Torgena

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Torgena®
ceftazidima + avibactam
Infusão 2000 mg + 500 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Pó para solução para infusão
Embalagens com 10 frascos-ampolas

USO INTRAVENOSO
USO ADULTO‌

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco de Torgena 2,5 g contém:

Excipiente: carbonato de sódio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE¹

INDICAÇÕES

Torgena está indicado em adultos para o tratamento das seguintes infecções² (vide item Advertências e Precauções e item Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas):

• Infecção³ Intra-abdominal complicada (IIAc);
• Infecção³ de Trato Urinário⁴ complicada, incluindo Pielonefrite⁵ (ITUc);
• Pneumonia⁶ adquirida no hospital (PAH), incluindo pneumonia⁶ associada à ventilação⁷ mecânica (PAV).

Deve-se levar em consideração as diretrizes oficiais sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos. Para o tratamento da IIAc, usar em combinação com metronidazol.

Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes e manter a efetividade do medicamento e de outros antibacterianos o Torgena deve ser usado somente para tratar infecções² comprovadamente ou fortemente suspeitas de serem causadas por bactérias susceptíveis.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Eficácia clínica e segurança

Infecções² intra-abdominais complicadas (IIAc)

Um total de 1.058 adultos com infecções² intra-abdominais complicadas (definidas como infecções² que precisam de intervenção cirúrgica e se estende além da víscera oca para dentro do espaço intraperitoneal) foram randomizados e receberam tratamento em dois estudos idênticos, randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos (RECLAIM 1 e RECLAIM 2) que compararam ceftazidima-avibactam (2.000 mg de ceftazidima e 500 mg de avibactam) administrado por via intravenosa ao longo de 120 minutos, a cada 8 horas, mais metronidazol (500 mg) versus meropenem (1.000 mg) administrado por via intravenosa durante 30 minutos. A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. A população com intenção de tratar modificada (mITT) incluiu todos os pacientes que atenderam a definição de doença por IIAc e recebeu pelo menos uma dose do medicamento em estudo. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes que tiveram um diagnóstico⁸ apropriado de IIAc e excluiu os pacientes com uma espécie bacteriana para a qual, de modo geral, não seria esperada uma resposta a ambos os medicamentos em estudo (ex., Acinetobacter baumanii ou Stenotrophomonas spp.) e/ou que tiveram um desvio importante ao protocolo com impacto na avaliação de eficácia.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica na visita do Teste de Cura (TOC) nas populações coprimárias dos pacientes CA e mITT na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1. Taxa de cura clínica no TOC (RECLAIM conjunto das análises mITT e CA)

As taxas de cura clínica no TOC por patógeno na população com intenção de tratar microbiologicamente modificada (mMITT) para aeróbios gram-negativos são mostradas na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2. Resposta clínica na visita de Teste de Cura para pacientes⁹ com patógenos gram-negativos resistentes à ceftazidima e susceptíveis à ceftazidima (Análise da população com intenção de tratar microbiologicamente modificada)

Abreviações: CI: intervalo de confiança; mMITT: intenção de tratar microbiologicamente modificada.

a CIs para diferentes de grupo foi calculado usando o método não estratificado de Miettinen e Nurminen. A análise inclui pacientes infectados por ≥ 1 patógenos Gram-negativos resistentes à ceftazidima. A taxa de cura clínica para o conjunto de análise mMITT foi definida como o número de pacientes com uma resposta clínica na visita de teste de cura dividida pelo número combinado com cura clínica, insuficiência¹⁰ clínica e resultado indeterminado. A resposta clínica foi baseada na avaliação da revisão cirúrgica se diferisse da avaliação do investigador. A resistência à ceftazidima inclui as categorias resistentes e intermediárias do Instituto de Padrões de Laboratório Clínico (M100-S22). As porcentagens são baseadas no número total de pacientes no subgrupo.

Adicionalmente, 432 adultos com infecções² intra-abdominais complicadas foram randomizados e receberam tratamento em um estudo multicêntrico, duplo-cego (RECLAIM 3) realizado em 3 países asiáticos (China, República da Coréia e Vietnã). A população de pacientes e os aspectos chave do desenho do estudo foram idênticos aos do estudo RECLAIM, com exceção do desfecho primário de eficácia de resposta clínica no TOC avaliado somente na população CA. A resposta clínica no teste de cura na população primária foi 93,8% no grupo ceftazidima + avibactam + metronidazol e 94% no grupo de meropenem [IC de 95%, -5,53, 4,97].

