Rekovelle

Este medicamento é indicado para o desenvolvimento de vários folículos na estimulação ovariana controlada em mulheres sob tratamento de reprodução³ assistida (TRA), como na fertilização⁴ in vitro (FIV) ou no ciclo de injeção² intracitoplasmática de espermatozoides⁵ (ICSI).

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Rekovelle contém um hormônio⁶ humano recombinante (que é produzido em laboratório), a deltafolitropina, similar ao hormônio⁶ folículo⁷ estimulante normalmente produzido pelo organismo. Este hormônio⁶ faz parte dos hormônios denominados gonadotropinas e é utilizado na reprodução³ assistida. O efeito esperado deste hormônio⁶ é estimular de forma controlada o ovário⁸ a desenvolver múltiplos folículos.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O Rekovelle não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer outro ingrediente descrito na composição do produto.
• Tumores no hipotálamo⁹ ou na hipófise¹⁰.
• Ovários¹¹ aumentados ou presença de cisto ovariano não causado pela síndrome¹² do ovário⁸ policístico.
• Hemorragias¹³ ginecológicas de causa desconhecida.
• Carcinoma¹⁴ do ovário⁸, do útero¹⁵ ou das mamas¹⁶.
• Gravidez¹⁷ e amamentação¹⁸.

O Rekovelle não deve ser usado quando uma resposta efetiva não pode ser obtida, como nos seguintes casos:

• Insuficiência¹⁹ ovariana primária, (quando o ovário⁸ não está funcionando adequadamente).
• Malformação²⁰ dos órgãos sexuais tornando-os incompatíveis com gravidez¹⁷.
• Tumores fibrosos no útero¹⁵ tornando-o incompatível com gravidez¹⁷.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e/ou que estejam amamentando.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

O Rekovelle contém uma potente substância gonadotrófica capaz de causar reações adversas moderadas a severas, e deve ser prescrito apenas por médicos completamente familiarizados com problema de infertilidade²¹ e seu gerenciamento.

A terapia com gonadotropina requer compromisso de tempo pelo médico e professional da saúde²² de suporte, assim como disponibilidade de instalações apropriadas para o devido monitoramento. A segurança e eficácia do uso de Rekovelle requer monitoramento da resposta ovariana com ultrassonografia²³ isolada, ou em combinação com a medição dos níveis de estradiol no sangue²⁴ regularmente. A dose de Rekovelle deve ser individualizada para cada paciente a fim de obter uma resposta ovariana com perfil de segurança/eficácia favorável. A resposta dos pacientes à administração deste hormônio⁶ pode variar desde uma resposta baixa quanto uma resposta exagerada.

Não é recomendada a utilização de resultados obtidos com outros ensaios para a determinação da dose de Rekovelle. O único exame diagnóstico²⁵ para determinação de dose deve ser o imunoensaio ELECSYS AMH Plus da Roche, visto que não existe atualmente uma uniformização dos ensaios do AMH disponíveis.

Antes de iniciar o tratamento, a infertilidade²¹ do casal e as possíveis contraindicações devem ser avaliadas apropriadamente. Em particular, os pacientes devem ser avaliados quanto ao hipotireoidismo²⁶ (diminuição da função da tireoide²⁷) e hiperprolactnemia (aumento da quantidade sanguínea de prolactina²⁸, o hormônio⁶ responsável pela produção do leite), caso necessário, o devido tratamento deve ser realizado.
Pacientes submetidas à estimulação de crescimento folicular podem apresentar aumento do ovário⁸ e correm o risco de desenvolver a síndrome¹² de hiperestimulação ovariana. Deve-se seguir a dose de Rekovelle e o regime de administração prescritos por seu médico, assim como o monitorar cuidadosamente a terapia para minimizar a incidência²⁹ de tais eventos.

Síndrome¹² de Hiperestimulação Ovariana (SHO)
As pacientes submetidas à estimulação de crescimento folicular podem apresentar certo grau de aumento do ovário⁸, sendo mais comum em pacientes com síndrome¹² do ovário⁸ policístico e normalmente este efeito volta ao estado normal sem nenhum tratamento específico. Ao contrário do aumento ovariano descomplicado, a SHO é uma condição que pode se manifestar em crescentes níveis de severidade. Esta síndrome¹² ocorre quando os folículos se desenvolvem excessivamente e formam cistos, causando o aumento agudo³⁰ do ovário⁸, altos níveis de esteroides sexuais no sangue²⁴ e, aumento da permeabilidade³¹ vascular³² que pode resultar no acúmulo de fluídos no peritônio³³, pleura³⁴ e, raramente, nas cavidades pericárdicas.

