anti-histamínicos pode intensificar este efeito, embora um efeito direto do Tarvexol® não possa ser descartado. As altas doses utilizadas neste estudo (duas vezes a dose recomendada para adultos) deve ser considerada na avaliação da segurança de Tarvexol® para uso nesta população.

Interações Medicamentosas e Outras Interações de Tarvexol

Em um estudo clínico fase I onde foram usadas doses progressivas de paclitaxel (110 - 200 mg/m2) e cisplatina (50 ou 75 mg/m2), administradas seqüencialmente por infusão, observou-se que a ocorrência de mielossupressão foi mais profunda quando paclitaxel foi administrado
após cisplatina que o inverso (paclitaxel antes de cisplatina). Dados de farmacocinética para estes pacientes demonstraram um decréscimo na eliminação (clearance) de Paclitaxel de aproximadamente 33% quando o Paclitaxel foi administrado logo após a infusão de cisplatina.
A metabolização in vitro do Paclitaxel para 6á-hidroxipaclitaxel foi inibida por um grande número de agentes (cetoconazol, verapamil, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, teniposídeo, etoposídeo e vincristina), mas as concentrações usadas nos testes excederam àquelas comumente encontradas in vivo após a administração de uma dose terapêutica68 normal do medicamento. Testosterona, 17á- etinilestradiol, ácido retinóico e quercetin, um inibidor específico da isoenzima CYP2C8, também inibiram a formação do 6á-hidroxipaclitaxel in vitro.
O metabolismo25 do Paclitaxel é catalisado pelas isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4 do citocromo p450. Na ausência de estudos clínicos formais sobre a interação entre medicamentos, deve-se ter cuidado ao administrar Paclitaxel concomitantemente com substratos ou inibidores conhecidos das isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4 do citocromo P450.
Interações potenciais entre o Paclitaxel, um substrato da isoenzima CYP3A4, e os inibidores da protease69 (ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir), o quais são substratos e/ou inibidores da isoenzima CYP3A4, ainda não foram avaliados adequadamente em estudos clínicos.
Estudos clínicos sugerem que os níveis plasmáticos de doxorubicina, e de seu metabólito27 ativo doxorubicinol, podem aumentar quando paclitaxel e doxorubicina são utilizados em combinação. Uma série de efeitos caracterizados por episódios de acentuada neutropenia40 e estomatite70 foi observada com o uso combinado de Tarvexol® (Paclitaxel) e doxorrubicina, quando se administrou Tarvexol® antes da doxorrubicina e por períodos de infusão mais longos que os recomendados. Pacientes com história de reações de hipersensibilidade a produtos contendo Cremophor EL não devem ser tratados com Tarvexol®.