Infecções² do Trato Urinário⁴ complicadas (ITUc)

Um total de 1.020 adultos com infecção³ do trato urinário⁴ complicada (ITUc) documentada (737 com pielonefrite⁵ aguda e 283 com infecção³ do trato urinário⁴ inferior complicada sem pielonefrite⁵ aguda) foram randomizados e receberam tratamento em estudo comparativo de Fase 3 multicêntrico e duplo-cego. O tratamento foi feito com ceftazidima+avibactam (2.000 mg/500 mg) por via intravenosa ao longo de 120 minutos a cada 8 horas comparado com doripenem 500 mg por via intravenosa ao longo de 60 minutos a cada 8 horas. Havia a opção de migrar para terapia oral para os pacientes que apresentassem melhora clínica conforme definido no protocolo do estudo após um mínimo de 5 dias de tratamento por via intravenosa. A duração total da terapia antibiótica (terapia IV mais oral) foi de 10 dias (opcionalmente até 14 dias para os pacientes com bacteremia¹¹). A população microbiologicamente avaliável com intensão de tratar modificada (mMITT) incluía todos os pacientes com diagnóstico⁸ confirmado de ITUc, que receberam pelo menos uma dose da terapia do estudo e que tinham uma cultura de urina¹² pré-tratamento positiva para o estudo, contendo 105 UFC/mL de um patógeno gram-negativo e não mais do que 2 espécies de microrganismos. Foi excluído qualquer paciente com um patógeno gram-positivo, ou com uma espécie bacteriana que não se espera que responda a ambos os fármacos do estudo.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta microbiológica¹³ por paciente na visita do Teste de Cura (TOC) no conjunto da análise mMITT.

Tabela 3. Taxa de resposta microbiológica¹³ favorável por paciente no TOC (RECAPTURE conjunto da análise mMITT)

As taxas de resposta microbiológica¹³ favorável no TOC por patógeno na população mMITT, são apresentadas na Tabela 4 abaixo.

Tabela 4. Taxa de resposta microbiológica¹³ favorável por paciente no TOC por patógeno basal comum (frequência combinada de ≥ 10) (RECAPTURE mMITT)

Pneumonia⁶ adquirida no hospital (PAH)

Um total de 808 adultos com pneumonia⁶ nosocomial (35% com PAV) foram randomizados e receberam tratamento em um estudo comparativo de Fase 3, duplo-cego que comparou ceftazidima+avibactam (2.000 mg/500 mg) por via intravenosa ao longo de 120 minutos a cada 8 horas versus meropenem 1 g por via intravenosa ao longo de 30 minutos a cada 8 horas. A duração do tratamento foi de 7 a 14 dias. A população com intenção de tratar microbiologicamente modificada (mMITT) incluía os pacientes que preencheram os critérios mínimos de doença, receberam pelo menos uma dose de tratamento do estudo e que obtiveram adequadamente as culturas respiratórias ou hematológicas de referência demonstrando patógenos gram-negativo, excluindo pacientes com infecções² gram-negativas monomicrobianas com espécies que não se espera que respondam a ambos os fármacos do estudo (por exemplo, espécie Acinetobacter ssp ou espécie Stenotrophomonas ssp). A mMITT também incluía pacientes nos quais não foram identificados patógenos etiológicos a partir de culturas respiratórias ou hematológicas de referência no início do estudo. O conjunto de análises de CA no TOC foi o subconjunto clinicamente avaliável do mMITT.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica no TOC nas populações coprimárias de MITT e CA no TOC. Ver Tabela 5 abaixo.

Tabela 5. Taxa de cura clínica no TOC (REPROVE conjunto das análises mMITT e CA no TOC)

As taxas de mortalidade¹⁴ por todas as causas no Dia 28 (mMITT) foram de 8,4% (30/356) e 7,3% (27/370) nos pacientes tratados com ceftazidima-avibactam e meropenem, respectivamente.

As taxas de cura clínica e de resposta microbiológica¹³ favorável no TOC por patógeno na população microbiologicamente avaliável com intenção de tratar modificada (mMITT) para aeróbios gram-negativos são mostradas nas Tabelas 6 e 7 abaixo.

Tabela 6. Taxa de cura clínica no TOC por patógeno basal gram-negativo comum (frequência combinada de ≥ 10) (REPROVE mMITT)

Tabela 7. Taxa de resposta microbiológica¹³ por paciente no TOC por patógeno basal comum (frequência combinada de ≥ 10) (REPROVE mMITT)

Referências

1. Lucasti C, Popescu I, Ramesh MK, Lipka J, Sable C. Comparative study of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults: results of a randomized, double-blind, Phase II trial. J Antimicrob Chemother. 2013 May;68(5):1183-92.
2. Mazuski, JE et al. Efficacy and Safety of Ceftazidime-Avibactam Plus Metronidazole Versus Meropenem in the Treatment of Complicated Intra-abdominal Infection: Results From a Randomized, Controlled, Double-Blind, Phase 3 Program. CID 2016:62 (1 June), 1380-9.
3. Qin, X. et al. A randomised, double-blind, phase 3 study comparing the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem for complicated intra-abdominal infections in hospitalised adults in Asia. International Journal of Antimicrobial Agents 49 (2017) 579.
4. Vazquez JA, González Patzán LD, Stricklin D, Duttaroy DD, Kreidly Z, Lipka J, Sable C. Efficacy and safety of ceftazidime-avibactam versus imipenem-cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults: results of a prospective, investigator- blinded, randomized study. Curr Med Res Opin. 2012 Dec;28(12):1921-31.
5. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, Newell P, Stone G, Wardman A, Gasink LB. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or complicated intra-abdominal infections (REPRISE): a randomised, pathogen-directed, phase 3 study. Lancet Infect Dis. 2016 Jun;16(6):661-73.
6. Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell P, Armstrong J, Huang X, Stone GG, Yates K, Gasink LB. Ceftazidime-avibactam Versus Doripenem for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis: RECAPTURE, a Phase 3 Randomized Trial Program. Clin Infect Dis. 2016 Sep 15;63(6):754-762.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

Mecanismo de ação

A ceftazidima inibe a síntese do peptideoglicano na parede da célula¹⁵ bacteriana após fixação às proteínas¹⁶ de ligação à penicilina (PBPs), levando à lise¹⁷ da célula¹⁵ bacteriana e morte. Esta cefalosporina é ativa contra muitos patógenos bacterianos importantes Gram-negativos in vitro.