É importante enfatizar que cuidado e o monitoramento frequente do desenvolvimento folicular são importantes para reduzir o risco de SHO. Caso você sinta um dos seguintes sintomas³⁵, informe imediatamente seu médico: dor, desconforto e distensão abdominal, aumento do ovário⁸ grave, ganho de peso, dispneia³⁶ (dificuldade de respirar), oligúria³⁷ (redução da micção³⁸) e sintomas³⁵ gastrointestinais incluindo náusea³⁹, vômito⁴⁰ e diarreia⁴¹. A avaliação clínica pode revelar hipovolemia⁴², hemoconcentração⁴³, desequilíbrio eletrolítico, ascite⁴⁴, hemoperitôneo, efusão⁴⁵ pleural, hidrotórax, ou insuficiência¹⁹ pulmonar aguda.

Muito raramente, a SHO grave pode ser complicada pela torção⁴⁶ ovariana ou eventos tromboembólicos como embolia⁴⁷ pulmonar, acidente vascular cerebral⁴⁸ isquêmico⁴⁹ ou infarto do miocárdio⁵⁰. A resposta ovariana excessiva em resposta ao tratamento com gonadotropina raramente origina a SHO, a menos que hCG seja administrado para o alcance final da maturação folicular. Além do mais, a síndrome¹² pode ser mais severa e ser prolongada caso ocorra a gravidez¹⁷. Portanto, no caso de hiperestimulação ovariana, seria prudente suspender o hCG e aconselhar a paciente abster-se de coito ou fazer uso de um contraceptivo de barreira por pelo menos 4 dias. Outras medidas consideradas para reduzir o risco de SHO incluem a administração de agonista⁵¹ de GnRH ao invés de hCG para o alcance final da maturação folicular. A administração de agonista⁵¹ de GnRH pode reduzir, mas não eliminar, o risco de SHO, sendo aplicável apenas para os ciclos de antagonista⁵² de GnRH.

A SHO pode progredir rapidamente (de 24 horas a vários dias) tornando-se um evento medico sério. Frequentemente ocorre após a descontinuação do tratamento hormonal. O desenvolvimento tardio de SHO pode ocorrer como consequência das alterações hormonais durante a gravidez¹⁷. Devido ao risco de desenvolver SHO, as pacientes devem ser acompanhadas por pelo menos duas semanas após o alcance final da maturação folicular.

Eventos tromboembólicos (problemas de coagulação⁵³ do sangue²⁴)
Mulheres com doença tromboembólica ou doença tromboembólica recente ou mulheres com risco conhecido para evento tromboembólico, como histórico familiar, obesidade⁵⁴ severa (índice de massa corporal⁵⁵ >30kg/m2) ou trombofilia⁵⁶ (propensão de desenvolver trombose⁵⁷), podem ter risco aumentado para eventos tromboembólicos arteriais ou venosos, durante ou após o tratamento com gonadotropina. O tratamento com gonadotropina pode aumentar o risco de ocorrer ou agravar tais eventos. Nessas mulheres, deve-se avaliar os benefícios da administração de gonadotropina contra seus respectivos riscos. Contudo, deve-se observar que a gravidez¹⁷ propriamente dita, assim como a SHO, também leva a um aumento no risco de eventos tromboembólicos.

Torção⁴⁶ ovariana
A ocorrência de torção⁴⁶ ovariana tem sido relatada durante os ciclos de tratamento de reprodução³ assistida. Pode estar associada com outros fatores de risco como a SHO, gravidez¹⁷, cirurgia abdominal prévia, histórico passado de torção⁴⁶ ovariana, cisto ovariano presente ou prévio e ovário⁸ policístico. Dano ovariano devido ao fluxo sanguíneo reduzido pode ser limitado pelo diagnóstico²⁵ precoce e destorção imediata.