Reações Adversas de Tarvexol

De um modo geral, a freqüência e a gravidade dos eventos adversos são similares entre os pacientes que receberam Tarvexol® (Paclitaxel) para o tratamento de câncer17 de ovário31, mama18, câncer17 de não pequenas células13 do pulmão36 ou sarcoma de kaposi38.A freqüência e a gravidade de eventos adversos geralmente são similares para todos os pacientes de receberam Tarvexol® (Paclitaxel), entretanto, pacientes com Sarcoma de Kaposi38 relacionada a AIDS podem sofrer com maior freqüência e gravidade toxicidade23 hematológica, infecções71 e neutropenia40 febril. Estes pacientes necessitam de uma redução na intensidade da dose e de cuidados de suporte.
1. Hematológicas:
Mielossupressão é o principal efeito tóxico dose-limitante da terapia com Paclitaxel. Neutropenia40 severa (contagens de neutrófilos39 abaixo de 500 células13 / mm3) é comum, mas é pouco freqüentemente observada por períodos superiores a 7 dias. O nadir da contagem de neutrófilos39 usualmente ocorre no 11º dia da terapia com Paclitaxel. A neutropenia40 é dose e esquema posológico dependente e foi rapidamente reversível. Não ocorre neutropenia40 cumulativa com Paclitaxel. A neutropenia40 não parece aumentar com a exposição cumulativa e não foi mais freqüente ou mais grave em pacientes que já haviam se submetido a radioterapia37 anterior.
As infecções71 mais comumente associadas com a ocorrência de neutropenia40 são as infecções71 de trato urinário72, trato respiratório superior e sépsis. Raramente ocorreram casos fatais causados por sépsis em pacientes neutropenicos. A ocorrência de febre73 foi freqüente (12% de todos os ciclos de tratamento). Episódio infecciosos ocorreram em 30% de todos os pacientes e em 9 % de todos os ciclos de tratamento. Esses episódios foram fatais em 1% de todos os pacientes.
Infecções71 no trato urinário72 e no trato respiratório foram as complicações infecciosas relatadas com maior freqüência na população de pacientes imunodeprimidos com infecção74 avançada por HIV75 e Sarcoma de Kaposi38 relacionado à AIDS, sendo que 61% dos pacientes relataram pelo menos uma infecção74 oportunista. O uso de terapia adjuvante, entre as quais o G-CSF, é recomendado para pacientes46 que sofrem de neutropenia40 grave.
Trombocitopenia76: A ocorrência de trombocitopenia76 é incomum, e quando ocorre, não é severa (<50,000 células13 / mm3). Em casos de trombocitopenia76 o nadir da contagem plaquetária usualmente ocorre aproximadamente entre o 8º e 9º dia da terapia com Paclitaxel. As contagens plaquetárias geralmente não caem abaixo de 100,000 células13 / mm3.
A taxa de episódios de sangramento foi de 4% durante o período de estudo clínico e de 14% para todos pacientes avaliados. Contudo, a maior parte dos episódios hemorrágicos77 registrados foram localizados e a freqüência destes episódios não apresentou relação com a dose e a programação do tratamento com Paclitaxel.
Anemia78 (Hb < 11g/dl) usualmente é assintomática. Entre todos os pacientes com valor basal normal de hemoglobina79, 70% tornaram-se anêmicos durante o estudo clínico com Paclitaxel, contudo, somente 7% desenvolveram anemia78 severa (Hb < 8 g/dl).
2. Reações de Hipersensibilidade
A dose ou o esquema posológico de Tarvexol® (Paclitaxel) não interfere na freqüência e gravidade das reações de hipersensibilidade. Com pré-medicação adequada, as reações de hipersensibilidade são usualmente de média intensidade (rash80 cutâneo81, palidez da face82, falta de ar). Contudo, reações severas que necessitem de tratamento (hipotensão43, dispnéia42, angioedema44, urticária45 generalizada, febre do feno83) podem ocorrer, mesmo com a administração de pré medicação. Neste casos, o paciente necessita de terapia sintomática84 agressiva imediata e o tratamento com paclitaxel deve ser interrompido. Sintomas50 graves geralmente ocorrem durante a primeira hora de infusão de Paclitaxel, após a primeira ou segunda sessão de tratamento com a droga. Em geral, não é recomendada a administração de Paclitaxel a pacientes que já tenham experimentado reações de hipersensibilidade severas. Reações de hipersensibilidade foram observadas em 20% dos ciclos e em 41% dos pacientes. Essas reações foram graves em menos de 2% dos pacientes e 1% dos ciclos.
3. Sistema Cardiovascular85
A ocorrência de hipotensão43 e bradicardia52 foi observada respectivamente em 25% e 12% dos pacientes tratados com Paclitaxel durante as três primeiras horas da infusão do medicamento. A maioria destes episódios foi assintomatica e não necessitou de tratamento. Eventos cardiovasculares significativos, possivelmente relacionados a Tarvexol® (Paclitaxel), como agente único ocorreram em aproximadamente 1% dos pacientes. Estes eventos incluíram síncope86, anormalidades do ritmo cardíaco, hipotensão43
e trombose87 venosa. Em casos graves, pode ser necessária a interrupção ou a descontinuação das infusões de Tarvexol® (Paclitaxel) a critério médico.
Também foram relatados episódios de bloqueio atrio-ventricular, ocasionalmente resultando em bloqueio de 3º grau, arritmias88 e dores no peito89 atípicas.
Casos de infarto do miocárdio90 foram raramente relatados. A insuficiência cardíaca congestiva91 é relatada tipicamente em pacientes que receberam outras quimioterapias, principalmente com antraciclinas.
Trinta por cento de todos os pacientes apresentaram ECG anormal durante o estudo clínico. Dezenove por cento dos pacientes com ECG normal antes do início do estudo apresentaram algum traço anormal enquanto estavam em tratamento (repolarização anormal inespecífica, taquicardia51 sinusal). As anormalidades de ECG usualmente não resultaram em sintomas50, não foram dose limitantes e não necessitaram de intervenção. A relação exata entre estes eventos e Paclitaxel é desconhecida.