O avibactam é um inibidor não β-lactâmico da β-lactamase que age mediante formação de uma ligação covalente com a enzima¹⁸ que é estável para a hidrólise. Ele inibe as β-lactamases da classe A e classe C de Ambler, incluindo as β-lactamases de amplo espectro (ESBLs), carbapenemases KPC e enzimas AmpC. O avibactam também inibe a carbapenemase OXA-48 da classe D, que não hidrolisa de modo significante a ceftazidima. O avibactam não inibe as enzimas classe B (metalo-β-lactamases) e não é capaz de inibir muitas enzimas da classe D. O avibactam isolado não tem atividade antibacteriana clinicamente relevante in vitro. O avibactam não induziu a transcrição de blaAmpC em Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii ou Pseudomonas aeruginosa in vitro nas concentrações utilizadas para tratar os pacientes.

Mecanismo de resistência

Os mecanismos de resistência bacteriana que poderiam possivelmente afetar ceftazidima-avibactam incluem PBPs mutantes ou adquiridas, permeabilidade¹⁹ reduzida da membrana externa a um ou outro composto, efluxo ativo de um dos compostos, enzimas β-lactamase mutadas ou adquiridas insensíveis à avibactam e capazes de hidrolisar ceftazidima.

Resistência cruzada

A falta de resistência cruzada entre ceftazidima-avibactam e as fluoroquinolonas ou aminoglicosídeos foi demonstrada in vitro utilizando isolados clínicos caracterizados pelo aspecto molecular. Alguns isolados resistentes à ceftazidima (e outras cefalosporinas) ou a carbapenêmicos são suscetíveis à ceftazidima- avibactam. Há resistência cruzada com agentes antibacterianos β-lactâmicos, incluindo os carbapenêmicos, quando o mecanismo é a produção de metalo-β-lactamases, como a VIM-2.

Interação com outros agentes antimicrobianos

Testes de interação in vitro com ceftazidima-avibactam mostram que ceftazidima-avibactam tem pouco potencial de antagonismo ou sinergismo com outros antibióticos de várias classes (p.ex., metronidazol, tobramicina, levofloxacina, vancomicina, linezolida, colistina, tigeciclina).

Teste de suscetibilidade

A prevalência²⁰ de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas. A informação local sobre a resistência é desejável, particularmente ao se tratar de infecções² graves.

A suscetibilidade à ceftazidima-avibactam de um determinado isolado clínico deve ser determinada por métodos padronizados. A interpretação dos resultados do teste deve ser feita de acordo com as doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica.

RelaçÃo farmacocinética/farmacodinâmica

A atividade antimicrobiana de ceftazidima-avibactam contra patógenos específicos tem demonstrado melhor correlação com a porcentagem de tempo de concentração da droga livre acima da concentração inibitória mínima (CIM) de ceftazidima-avibactam em relação ao intervalo da dose (%f T > CIM de ceftazidima-avibactam) para ceftazidima, e a porcentagem de tempo da concentração da droga livre acima do limiar de concentração em relação ao intervalo da dose (%f T>CT) para avibactam.

Eficácia clínica contra patógenos específicos

A eficácia foi demonstrada nos estudos clínicos contra os patógenos, listados em cada indicação, que eram suscetíveis à ceftazidima-avibactam in vitro.

Infecções² intra-abdominais complicadas

Microrganismos Gram-negativos

• Citrobacter freundii
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Infecções² do trato urinário⁴ complicadas

Microrganismos Gram-negativos

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Enterobacter cloacae
• Pseudomonas aeruginosa

Pneumonia⁶ adquirida no hospital, incluindo pneumonia⁶ associada à ventilação⁷ mecânica

Microrganismos Gram-negativos

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Serratia marcescens
• Pseudomonas aeruginosa

A eficácia clínica não foi estabelecida para os patógenos listados abaixo, os quais são relevantes para as indicações aprovadas, embora os estudos in vitro sugeriram que sejam suscetíveis à ceftazidima- avibactam na falta de mecanismos de resistência adquirido.

Microrganismos Gram-negativos

• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri

A ceftazidima-avibactam é ativo in vitro contra o Streptococcus pyogenes e o Streptococcus agalactiae, mas de modo geral, não é ativo contra outras bactérias gram-positivas importantes, incluindo o Staphylococcus aureus resistente à meticilina - (MRSA).

