Mycamine

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Mycamine®
micafungina sódica
Injetável (infusão intravenosa) 50 mg e 100 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Pó liófilo injetável para infusão intravenosa
Cartuchos contendo 1 frasco-ampola de uso único

SOMENTE PARA USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola de Mycamine 50 mg contém:

Excipientes: lactose¹ monoidratada, ácido cítrico e/ou hidróxido de sódio (usado para ajuste de pH).

Cada frasco-ampola de Mycamine 100 mg contém:

Excipientes: lactose¹ monoidratada, ácido cítrico e/ou hidróxido de sódio (usado para ajuste de pH).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Mycamine é indicado para:

Adultos ≥ 16 anos de idade e idosos:

• Tratamento de candidíase³ invasiva.
• Tratamento de candidíase³ esofágica.
• Profilaxia de infecção⁴ por Candida em pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco⁵ hematopoiéticas ou pacientes nos quais neutropenia⁶ é esperada (contagem absoluta de neutrófilos⁷ < 500 celulas⁸ / µL) por dez ou mais dias.

Crianças e adolescentes < 16 anos de idade:

• Tratamento de candidíase³ invasiva.
• Profilaxia de infecção⁴ por Candida em pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco⁵ hematopoiéticas ou pacientes nos quais neutropenia⁶ é esperada (contagem absoluta de neutrófilos⁷ < 500 celulas⁸ / µL) por dez ou mais dias.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Tratamento de Candidemia e Candidíase³ Invasiva

A micafungina (100 mg/dia ou 2 mg/kg/dia) foi tão eficaz quanto e melhor tolerada do que a anfotericina B lipossomal (3 mg/kg) como tratamento de primeira linha da candidemia e candidíase³ invasiva em um estudo randomizado⁹, duplo-cego, multinacional de não-inferioridade. A micafungina e a anfotericina B lipossomal foram administradas durante um período mediano de 15 dias (intervalo, 4 a 42 dias em adultos; 12 a 42 dias em crianças).

A não-inferioridade foi provada em pacientes adultos, e foram demonstrados resultados similares para as subpopulações pediátricas (incluindo neonatos¹⁰ e bebês¹¹ prematuros). Os achados de eficácia foram consistentes, independentemente da espécie de Candida causadora da infecção⁴, do local primário da infecção⁴ e do estado de neutropenia⁶ (ver Tabela 1). A micafungina demonstrou uma menor diminuição média no pico da taxa de filtração glomerular estimada durante o tratamento (p < 0,001) e uma menor incidência¹² de reações relacionadas com a infusão (p = 0,001) do que a anfotericina B lipossomal.

Tabela 1: Análise de Eficácia: Sucesso do Tratamento em Pacientes com Candidemia e outras Infecções¹³ por Candida no Estudo FG-463-21-08

† Taxa de micafungina menos a taxa de anfotericina B lipossomal, intervalo de confiança bicaudal de 95 % para a diferença na taxa de sucesso global, baseada na aproximação normal de grandes amostras.

‡ Ajustado para o estado de neutropenia⁶; objetivo primário.

§ A população pediátrica não foi dimensionada de forma a testar a não-inferioridade.

¶ A eficácia cínica também foi observada (< 5 pacientes) nas seguintes espécies de Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua e C. dubliniensis.

Em um segundo grande estudo duplo-cego¹⁴, fase 3, Mycamine foi avaliado versus caspofungina em pacientes com candidíase³ invasiva e candidemia.

Neste estudo, 111/578 (19,2 %) dos pacientes tiveram pontuação APACHE II basal >20, e 50/578 (8,7%) apresentavam neutropenia⁶ na avaliação basal (contagem absoluta de neutrófilos⁷ menor que 500 células⁸/mm³). Resultados, dados de recidiva¹⁵ e mortalidade¹⁶ são mostrados para a dose recomendada de Mycamine (100 mg/dia) e caspofungina na Tabela 2.