Recomenda-se a monitorização freqüente dos sinais vitais55, particularmente durante a primeira hora de infusão. A monitorização contínua do ECG não é necessária exceto para os pacientes com distúrbios severos de condução.
4. Sistema respiratório92
Raros relatos de pneumonite93 por radiação foram efetuados por pacientes que haviam recebido radioterapia37 concomitante.
5. Neurológicos
Em geral, a freqüência e a severidade das manifestações neurológicas em pacientes recebendo Paclitaxel como único agente foram dose-dependentes, mas não foram influenciadas pela duração da infusão.
Neuropatia periférica94 foi observada em 60% de todos os pacientes avaliados durante o estudo (3% de casos severos) e em 52% (2% de casos severos) dos pacientes sem relatos de neuropatia95 preexistente. A freqüência de neuropatia periférica94 aumentou com o acúmulo das doses de Paclitaxel. A neuropatia periférica94 foi a causa da descontinuação de Tarvexol® (Paclitaxel) em 1% dos pacientes. Sintomas50 neurológicos foram observados em 27% dos pacientes após a primeira sessão de tratamento e em 34-51% das sessões 2 a
10. Os sintomas50 sensoriais usualmente melhoraram ou se resolveram após a descontinuação do tratamento com Paclitaxel. Neuropatias prévias, resultantes de tratamentos anteriores, não são contra-indicações para o tratamento com Paclitaxel.
O aparecimento de outros eventos neurológicos sérios, além da neuropatia periférica94, são raros (<1%) e incluem tonturas96, síncope86, ataxia97, neuroencefalopatia e ataques epilépticos do tipo grande mal.
Tarvexol® (Paclitaxel) contém álcool, desse modo, devem ser considerados os possíveis efeitos do álcool no organismo dos pacientes.
6. Sistema Hepático
Não foram observadas correlações entre a presença de alterações de função hepática26 com o ciclo de tratamento ou com a dose de Paclitaxel.
Entre os pacientes com função hepática26 basal normal 4%, 14% e 18% dos pacientes apresentaram, respectivamente, elevações nos valores de bilirrubina98, fosfatase alcalina99 e AST. A exposição prolongada ao Paclitaxel não foi associada com toxicidade23 hepática26 cumulativa. Raramente, foram relatados casos de necrose100 hepática26 e de encefalopatia101 hepática26 entre pacientes tratados com paclitaxel. Existem evidências que a toxicidade23 de Tarvexol® (Paclitaxel) seja maior em pacientes com enzimas hepáticas102 elevadas. Portanto deve-se ter cautela quando Tarvexol® (Paclitaxel) for administrado a pacientes com comprometimento hepático moderado a grave, sendo necessária a realização de ajustes de posologia nestes casos.
7. Artralgia103 / Mialgia104
Não foram observadas correlações consistentes entre a freqüência ou a severidade de episódios de artralgia103 e/ou mialgia104 com a programação do tratamento ou a dose de Paclitaxel. Artralgia103 e/ou mialgia104, consistindo principalmente de dor nas articulações105 dos braços e das pernas, foi relatada em 54% dos pacientes e usualmente foi de intensidade mediana. Estes sintomas50 foram severos em somente em 8% dos pacientes. Os sintomas50 foram geralmente transitórios, aparecendo em torno de 2 a 3 dias após a administração de Paclitaxel e resolvendo-se em poucos dias.
8. Reações no Local de Infusão
Reações no local da aplicação, incluindo reações secundárias causadas pelo extravasamento do medicamento, foram usualmente moderadas e constituíram-se de eritema106, dor, flacidez, descoloração da pele107, inchaço108 (edema109) e febre73 no local da injeção110. Estas reações foram observadas mais freqüentemente em infusões de 24 horas que em infusões de 3 horas de duração.
Eventos adversos mais sérios foram raramente observados e constituíram-se de flebite111, enrigecimento, celulite112, esfoliamento da pele107, necrose100 e fibrose113. O aparecimento de reações locais à injeção110 de Paclitaxel ocorreram tanto durante episódios demorados de infusão do medicamento quanto em períodos de uma semana a dez dias após a administração do mesmo.
Até o momento, desconhece-se um tratamento específico para as reações devidas ao extravasamento, dada a possibilidade de extravasamento do medicamento, aconselha-se monitorar cuidadosamente o local de infusão afim de evitar uma possível infiltração do medicamento durante a administração de Paclitaxel.
Outras Reações Adversas
Alopécia6 foi observada na maioria dos pacientes avaliados (87%). Efeitos adversos gastrointestinais como náuseas114/vômito115, diarréia5 e mucosite116 foram observados respectivamente por 59%, 43% e 39% dos pacientes avaliados. A ocorrência de mucosite116 é dependente do esquema posológico e ocorre com maior freqüência com infusões de 24 horas do que com infusões de 3 horas. Estas manifestações foram usualmente leves a moderadas nas dosagens recomendadas. Alterações nas unhas117 (mudanças de coloração ou despigmentação do leito da unha) foram incomuns (2%).
A ocorrência de edema109 foi reportada em 21% de todos os pacientes avaliados (17% dos quais não possuíam edema109 de base); somente 1% dos pacientes apresentou edema109 severo, mas nestes casos não houve necessidade de descontinuação do tratamento. A ocorrência de edema109 foi mais comumente focal e relacionado à doença. A presença de edema109 foi observado em 5% de todos os pacientes avaliados que apresentavam níveis basais normais; a ocorrência de edema109 não aumentou com o decorrer do estudo.
Mudanças temporárias na epiderme118 causadas por reações de hipersensibilidade relacionadas à injeção110 de Paclitaxel tem sido observadas, contudo, outras alterações tóxicas da epiderme118 não foram associadas com a administração de Paclitaxel.