Dados in vitro indicam que os seguintes patógenos não são suscetíveis à ceftazidima-avibactam:

• Staphylococcus aureus (resistentes e susceptíveis à meticilina)
• Anaerobes
• Enterococcus spp.
• Stenotrophomonas maltophilia
• Acinetobacter spp.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Distribuição

A ligação à proteína humana de ambos, ceftazidima e avibactam, é baixa, aproximadamente 10% e 8%, respectivamente. Os volumes de distribuição no estado de equilíbrio de ceftazidima e avibactam foram comparáveis, cerca de 22 L e 18 L, respectivamente, em adultos sadios após doses múltiplas de 2.000 mg/500 mg de ceftazidima-avibactam infundido ao longo de 2 horas a cada 8 horas. Os parâmetros farmacocinéticos de ceftazidima e avibactam após administração de dose única e múltipla de Torgena foram semelhantes àqueles determinados quando ceftazidima ou avibactam foram administrados isoladamente. Ambos, ceftazidima e avibactam penetram no fluído da camada de revestimento dos brônquios²¹ em humanos (ELF) na mesma proporção, com concentrações ao redor de 30% daquela do plasma²², e um perfil de tempo de concentração semelhante entre ELF e plasma²².

A exposição plasmática à ceftazidima e avibactam foi comparável entre pacientes com indicações diferentes, IIAc, ITUc e PN.

Para ceftazidima, as concentrações em excesso da CIM de ceftazidima-avibactam para patógenos comuns podem ser atingidas em tecidos como os ossos, coração²³, bile²⁴, escarro, humor aquoso²⁵, líquido sinovial²⁶, pleural e peritoneal. A ceftazidima cruza a placenta facilmente e é excretada no leite humano. O avibactam penetra no tecido subcutâneo²⁷ no local das infecções² da pele²⁸, com concentrações teciduais aproximadamente iguais às concentrações da droga livre no plasma²².

Biotransformação

A ceftazidima não é metabolizada. Nenhum metabolismo²⁹ de avibactam foi observado em preparações de fígado³⁰ humano (microssomas e hepatócitos). O avibactam inalterado foi o principal componente relacionado ao fármaco³¹ no plasma²² e urina¹² de humanos após administração com [14C]-avibactam.

Eliminação

A meia-vida terminal (t½) de ambos, ceftazidima e avibactam, é de cerca de 2 h após a administração IV. A ceftazidima é excretada na forma inalterada na urina¹² por meio de filtração glomerular; aproximadamente 80 - 90% da dose é recuperada na urina¹² no prazo de 24 h. O avibactam é excretado na forma inalterada com uma depuração renal³² de aproximadamente 158 mL/min, sugerindo secreção tubular ativa, além da filtração glomerular; aproximadamente 97% da dose é recuperada na urina¹², 95% no prazo de 12 h. Menos de 1% de ceftazidima é excretado através da bile²⁴ e menos de 0,25% de avibactam é excretado nas fezes.

Linearidade/Não linearidade

A farmacocinética de ambos, ceftazidima e avibactam, é aproximadamente linear na faixa de dose estudada (50 mg a 2.000 mg) para uma administração IV única. Nenhum acúmulo considerável de ceftazidima ou avibactam foi observado após infusões IV múltiplas de 2.000 mg/500 mg de ceftazidima- avibactam administrado a cada 8 horas até por 11 dias em adultos sadios com função renal³² normal.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal³³: A eliminação de ceftazidima e avibactam está diminuída em pacientes com insuficiência renal³³ moderada ou grave, e doença renal³² terminal incluindo pacientes submetidos à hemodiálise³⁴. Os aumentos médios na área sob a curva do avibactam são de 3,8 vezes e 7 vezes em pacientes com insuficiência renal³³ moderada e grave. A dose deve ser reduzida nos pacientes com CrCl ≤ 50 mL/min) (vide item Posologia e Modo de Usar).

Pacientes com insuficiência hepática³⁵: A insuficiência hepática³⁵ leve a moderada não teve efeito sobre a farmacocinética de ceftazidima em

indivíduos que receberam 2 g IV a cada 8 horas por 5 dias, desde que a função renal³² não estivesse diminuída. A farmacocinética de ceftazidima em pacientes com insuficiência hepática³⁵ grave não foi estabelecida. A farmacocinética de avibactam em pacientes com qualquer grau de insuficiência hepática³⁵ não foi estudada.

Em pacientes com insuficiência renal³³, é aconselhável monitorizar de perto a depuração estimada da creatinina³⁶. Em alguns pacientes, a depuração da creatinina³⁶ estimada a partir de creatinina³⁶ sérica pode mudar rapidamente, especialmente no início do tratamento para a infecção³.

Como ceftazidima e avibactam não parecem sofrer metabolismo²⁹ hepático significante, não é esperado que a depuração sistêmica de um ou outro fármaco³¹ seja alterada de modo significativo pela insuficiência hepática³⁵. Portanto, nenhum ajuste de dose de ceftazidima-avibactam é recomendado para pacientes⁹ com insuficiência hepática³⁵ (vide item Posologia e Modo de Usar).

Pacientes idosos: A depuração reduzida observada em pacientes idosos foi decorrente principalmente da diminuição na depuração renal³² relacionada à idade na depuração renal³² de ceftazidima. A média da meia-vida de eliminação variou de 3,5 a 4 horas após administração única ou repetida por 7 dias a cada 12 horas de injeções em bolus³⁷ de 2 g IV em pacientes idosos com 80 anos de idade ou mais.