Gravidez¹⁷ múltipla
A gravidez¹⁷ múltipla pode causar complicações médicas tanto para a paciente quanto para os bebês⁵⁸. Em pacientes submetidas a procedimentos para o tratamento de reprodução³ assistida o risco de gravidez¹⁷ múltipla relaciona-se tanto com o número de embriões substituídos, sua qualidade e idade do paciente, contudo a gravidez¹⁷ de gêmeos pode em raras ocasiões ocorrer a partir da transferência de um único embrião. As pacientes devem ser avisadas sobre o risco potencial de gravidez¹⁷ múltipla antes do início do tratamento.

Perda da gravidez¹⁷
A incidência²⁹ de perda de gravidez¹⁷ por aborto espontâneo é maior em pacientes submetidas a estimulação ovariana controlada durante o tratamento de reprodução³ assistida quando comparado com a concepção⁵⁹ natural.

Gravidez ectópica⁶⁰
Mulheres com histórico de doença tubária (das trompas) correm risco de gravidez ectópica⁶⁰ (fora do útero¹⁵), independentemente d gravidez¹⁷ ter sido obtida por concepção⁵⁹ natural ou por tratamentos de fertilidade. A prevalência⁶¹ de gravidez ectópica⁶⁰ após tratamento de reprodução³ assistida tem sido reportada como sendo maior do que na população em geral.

Tumores no Sistema Reprodutivo
Existem relatos de tumores ovarianos e em outros órgãos do sistema reprodutivo, tanto benignos quanto malignos, em mulheres que se submeteram à múltiplos regimes de tratamento de infertilidade²¹. Não foi estabelecido se o tratamento com gonadotrfina aumenta o risco desses tumores em mulheres inférteis.

Malformação²⁰ congênita⁶²
A prevalência⁶¹ de malformação²⁰ congênita⁶² após tratamento de reprodução³ assistida pode ser ligeiramente maior quando comparado com a concepção⁵⁹ espontânea. Isso pode ser devido às diferentes características dos pais (por exemplo, idade da mãe, características do esperma⁶³) e à gravidez¹⁷ múltipla.

Outras condições médicas
As condições médicas que contraindicam a gravidez¹⁷ também devem ser avaliadas antes do início do tratamento com Rekovelle.

Conteúdo de sódio
Rekovelle contém menos que 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto é, praticamente “livre de sódio”.

Interações medicamentosas
Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com Rekovelle.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas
Espera-se que o Rekovelle tenha nenhuma influência ou influência não considerável sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde²².

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

O Rekovelle deve ser armazenado sob refrigeração (2°C – 8°C) e não deve ser congelado.
O Rekovelle possui prazo de validade de 36 meses quando seus cuidados de conservação são respeitados.
Antes do uso, manter o produto em sua embalagem original a fim de protegê-lo da luz. Quando o carpule estiver em uso, mantê-lo dentro da caneta aplicadora de Rekovelle.
Após a primeira injeção² o Rekovelle é válido por 28 dias quando armazenado abaixo de 30ºC.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após aberto (primeira aplicação), válido por até 28 dias.

Características físicas e organolépticas do produto
O Rekovelle é uma solução límpida e incolor, com pH entre 6,0 – 7,5.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O tratamento com Rekovelle deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de problemas de fertilidade. As pacientes devem ser devidamente orientadas sobre como usar a caneta de injeção² de Rekovelle e em como realizar a administração.

Posologia
A posologia de Rekovelle é individualizada para cada paciente a fim de obter uma resposta ovariana com perfis de segurança e eficácia favoráveis.
O Rekovelle é dosado em microgramas (µg) e não em unidades internacionais (UI) de atividade biológica. O regime de dosagem é específico para Rekovelle e a dose em microgramas não pode ser aplicada à outras gonadotropinas.