Posologia de Tarvexol

Todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de Tarvexol® (paclitaxel) para evitar reações graves de hipersensibilidade. Esta pré-medicação corresponde a 20 mg por via oral de dexametasona (ou equivalente), utilizados aproximadamente 12 e 6 horas antes da administração do paclitaxel; 50 mg de difenidramina (ou seu equivalente) por via intravenosa 30 a 60 minutos antes de Tarvexol® (paclitaxel) e cimetidina (300 mg) ou ranitidina (50 mg) por via intravenosa 30 a 60 minutos antes de Tarvexol® (paclitaxel).
Carcinoma14 de Ovário31
Terapia combinada119: Para pacientes46 que não receberam tratamento anterior, o regime posológico recomendado a cada 3 semanas é a administração intravenosa de 175 mg/m² de Tarvexol® (paclitaxel) por 3 horas, seguida pela administração de um composto de platina. Alternativamente, um regime mais mielodepressivo de Tarvexol® (paclitaxel) pode também ser a administração intravenosa de uma dose de 135 mg/m² por 24 horas, seguida por um composto de platina, a cada 3 semanas. Monoterapia: Em pacientes anteriormente tratadas com quimioterapia34, o esquema recomendado corresponde a 175 mg/m² de Tarvexol® (paclitaxel) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.
Câncer17 de Mama18
Terapia adjuvante: 175 mg/m² de Tarvexol® (paclitaxel) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas por 4 ciclos em seqüência à terapia-padrão combinada.
Monoterapia, terapia de primeira linha após recidiva33 dentro de um período de 6 meses da terapia adjuvante: 175 mg/m² de Tarvexol® (paclitaxel) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.
Monoterapia, terapia de segunda linha após falha da quimioterapia34 combinada para doença metastática35: 175 mg/m² de Tarvexol® (paclitaxel) administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.
Câncer17 de Não-Pequenas Células13 do Pulmão36
Terapia combinada119: Para pacientes46 não tratados anteriormente, a dose de Tarvexol® (paclitaxel) recomendada é de 175 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, seguida por um composto de platina, com 3 semanas de intervalo entre as doses. Alternativamente, um regime mais mielodepressivo de Tarvexol® (paclitaxel) pode ser a administração intravenosa de 135 mg/m² por 24 horas, seguida por um composto de platina, com intervalo de 3 semanas entre as doses.
Monoterapia: Tarvexol® (paclitaxel) 175 - 225 mg/m² administrado intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.
Tarvexol® (paclitaxel) não deve ser administrado novamente a pacientes com tumores sólidos até que a contagem de neutrófilos39 seja de, pelo menos, 1.500 células13 / mm³ e a de plaquetas47, 100.000 células13 / mm³. Pacientes que tiveram neutropenia40 grave (< 500 células13 / mm³) ou neuropatia periférica94 grave devem ser submetidos a doses reduzidas em 20% nos ciclos subseqüentes. A incidência120 de neurotoxicidade e a gravidade da neutropenia40 aumentam com a dose dentro de um regime.
Sarcoma de Kaposi38 Relacionado à AIDS Terapia de segunda linha: A dose de Tarvexol® (paclitaxel) recomendada é de 135 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 3 semanas entre os ciclos, ou 100 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 2 semanas entre os ciclos (intensidade da dose 45 - 50 mg / m² / semana).
Com base na imunodepressão observada em pacientes com infecção74 avançada pelo HIV75, as seguintes modificações são recomendadas nestes pacientes:
1. A dose de dexametasona, uma das três drogas da pré-medicação, deve ser reduzida para 10 mg por via oral.
2. O tratamento com Tarvexol® (paclitaxel) só poderá ser iniciado ou repetido se a contagem de neutrófilos39 for de, no mínimo, 1000 células13 / mm³.
3. A dose de Tarvexol® (paclitaxel) nos ciclos subseqüentes deve ser reduzida em 20% para os pacientes com neutropenia40 grave (< 500 células13 / mm³ durante 1 semana ou mais)
4. Concomitantemente, o fator de crescimento hemopoiético (G-CSF) deve ser iniciado conforme indicado clinicamente.