Após a administração de dose única IV de 500 mg de avibactam como uma infusão IV por 30 minutos, os idosos tiveram uma meia-vida terminal mais lenta de avibactam, o que pode ser atribuído à redução relacionada à idade na depuração renal³². O ajuste de dose para ceftazidima-avibactam não é necessário em indivíduos idosos (≥ 65 anos de idade) com CrCl > 50 mL/min.

Pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia de Torgena em pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) não foi estabelecida.

Sexo: A farmacocinética de ceftazidima-avibactam foi semelhante entre homens e mulheres. Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo.

Raça: Tendo como base a análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose para ceftazidima- avibactam é necessário com base na raça.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Toxicologia genética

Para ceftazidima, um teste de Micronúcleo em camundongo e um teste Ames foram ambos negativos para efeitos mutagênicos. Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos. Nos ensaios de genotoxicidade com avibactam, não houve indução de mutação³⁸ gênica nos testes de mutação³⁸ reversa bacteriana in vitro, nem houve qualquer indicação de genotoxicidade em um teste in vitro de síntese não programada de DNA em células³⁹ hepáticas⁴⁰ de rato ou em um teste in vitro de micronúcleo em células³⁹ de linfoma⁴¹ em camundongos. Em culturas de linfócitos humanos, aumentos estatisticamente significantes nas aberrações cromossômicas foram observados sob uma única condição de tratamento (44 h de tempo de produção, - S9). Como esses resultados não foram replicados em um estudo independente, os resultados são considerados de relevância biológica limitada. Quando administrado até a dose limite de 2 g/kg IV, avibactam foi negativo em um ensaio in vivo de micronúcleo em rato. Estudos de carcinogenicidade não foram realizados. Nenhum estudo de toxicologia genética foi conduzido com ceftazidima-avibactam.

Toxicologia reprodutiva

Estudos de reprodução⁴² foram realizados com ceftazidima em camundongos e ratos em doses até 40 vezes a dose humana e não revelaram evidência de prejuízo da fertilidade ou perigo ao feto⁴³.

Em coelhas grávidas com exposições de avibactam aproximadamente 8 vezes maiores do que aquelas observadas em humanos com 0,5 g três vezes ao dia, houve um efeito significante sobre o consumo materno de alimentos e um discreto efeito sobre o peso fetal e ligeiro retardo da ossificação de alguns poucos ossos no feto⁴³. No rato, nenhum efeito adverso foi observado no desenvolvimento embriofetal ou fertilidade. Após a administração de avibactam ao longo da gestação e lactação⁴⁴ na rata, não houve efeito na sobrevida⁴⁵ da prole, crescimento ou desenvolvimento, no entanto, houve um aumento na incidência⁴⁶ de dilatação da pelve renal⁴⁷ e ureteres⁴⁸ em menos de 10% da prole de ratos em exposições maternas maiores ou iguais a aproximadamente 1,5 vezes as exposições terapêuticas em humanos. Nenhum estudo de toxicologia reprodutiva foi conduzido com ceftazidima-avibactam.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer um dos excipientes. Hipersensibilidade à classe de antibacterianos cefalosporínicos. Hipersensibilidade imediata e grave (por exemplo, choque anafilático⁴⁹) a qualquer outro tipo de agente antibacteriano β-lactâmico (por exemplo, penicilinas, monobactâmicos ou carbapenêmicos).

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Reações de hipersensibilidade

Como com todos os agentes antibacterianos β-lactâmicos, reações graves e ocasionalmente fatais de hipersensibilidade foram relatadas. Em caso de reações graves de hipersensibilidade, o tratamento com Torgena deve ser descontinuado imediatamente e medidas adequadas de emergência⁵⁰ devem ser instituídas.

Antes de começar o tratamento, deve ser estabelecido se o paciente tem uma história de reações graves de hipersensibilidade a ceftazidima, a outras cefalosporinas ou a qualquer outro tipo de agente β-lactâmico. Deve-se ter cautela no caso de ceftazidima-avibactam ser administrado a pacientes com uma história de hipersensibilidade não grave a outros agentes β-lactâmicos.

Diarreia⁵¹ associada ao Clostridium difficile

A colite⁵² associada ao agente antibacteriano e a colite⁵² pseudomembranosa foram relatadas com quase todos os agentes antibacterianos, incluindo ceftazidima-avibactam, e pode variar em gravidade leve até risco de morte. Consequentemente, é importante considerar este diagnóstico⁸ em pacientes que apresentam diarreia⁵¹ durante ou subsequentemente à administração de Torgena (vide item Reações Adversas). A descontinuação da terapia com Torgena e a administração de tratamento específico para o Clostridium difficile deve ser considerada. Medicamentos que inibem a peristalse⁵³ não devem ser administrados.