Para o primeiro ciclo de tratamento, a dose individual diária será determinada com base no nível sérico do hormônio⁶ anti-Mülleriano (AMH = anti-Müllerian hormone) da mulher, em conjunto com o peso corporal. A dose deve ser baseada numa determinação recente de AMH Plus (pelo menos dentro dos últimos 12 meses) medida através do teste de diagnóstico²⁵ de imunoensaio da Roche Elecsys® AMH Plus. A dose individual diária deve ser mantida durante o período de estimulação. Para mulheres com AMH<15 pmol/L a dose diária é de 12 microgramas, independente do peso corpóreo. Para mulheres com AMH≥15 pmol/L a dose diária diminui de 0,19 a 0,10 microgramas/Kg corporal conforme a concentração de AMH aumenta (veja Tabela 1). A dose deve ser arredondada para o mais próximo de 0,33 microgramas para se equiparar à escala de dosagem da caneta de injeção². A dose máxima diária para o primeiro ciclo de tratamento é 12 microgramas.

A concentração de AMH deve ser expresso em pmol/L e deve ser arredondado para o número inteiro mais próximo (veja Tabela 1). Caso a concentração de AMH estiver em ng/mL, a concentração deve ser convertida para pmol/L multiplicando por 7,14 (ng/mL x 7,14 = pmol/L) antes do uso.
Para o cálculo⁶⁴ da dosagem de Rekovelle, o peso corporal deve ser mensurado sem o uso de sapatos e casaco e logo antes o início da estimulação.

Tabela 1 Regime de dosagem

REGIME DE DOSAGEM REKOVELLE
Concentração de AMH (pmol/L)	Concentração de AMH (ng/mL)	Dose diária fixada através da estimulação (μg)
<15	<2,10	12μg
15-16	2,10 -2,24	0.19 μg/Kg
17	2,38	0.18 μg/Kg
18	2,52	0.17 μg/Kg
19-20	2,66-2,80	0.16 μg/Kg
21-22	2,94-3,08	0.15 μg/Kg
23-24	3,22-3,36	0.14 μg/Kg
25-27	3,50-3,78	0.13 μg/Kg
28-32	3,92-4,48	0.12 μg/Kg
33-39	4,62-5,46	0.11 μg/Kg
≥40	≥5,60	0.10 μg/Kg
Exemplo de arredondamento da concentração de AMH: AMH: 16.6 pmol/L é arredondado para 17 pmol/L (número inteiro mais próximo)

O tratamento com Rekovelle deve ser iniciado 2 ou 3 dias após o início do sangramento menstrual, e continuar até que o desenvolvimento folicular adequado seja alcançado, conforme avaliado pelo médico, através do monitoramento de ultrassom sozinho ou em combinação com a medida do nível sérico de estradiol. O desenvolvimento folicular adequado é alcançado em média no nono dia de tratamento (faixa de 5 a 20 dias). Assim que pelo menos 3 folículos ≥ 17 mm forem observados, uma injeção² única de 250 microgramas de gonadotropina coriônica humana recombinante (hCG) ou 5.000 UI de hCG deve ser administrada para induzir a maturação folicular final. Em pacientes com resposta ovariana excessiva, com risco de desenvolver síndrome¹² da hiperestimulação ovariana (SHO), deve-se considerar a administração de um agonista⁵¹ GnRH ao invés de hCG para alcançar a maturação folicular final. A administração de agonista⁵¹ GnRH pode reduzir, mas não eliminar, o risco de SHO e é aplicável apenas para os ciclos de antagonistas de GnRH. No caso de administração de agonista⁵¹ de GnRH, os embriões não devem ser substituídos no ciclo fresco, mas criopreservado para uso posterior. Em pacientes com resposta ovariana excessiva com > 35 folículos de diâmetro ≥ 12 mm, não deve realizar a maturação folicular final e o ciclo deve ser cancelado.

Para os ciclos de tratamento subsequentes, a dose diária de Rekovelle deve ser mantida ou modificada de acordo com a resposta ovariana da paciente no ciclo prévio. Se a paciente apresentou resposta ovariana adequada no ciclo prévio sem desenvolver SHO, a mesma dose diária de Rekovelle deve ser administrada. No caso de hipo-resposta ovariana no ciclo de tratamento prévio, a dose diária de Rekovelle no ciclo subsequente deve ser aumentada em 25% ou 50%, dependendo da extensão da resposta observada. No caso de hiper-resposta ovariana no ciclo prévio, a dose diária de Rekovelle deve ser reduzida em 20% ou 33%, de acordo com a extensão da resposta observada. Em pacientes que desenvolveram SHO ou que apresentaram risco de desenvolver SHO no ciclo prévio, a dose de Rekovelle para o ciclo subsequente deve ser 33% menor do que a administrada no ciclo em que ocorreu a SHO ou o risco de desenvolvê-la. A dose máxima diária é 24 microgramas.
Não existe experiência em ensaios clínicos⁶⁵ com Rekovelle no protocolo longo com agonistas da GnRH

Pacientes com insuficiência renal⁶⁶ ou hepática⁶⁷
A segurança, eficácia e farmacocinética de Rekovelle em pacientes com insuficiência renal⁶⁶ ou hepática⁶⁷ não foram estabelecidas.