Precauções quanto à Preparação e Administração
O paclitaxel é uma droga citotóxica antineoplásica e, portanto, Tarvexol® (paclitaxel) deve ser manuseado com cuidado. O uso de luvas é recomendado. Se a solução de Tarvexol® (paclitaxel) entrar em contato com a pele107, lavar a região com água e sabão, imediata e completamente. Se houver contato com membranas mucosas121, deve-se enxaguá-las com água. Após exposição tópica, foram observados formigamento, queimação e rubor. Em casos de inalação, foram relatadas dispnéia42, dor torácica, irritação nos olhos122, rouquidão e náuseas114. Dada a possibilidade de extravasamento, é aconselhável monitorar cautelosamente o local da infusão quanto a possível infiltração durante a administração da droga.
Tarvexol® (paclitaxel) deve ser administrado através de um filtro com membrana microporosa de não mais que 0,22 mícron. O uso de filtros que incorporem tubos curtos revestidos de PVC por dentro e por fora não resulta em liberação significativa de DEHP.
Nota: Não se recomenda o contato do concentrado não-diluído com materiais ou dispositivos de PVC (cloreto de polivinila) usados no preparo das soluções para infusão. Para minimizar a exposição do paciente ao plastificante DEHP (di-(2-etilexil)ftalato), que pode se desprender das bolsas de infusão ou dos materiais de PVC utilizados, as soluções diluídas de Tarvexol® (paclitaxel) devem ser, de preferência, guardadas em frascos (de vidro ou polipropileno) ou em bolsas plásticas (de polipropileno ou poliolefina) e administradas através de materiais de polietileno

Preparação para Administração Intravenosa
Tarvexol® (paclitaxel) deve ser diluído antes da infusão a uma concentração final de 0,3 a 1,2 mg/ml. Tarvexol® (paclitaxel) deve ser diluído em uma das seguintes soluções: solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, solução glicosada a 5%, solução meio glicosada a 5%/ meio fisiológica123, ou em solução glicosada a 5% em solução de Ringer.
Na preparação, as soluções podem mostrar turbidez, atribuída ao veículo da formulação. Não foram observadas perdas significativas de potência após liberação da solução através de dispositivos de administração intravenosa acoplados a um filtro (0,22 mícron).
As soluções de Tarvexol® (paclitaxel) devem ser preparadas e guardadas em frascos de vidro, polipropileno ou poliolefina. Devem ser utilizados dispositivos de administração que não contenham PVC, como os feitos de polietileno.
As soluções diluídas são física e quimicamente estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) e em condições de iluminação ambiente, devendo as infusões ser concluídas neste período de tempo. Foram raros os relatos de precipitação com períodos de infusão mais longos do que as 3 horas recomendadas. Agitação excessiva, vibração ou sacudidas podem induzir à precipitação e devem ser evitadas. O equipamento de infusão deve ser completamente lavado com o diluente compatível antes do uso. As soluções diluídas não devem ser refrigeradas.
Dispositivos com pontas afiadas não devem ser utilizados com os frascos de Tarvexol® (paclitaxel) pois podem causar o rompimento da tampa, resultando na perda da esterilidade124 da solução de Tarvexol® (paclitaxel).
Descarte dos Resíduos do Produto
Devem ser utilizados procedimentos adequados para o descarte e a manipulação de resíduos de drogas antineoplásicas.