Pacientes com insuficiência renal³³

A ceftazidima e o avibactam são eliminados através dos rins⁵⁴, portanto, a dose deve ser reduzida de acordo com o grau de insuficiência renal³³. Pacientes com insuficiência renal³³ devem ser monitorados de perto tanto para a segurança quanto para a eficácia. Sequelas⁵⁵ neurológicas, incluindo tremor, mioclonia⁵⁶, estado epiléptico não convulsivo, convulsão⁵⁷, encefalopatia⁵⁸ e coma⁵⁹, foram ocasionalmente relatados com ceftazidima quando a dose não foi reduzida nos pacientes com insuficiência renal³³ (vide item Posologia e Modo de Usar).

Em pacientes com insuficiência renal³³, é aconselhável monitorizar de perto a depuração estimada da creatinina³⁶. Em alguns pacientes, a depuração da creatinina³⁶ estimada a partir de creatinina³⁶ sérica pode mudar rapidamente, especialmente no início do tratamento para a infecção³.

O tratamento concomitante com altas doses de cefalosporinas e medicamentos nefrotóxicos como os aminoglicosídeos ou diuréticos⁶⁰ potentes (por exemplo, furosemida) podem afetar de forma adversa a função renal³².

Organismos não suscetíveis

O uso prolongado pode resultar em crescimento exagerado de organismos não suscetíveis (por exemplo, enterococos, fungos), que podem exigir a interrupção do tratamento ou outras medidas apropriadas.

Interferência não medicamentosa

A ceftazidima não interfere com testes baseados em enzima¹⁸ para glicosúria⁶¹, mas uma discreta interferência (falso positivo) pode ocorrer com métodos de redução com cobre (Benedict, Fehling, Clinitest).

A ceftazidima não interfere no ensaio para creatinina³⁶ com picrato alcalino.

Teste direto de soroconversão com antiglobulina (DAGT ou teste de Coombs) e potencial de anemia hemolítica⁶²

O uso da cefalosporina pode causar o desenvolvimento de um teste positivo direto de antiglobulina (DAGT, ou teste de Coombs), que pode interferir com o cross-matching do sangue⁶³ e/ou pode causar anemia hemolítica⁶² imune induzida pelo medicamento. Embora a soroconversão DAGT em pacientes que recebem Torgena foi frequente nos estudos clínicos, não houve evidência de hemólise⁶⁴ nos pacientes que desenvolveram um DAGT positivo durante o tratamento (vide item Reações Adversas). No entanto, a possibilidade que a anemia hemolítica⁶² poderia ocorrer em associação ao tratamento com Torgena não pode ser afastada. Pacientes que apresentam anemia⁶⁵ durante ou após o tratamento com Torgena devem ser investigados para esta possibilidade.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Dieta controlada de sódio: Para pacientes⁹ que estão em uma dieta controlada de sódio a informação a seguir importante sobre os ingredientes de ceftazidima e avibactam devem ser consideradas:

• 2 g pó para solução para infusão ceftazidima 2 g contém 4,52 mmol de sódio por frasco; e
• 500 mg pó para solução para infusão avibactam 500 mg contém 1,92 mmol de sódio por frasco.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade para dirigir e usar máquinas foi realizado.

No entanto, efeitos indesejáveis podem ocorrer (por exemplo, tontura⁶⁶), que podem influenciar a capacidade para dirigir e usar máquinas (vide item Reações Adversas).

Gravidez⁶⁷ e Lactação⁴⁴

Existem dados limitados do uso de ceftazidima-avibactam em mulheres grávidas.

Estudos de desenvolvimento embriofetal em animais realizados com ceftazidima ou avibactam não indicam efeitos prejudiciais em exposições equivalentes às concentrações terapêuticas. Após a administração de avibactam ao longo de toda a gravidez⁶⁷ e lactação⁴⁴ na rata, em exposições maternas

maiores do que ou iguais a aproximadamente 1,5 vezes as exposições terapêuticas em humanos, ocorreram pequenas alterações na morfologia do rim⁶⁸ e ureteres⁴⁸ nas proles de ratos (vide item Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínica).

A ceftazidima-avibactam não deve ser usada durante a gravidez⁶⁷ a menos que claramente necessário e apenas se os possíveis benefícios superarem o possível risco.

Torgena é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez⁶⁷. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação⁴⁴: Não existem dados sobre a excreção de ceftazidima-avibactam no leite humano. A ceftazidima é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Não se sabe se avibactam é excretado no leite humano. As mulheres que estão amamentando devem ser tratadas com ceftazidima-avibactam somente se claramente indicado. A interrupção da amamentação⁶⁹ é recomendada.

Fertilidade: Os efeitos de ceftazidima-avibactam sobre a fertilidade em humanos não foram estudados. Estudos em animais com ceftazidima ou avibactam não indicam efeitos prejudiciais relacionados à fertilidade (vide item Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínica).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O tratamento concomitante com doses altas de cefalosporinas e medicamentos nefrotóxicos como os aminoglicosídeos ou diuréticos⁶⁰ potentes (por exemplo, furosemida) pode afetar de maneira adversa a função renal³² (vide item Advertências e Precauções).

O cloranfenicol é um antagonista⁷⁰ da ceftazidima e outras cefalosporinas in vitro. A relevância clínica deste achado é desconhecida, mas, devido à possibilidade de antagonismo in vivo, esta combinação de fármaco³¹ deve ser evitada.