Pacientes com Síndrome¹² do Ovário⁸ Policístico com distúrbios anovulatórios
Pacientes com Síndrome¹² do Ovário⁸ Policístico com distúrbios anovulatórios não foram estudadas.

Uso em idosas (acima de 65 anos)
O uso de Rekovelle pela população idosa não é relevante. A segurança e eficácia de Rekovelle em pacientes idosas não foram estabelecidas.

Uso pediátrico
Considerando a indicação de Rekovelle, seu uso pela população pediátrica não é relevante.

Populações especiais
A experiência proveniente de estudo clínico de Rekovelle na população afrodescendente e hispânica é limitada. Contudo, durante a avaliação do medicamento e dos estudos clínicos foi considerado que a influência de fatores étnicos na segurança e eficácia de Rekovelle como pouco provável.

Modo de usar
O Rekovelle só deve ser administrado por injeção subcutânea⁶⁸, preferivelmente na parede abdominal⁶⁹. 
A primeira injeção² de Rekovelle deve ser realizada sob supervisão médica direta. A autoadministração de Rekovelle deve ser realizada apenas por pacientes que estejam confiantes na aplicação, devidamente treinadas e com acesso a conselho de especialista.

Precauções especiais para descarte e informações adicionais
A solução não deve ser administrada caso contenha partículas ou caso não esteja límpida. Qualquer solução remanescente no carpule deve ser descartada após 28 dias da primeira aplicação. As agulhas utilizadas devem ser descartadas imediatamente após a aplicação.

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Caso se esqueça de administrar alguma dose, não compense na dose seguinte. Ligue para seu médico o mais rápido possível para saber como proceder.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião- dentista.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

As reações adversas mais comumente reportadas durante o tratamento com Rekovelle em estudos clínicos (1.012 ciclos) foram dor de cabeça⁷⁰ (4,2%), desconforto pélvico⁷¹ (2,9%), síndrome¹² da hiperestimulação ovariana (2,3%), dor pélvica⁷² (1,6%), náusea³⁹ (1,4%), dor nos anexos uterinos⁷³ (1,4%) e fadiga⁷⁴ (1,2%).
A tabela abaixo (Tabela 2) expõe as reações adversas em pacientes tratados com Rekovelle nos estudos clínicos pivotais de acordo com a Classe de Sistema de Órgãos e frequência; comum (≥1/100 a <1/10) e incomum (≥1/1,000 a <1/100). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2 Reações adversas nos estudos clínicos pivotais

Classe de Sistema de Órgãos	Comum (≥1/100 a <1/10)	Incomum (≥1/1.000 a <1/100)
Desordem psiquiátrica		Oscilação de humor
Desordem do Sistema nervoso	Dor de cabeça70	Sonolência Tontura75
Desordem gastrointestinal	Náusea39	Diarreia41 Vômito40 Constipação76 Desconforto abdominal
Desordem no Sistema reprodutivo e mamas16	SHO Dor pélvica72 Dor nos anexos77 do útero15 Desconforto pélvico71	Hemorragia vaginal78 Dor na mama79 Mastalgia80
Desordem geral e condições no local de administração	Fadiga74

A SHO é um risco intrínseco da estimulação ovariana. Os sintomas³⁵ gastrointestinais relacionados com a SHO conhecidos incluem dor, desconforto e distensão abdominal, náusea³⁹, vômito⁴⁰ e diarreia⁴¹. A torção⁴⁶ ovariana e eventos tromboembólicos são conhecidos como complicações raras no tratamento de estimulação ovariana.

A Imunogenicidade em termos de desenvolvimento de anticorpos⁸¹ anti-FSH é um risco potencial da terapêutica⁸² com gonadotropinas 
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?