Superdosagem de Tarvexol

Não existe nenhum antídoto125 conhecido para o tratamento de casos de superdosagem com Paclitaxel. As principais complicações de uma superdosagem com Paclitaxel consistem de mielossupressão, neurotoxicidade periférica e mucosite116. A superdosagem em pacientes pediátricos pode estar associada com a toxicidade23 aguda ao etanol.

Pacientes Idosos de Tarvexol

Estudo retrospectivo126 onde foi analisada a relação entre a idade e os efeitos de Tarvexol® (paclitaxel) em pacientes idosos não encontrou diferença entre os efeitos da droga em pacientes idosos quando em comparação com pacientes jovens.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Reg. MS - 1.0068.0889 Farm. Resp. : Marco A. J. Siqueira - CRF-SP n.º 23.873 Fabricado por : Labinca S.A., Rua Crámer 4130, Buenos Aires, Argentina. Uma empresa do grupo NOVARTIS.
Importado e distribuído por : Novartis Biociências S/A Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 - Taboão da Serra, SP
CNPJ/MF nº 56.994.502/0098-62 - Indústria Brasileira
São Paulo, 02 de agosto de 2002
Maria Christina Góes
Dr. Marco Antonio J. Siqueira
Representante Legal
Farmacêutico Responsável
CRF-SP nº 23.873

Tarvexol - Laboratório

SANDOZ
RODOVIA CELSO GARCIA CID, KM 87
CAMBÉ/PR - CEP: 86183-600
Tel: 43 3174-8000
Site: http://www.sandoz.com.br
S.A.C.: 0800 400 9192

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Complementos

1 Neoplasias: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
2 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
3 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
4 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
5 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
6 Alopécia: Redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele. Ela apresenta várias causas, podendo ter evolução progressiva, resolução espontânea ou ser controlada com tratamento médico. Quando afeta todos os pêlos do corpo, é chamada de alopécia universal.
7 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
8 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
9 Citotóxico: Diz-se das substâncias que são tóxicas às células ou que impedem o crescimento de um tecido celular.

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10 Citoplasma: A parte da célula que contém o CITOSSOL e pequenas estruturas, excluindo o NÚCLEO CELULAR, MITOCÔNDRIA e os VACÚOLOS grandes. (Tradução livre do original
11 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
12 Cromossomo: Cromossomos (Kroma=cor, soma=corpo) são filamentos espiralados de cromatina, existente no suco nuclear de todas as células, composto por DNA e proteínas, sendo observável à microscopia de luz durante a divisão celular.

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13 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
14 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
15 Melanoma: Neoplasia maligna que deriva dos melanócitos (as células responsáveis pela produção do principal pigmento cutâneo). Mais freqüente em pessoas de pele clara e exposta ao sol.Podem derivar de manchas prévias que mudam de cor ou sangram por traumatismos mínimos, ou instalar-se em pele previamente sã.
16 Fenótipo: Características apresentadas por um indivíduo sejam elas morfológicas, fisiológicas ou comportamentais. Também fazem parte do fenótipo as características microscópicas e de natureza bioquímica, que necessitam de testes especiais para a sua identificação, como, por exemplo, o tipo sanguíneo do indivíduo.
17 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).

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18 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
19 Recidivante: Característica da doença que recidiva, que acontece de forma recorrente ou repetitiva.
20 Metástase: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
21 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
22 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
23 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
24 Extravascular: Relativo ao exterior dos vasos sanguíneos e linfáticos, ou que ali se situa ou ocorre.
25 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
26 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
27 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
28 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
29 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.

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30 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.

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31 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários
32 Gânglio: 1. Na anatomia geral, é um corpo arredondado de tamanho e estrutura variável; nodo, nódulo. 2. Em patologia, é um pequeno tumor cístico localizado em uma bainha tendinosa ou em uma cápsula articular, especialmente nas mãos, punhos e pés.
33 Recidiva: 1. Em medicina, é o reaparecimento de uma doença ou de um sintoma, após período de cura mais ou menos longo; recorrência. 2. Em direito penal, significa recaída na mesma falta, no mesmo crime; reincidência.
34 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
35 Doença metastática: Câncer que se espalhou do seu local de origem a outras partes do organismo.