O avibactam não mostrou inibição significante das enzimas do citocromo P450 in vitro. O avibactam e a ceftazidima não mostraram indução in vitro do citocromo P450 na faixa de exposição clinicamente relevante. O avibactam e a ceftazidima não inibem os principais transportadores renal³² e hepático na faixa de exposição clinicamente relevante, portanto, a possível interação medicamentosa através desses mecanismos é considerada baixa.

In vitro, o avibactam é um substrato dos transportadores OAT1 e OAT3 que poderiam contribuir para a captação ativa a partir do compartimento do sangue⁶³, e assim sua excreção. A probenecida (um potente inibidor do OAT) inibe esta captação em 56% a 70% in vitro e, assim, tem o potencial de alterar a eliminação de avibactam quando coadministrado. Como um estudo clínico de interação de avibactam e probenecida não foi realizado, a coadministração de avibactam com probenecida não é recomendada.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Torgena deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e pode ser utilizado por 36 meses a partir da data de fabricação.

Após a reconstituição

O frasco-ampola reconstituído deve ser usado imediatamente.

Após a diluição

Quando a solução intravenosa for preparada com os diluentes listados no item Posologia e Modo de Usar, esta deve ser administrada no prazo de 12 horas após a preparação. A estabilidade físico-química em uso foi demonstrada durante 24 horas entre 2 e 8°C. Uma vez retirado do refrigerador para a temperatura ambiente inferior à 25°C, o produto diluído deve ser usado dentro de 12 horas.

Do ponto de vista microbiológico⁷¹, o medicamento deve ser usado imediatamente. Se não usado imediatamente, o tempo de armazenamento em uso e as condições antes da utilização são de responsabilidade do utilizador e normalmente não deve ser superior a 24 horas entre 2 e 8°C, a menos que a reconstituição/diluição tenham ocorrido em condições de assepsia⁷² controladas e validadas.

Após o preparo, o produto diluído pode ser mantido por 24 horas entre 2 e 8°C.

Após preparo ou retirada do refrigerador, o produto diluído pode ser mantido por 12 horas em temperatura ambiente inferior à 25°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Pó para solução para infusão branco a amarelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A posologia recomendada de Torgena é 1 frasco-ampola, em que cada frasco-ampola contém 2 g de ceftazidima e 0,5 g de avibactam, administrado por infusão intravenosa (IV) em um volume de 100 mL, numa velocidade constante ao longo de 120 minutos em pacientes ≥ 18 anos de idade. O tratamento é repetido a cada 8 horas.

Para pacientes⁹ com insuficiência renal³³ nos quais a CLCr ≤ 50 mL/min, veja as doses recomendadas na Tabela 9.

Duração do tratamento

Tabela 8. Resumo da duração do tratamento por indicação ou condição

¹ A duração do tratamento inclui o tratamento intravenoso mais oral. O momento da troca do tratamento intravenoso com Torgena para o tratamento oral com outro antibiótico depende da situação clínica, mas normalmente ocorre depois de cerca de 5 dias (a duração mínima do tratamento com ceftazidima- avibactam nos estudos clínicos foi de 5 dias).

Para Infecção³ do Trato Urinário⁴ complicada (ITUc), incluindo Pielonefrite⁵, a duração total do tratamento poderia ser aumentada para 14 dias para os pacientes com bacteremia¹¹.

A duração do tratamento deve ser orientada pela gravidade da infecção³, patógeno(s), e evolução clínica e bacteriológica do paciente.

Populações especiais

Pacientes idosos: Não é necessário ajuste de dose para os idosos (≥ 65 anos). O regime de dose deve ser ajustado se a insuficiência renal³³ estiver presente (vide item Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).

Pacientes com insuficiência renal³³: O seguinte ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência renal³³ (vide item Advertências e Precauções e item Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).

Ajustes de dose para Torgena em pacientes com depuração de creatinina³⁶ estimada (CLCr) ≤ 50 mL/min são descritos na Tabela 9 abaixo. A única informação sobre a posologia de Torgena para pacientes⁹ que precisam de diálise⁷³ está disponível na condição de hemodiálise³⁴ intermitente⁷⁴. Para outros tipos de diálise⁷³, foi sugerido que a dose/frequência de ceftazidima-avibactam deve seguir a bula local/orientações locais para administração de ceftazidima. Por exemplo, para uma dose de 500 mg de ceftazidima, a dose de ceftazidima-avibactam seria 500 mg ceftazidima/125 mg avibactam.

Tabela 9. Dose Recomendada para Pacientes⁹ com Insuficiência Renal³³*

^a Depuração de Creatinina³⁶ (CLCr) calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
^b Ambos, ceftazidima e avibactam são hemodialisáveis; portanto, Torgena deve ser administrado depois da hemodiálise³⁴, no dia da hemodiálise³⁴.
* Recomendações da dose são baseadas no modelo PK.

Nos pacientes com insuficiência renal³³, o monitoramento regular da depuração de creatinina³⁶ estimada é aconselhado, pois em alguns pacientes, especialmente no início do curso de suas infecções², a depuração estimada de creatinina³⁶ a partir da creatinina³⁶ sérica muda rapidamente.

Hemodiálise³⁴: Ambos, ceftazidima e avibactam são hemodialisáveis; portanto, Torgena deve ser administrado após a hemodiálise³⁴, no dia da hemodiálise³⁴.

Hemofiltração: Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes⁹ em hemofiltração contínua veno-venosa.

Diálise peritoneal⁷⁵: Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes⁹ em diálise peritoneal⁷⁵.

Pacientes com insuficiência hepática³⁵: Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática³⁵ (ver seção Propriedades Farmacocinéticas). O monitoramento rigoroso para segurança e eficácia é aconselhado.

Pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) não foram estabelecidas (ver seção Propriedades Farmacocinéticas).

Reconstituição e compatibilidade

O pó deve ser reconstituído com água para injeção⁷⁶ e a solução resultante deve ser diluída imediatamenteantes do uso. A solução reconstituída é uma solução amarela pálida livre de qualquer partícula. Técnicas padrão de assepsia⁷² devem ser utilizadas para preparação e administração de soluções.

Introduzir a agulha da seringa⁷⁷ na tampa do frasco-ampola e injetar 10 mL de água estéril para injeção⁷⁶.

Retirar a agulha e agitar o frasco-ampola para obter uma solução clara.

Não introduzir agulha para retirada de ar até que o produto se dissolva. Inserir uma agulha para retirada do ar na tampa do frasco-ampola para diminuir a pressão interna.

Transferir todo o conteúdo (aproximadamente 12,0 mL) da solução resultante para uma bolsa de infusão, imediatamente. Doses menores podem ser obtidas pela transferência de um volume apropriado da solução resultante para uma bolsa de infusão, com base no conteúdo de ceftazidima e avibactam de 167,3 mg/mL e 41,8 mg/mL, respectivamente. Uma dose de 1.000 mg/250 mg ou 750 mg/187,5 mg é obtida com alíquotas de 6,0 mL ou 4,5 mL, respectivamente.

Nota: para preservar a esterilidade⁷⁸ do produto, é importante que a agulha para remoção de ar não seja inserida na tampa do frasco-ampola até que o produto esteja dissolvido.

Os frascos-ampolas de Torgena devem ser reconstituídos com 10 mL de água estéril para injeções, seguidas por agitação até a dissolução do conteúdo. Uma bolsa de infusão pode conter qualquer um dos seguintes diluentes:

• solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);
• solução injetável de glicose⁷⁹ 50 mg/mL (5%);
• solução injetável de cloreto de sódio 4,5 mg/mL e glicose⁷⁹ 25 mg/mL (cloreto de sódio 0,45% e glicose⁷⁹ 2,5%);
• solução de Ringer lactato⁸⁰.

Uma bolsa de infusão de 100 mL pode ser usada para preparar a infusão, com base nas necessidades de volume do paciente.

O intervalo de tempo total entre o início da reconstituição e o término da preparação da infusão intravenosa não deve exceder 30 minutos.

Cada frasco-ampola destina-se a uso único.

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

REAÇÕES ADVERSAS

Em sete estudos clínicos Fase 2 e Fase 3, 2024 pacientes adultos foram tratados com Torgena. As reações adversas mais comuns, ocorrendo em ≥ 5% dos pacientes tratados com Torgena foram resultado positivo no Teste de Coombs direto, náusea⁸¹ e diarreia⁵¹. Estes eram geralmente de intensidade leve ou moderada. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas no perfil de segurança nas diferentes indicações.

As seguintes reações adversas foram relatadas com ceftazidima isoladamente e/ou identificados durante todos os estudos clínicos de Fase 2 e Fase 3 com Torgena (N=2024). As reações adversas são classificadas de acordo com a frequência e Sistema de Classe de Órgãos. As categorias de frequência são obtidas a partir das reações adversas e/ou anormalidades laboratoriais potencialmente clinicamente significantes, e são definidas de acordo com as seguintes convenções:

Se um evento não foi visto no conjunto global da Fase 2 e Fase 3, mas era uma RAM conhecida para a ceftazidima isoladamente foi utilizada a frequência da categoria para ceftazidima isoladamente (incluindo a categoria Desconhecida).

Tabela 10. Frequência de reações adversas por sistema de classe de órgãos

¹ Vide item Advertências e Precauções

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

A superdose de ceftazidima-avibactam é pouco provável, embora uma superdose possa potencialmente ocorrer em pacientes com insuficiência renal³³ moderada a grave, e em pacientes com doença renal³² terminal, incluindo pacientes submetidos à hemodiálise³⁴ (vide item Advertências e Precauções e item Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas). A superdose com ceftazidima-avibactam pode levar a sequelas⁵⁵ neurológicas, incluindo encefalopatia⁵⁸, convulsões e coma⁵⁹, devido ao componente ceftazidima.

O tratamento da superdose deve seguir a prática médica padrão local. Tanto ceftazidima quanto avibactam podem ser parcialmente removidos por hemodiálise³⁴.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
 

MS – 1.2110.0443
Farmacêutica Responsável: Edina S. M. Nakamura – CRF-SP nº 9.258

Registrado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860 CEP 04717-904 - São Paulo - SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e embalado por:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A Verona – Itália

Importado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32.501, km 32,5
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