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36 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
37 Radioterapia: Método que utiliza diversos tipos de radiação ionizante para tratamento de doenças oncológicas.
38 Sarcoma de Kaposi: Câncer originado de células do tecido vascular, freqüentemente associado à AIDS. Manifesta-se por lesões vermelho-violáceas em diferentes territórios cutâneos e mucosos.

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39 Neutrófilos: Leucócitos granulares que apresentam um núcleo composto de três a cinco lóbulos conectados por filamenos delgados de cromatina. O citoplasma contém grânulos finos e inconspícuos que coram-se com corantes neutros.
40 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
41 Anafilaxia: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
42 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
43 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
44 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
45 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
46 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.

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47 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
48 Eletrocardiograma: Registro da atividade elétrica produzida pelo coração através da captação e amplificação dos pequenos potenciais gerados por este durante o ciclo cardíaco.
49 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
50 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
51 Taquicardia: Aumento da frequência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações.
52 Bradicardia: Diminuição da freqüência cardíaca a menos de 60 batimentos por minuto. Pode estar associada a distúrbios da condução cardíaca, ao efeito de alguns medicamentos ou a causas fisiológicas (bradicardia do desportista).
53 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
54 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
55 Sinais vitais: Conjunto de variáveis fisiológicas que são pressão arterial, freqüência cardíaca, freqüência respiratória e temperatura corporal.
56 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
57 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
58 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
59 Teratogênicos: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.

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60 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
61 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
62 Lactentes: Que ou aqueles que mamam, bebês. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).

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63 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
64 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
65 Lactente: Que ou aquele que mama, bebê. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).

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66 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.

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67 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
68 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
69 Inibidores da protease: Alguns vírus como o HIV e o vírus da hepatite C dependem de proteases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) no seu ciclo reprodutivo, pois algumas proteínas virais são codificadas em uma longa cadeia peptídica, sendo libertadas por proteases para assumir sua conformação ideal e sua função. Os inibidores da protease são desenvolvidos como meios antivirais, pois impedem a correta estruturação do RNA viral.
70 Estomatite: Inflamação da mucosa oral produzida por infecção viral, bacteriana, micótica ou por doença auto-imune. É caracterizada por dor, ardor e vermelhidão da mucosa, podendo depositar-se sobre a mesma uma membrana brancacenta (leucoplasia), ou ser acompanhada de bolhas e vesículas.
71 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.

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72 Trato Urinário:
73 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
74 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
75 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
76 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
77 Hemorrágicos: Relativo à hemorragia, ou seja, ao escoamento de sangue para fora dos vasos sanguíneos.
78 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
79 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
80 Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
81 Cutâneo: Que diz respeito à pele, à cútis.

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82 Face: Parte anterior da cabeça que inclui a pele, os músculos e as estruturas da fronte, olhos, nariz, boca, bochechas e mandíbula.
83 Febre do Feno: Doença polínica, polinose, rinite alérgica estacional ou febre do feno. Deve-se à sensibilização aos componentes de polens, sendo que os alérgenos de pólen provocam sintomas clínicos quando em contato com a mucosa do aparelho respiratório e a conjuntiva de indivíduos previamente sensibilizados.
84 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.

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85 Sistema cardiovascular: O sistema cardiovascular ou sistema circulatório sanguíneo é formado por um circuito fechado de tubos (artérias, veias e capilares) dentro dos quais circula o sangue e por um órgão central, o coração, que atua como bomba. Ele move o sangue através dos vasos sanguíneos e distribui substâncias por todo o organismo.
86 Síncope: Perda breve e repentina da consciência, geralmente com rápida recuperação. Comum em pessoas idosas. Suas causas são múltiplas: doença cerebrovascular, convulsões, arritmias, doença cardíaca, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, hipoglicemia, intoxicações, hipotensão postural, síncope situacional ou vasopressora, infecções, causas psicogênicas e desconhecidas.
87 Trombose: Formação de trombos no interior de um vaso sanguíneo. Pode ser venosa ou arterial e produz diferentes sintomas segundo os territórios afetados. A trombose de uma artéria coronariana pode produzir um infarto do miocárdio.
88 Arritmias: Arritmia cardíaca é o nome dado a diversas perturbações que alteram a frequência ou o ritmo dos batimentos cardíacos.

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89 Peito: Parte superior do tronco entre o PESCOÇO e o ABDOME; contém os principais órgãos dos sistemas circulatório e respiratório. (Tradução livre do original
90 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
91 Insuficiência Cardíaca Congestiva: É uma incapacidade do coração para efetuar as suas funções de forma adequada como conseqüência de enfermidades do próprio coração ou de outros órgãos. O músculo cardíaco vai diminuindo sua força para bombear o sangue para todo o organismo.

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92 Sistema Respiratório: Órgãos e estruturas tubulares e cavernosas, por meio das quais a ventilação pulmonar e as trocas gasosas entre o ar externo e o sangue são realizadas.
93 Pneumonite: Inflamação dos pulmões que compromete principalmente o espaço que separa um alvéolo de outro (interstício pulmonar). Pode ser produzida por uma infecção viral ou lesão causada por radiação ou exposição a diferentes agentes químicos.
94 Neuropatia periférica: Dano causado aos nervos que afetam os pés, as pernas e as mãos. A neuropatia causa dor, falta de sensibilidade ou formigamentos no local.
95 Neuropatia: Doença do sistema nervoso. As três principais formas de neuropatia em pessoas diabéticas são a neuropatia periférica, neuropatia autonômica e mononeuropatia. A forma mais comum é a neuropatia periférica, que afeta principalmente pernas e pés.
96 Tonturas: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
97 Ataxia: Reflete uma condição de falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários podendo afetar a força muscular e o equilíbrio de uma pessoa. É normalmente associada a uma degeneração ou bloqueio de áreas específicas do cérebro e cerebelo. É um sintoma, não uma doença específica ou um diagnóstico.
98 Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (por exemplo, cálculos biliares, hepatite).
99 Fosfatase alcalina: É uma hidrolase, ou seja, uma enzima que possui capacidade de retirar grupos de fosfato de uma distinta gama de moléculas, tais como nucleotídeos, proteínas e alcaloides. Ela é sintetizada por diferentes órgãos e tecidos, como, por exemplo, os ossos, fígado e placenta.
100 Necrose: Conjunto de processos irreversíveis através dos quais se produz a degeneração celular seguida de morte da célula.
101 Encefalopatia: Qualquer patologia do encéfalo. O encéfalo é um conjunto que engloba o tronco cerebral, o cerebelo e o cérebro.
102 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
103 Artralgia: Dor em uma articulação.
104 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.

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105 Articulações:
106 Eritema: Vermelhidão da pele, difusa ou salpicada, que desaparece à pressão.

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107 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
108 Inchaço: Inchação, edema.
109 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
110 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
111 Flebite: Inflamação da parede interna de uma veia. Pode ser acompanhada ou não de trombose da mesma.
112 Celulite: Inflamação aguda das estruturas cutâneas, incluindo o tecido adiposo subjacente, geralmente produzida por um agente infeccioso e manifestada por dor, rubor, aumento da temperatura local, febre e mal estar geral.
113 Fibrose: 1. Aumento das fibras de um tecido. 2. Formação ou desenvolvimento de tecido conjuntivo em determinado órgão ou tecido como parte de um processo de cicatrização ou de degenerescência fibroide.
114 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
115 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
116 Mucosite: Inflamação de uma membrana mucosa, produzida por uma infecção ou lesão secundária à radioterapia, quimioterapia, carências nutricionais, etc.

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117 Unhas: São anexos cutâneos formados por células corneificadas (queratina) que formam lâminas de consistência endurecida. Esta consistência dura, confere proteção à extremidade dos dedos das mãos e dos pés. As unhas têm também função estética. Apresentam crescimento contínuo e recebem estímulos hormonais e nutricionais diversos.

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118 Epiderme: Camada superior ou externa das duas camadas principais da pele.
119 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.
120 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
121 Mucosas: Tipo de membranas, umidificadas por secreções glandulares, que recobrem cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.

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122 Olhos:
123 Fisiológica: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
124 Esterilidade: Incapacidade para conceber (ficar grávida) por meios naturais. Suas causas podem ser masculinas, femininas ou do casal.
125 Antídoto: Substância ou mistura que neutraliza os efeitos de um veneno. Esta ação pode reagir diretamente com o veneno ou amenizar/reverter a ação biológica causada por ele.
126 Retrospectivo: Relativo a fatos passados, que se volta para o passado.
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