Tabela 2: Análise de Eficácia: Sucesso do Tratamento em Pacientes no Estudo 03-0-192 com Candidemia e outras Infecções¹³ por Candida

1. 70 mg de dose de ataque no dia 1 seguido por 50 mg/dia daí em diante (caspofungina).
2. Todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo e tiveram candidíase³ invasiva ou candidemia documentada. Pacientes com endocardite²⁶ por Candida foram excluídos das análises.
3. Um paciente pode ter tido >1 órgão de disseminação.
4. Um paciente pode ter tido >1 espécie de infecção⁴ no momento basal.
5. Todos os pacientes que tiveram recidiva¹⁵ confirmada por cultura ou terapia antifúngica sistêmica requerida no período pós-tratamento de uma infecção⁴ por Candida suspeita ou provada. Também inclui pacientes que morreram ou não foram analisados no acompanhamento.

Tratamento de Candidíase³ Esofágica

Num estudo randomizado⁹, duplo-cego, que comparou a micafungina com o fluconazol, como tratamento de primeira linha de candidíase³ esofágica, 518 pacientes receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo. A duração mediana do tratamento foi de 14 dias e a média da dose diária mediana foi de 150 mg para a micafungina (N = 260) e 200 mg para o fluconazol (N = 258). No fim do tratamento foi observado um grau endoscópico de 0 (cura endoscópica) em 87,7% (228/260) e 88,0% (227/258) dos pacientes nos grupos da micafungina e do fluconazol, respectivamente (IC 95% para a diferença: [-5,9%; 5,3%]). O limite inferior do IC 95% foi acima da margem de não-inferioridade predefinida de -10%, provando a não-inferioridade. A natureza e a incidência¹² das reações adversas foram similares entre os grupos de tratamento.

Profilaxia de Infecções¹³ de Candida em Receptores de Transplante de Células-Tronco⁵ Hematopoiéticas

A micafungina foi mais eficaz do que o fluconazol na prevenção de infecções¹³ fúngicas²⁷ invasivas em uma população de pacientes com elevado risco de desenvolver uma infecção⁴ fúngica²⁸ sistêmica (pacientes submetidos a transplante hematopoiético de células-tronco⁵ [HSCT], em um estudo randomizado⁹, duplo-cego e multicêntrico). O sucesso do tratamento foi definido como a ausência de infecção⁴ fúngica²⁸ sistêmica comprovada, provável ou suspeita até o final do tratamento e ausência de uma infecção⁴ fúngica²⁸ sistêmica comprovada ou provável até o fim do estudo. A maioria dos pacientes (97%, N = 882) desenvolveu neutropenia⁶ (< 200 neutrófilosIµL) durante o tratamento. A neutropenia⁶ persistiu por um periodo mediano de 13 dias. Foi utilizada uma dose diária fixa de 50 mg (1,0 mg/kg) para a micafungina e de 400 mg (8 mg/kg) para o fluconazol. A duração média do tratamento foi de 19 dias para a micafungina e de 18 dias para o fluconazol na população adulta (N = 798), e de 23 dias para ambos os grupos de tratamento na população pediátrica (N = 84).

A taxa de sucesso do tratamento foi estatisticamente significante e superior para micafungina comparada ao fluconazol (80,7% versus 73,7% respectivamente). O surgimento de infecções¹³ por Aspergillus foi observado em um versus sete pacientes e o surgimento de infecções¹³ comprovadas ou prováveis por Candida foi observado em quatro versus dois pacientes, nos grupos da micafungina e do fluconazol, respectivamente. As outras infecções¹³ que surgiram foram causadas por Fusarium (um e dois pacientes, respectivamente) e Zygomycetes (um e zero pacientes, respectivamente). A natureza e a incidência¹² das reações adversas foram similares entre os dois grupos de tratamento.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacocinética

Absorção: Micafungina é um medicamento administrado intravenosamente. A farmacocinética foi linear em uma faixa de dose diária de 12,5 mg a 200 mg e 3 mg/kg a 8 mg/kg. Não há evidência de acumulação sistêmica com administração repetida, e o estado de equilíbrio é geralmente atingido dentro de quatro a cincodias.

Distribuição: Após administração intravenosa as concentrações de micafungina mostram um declínio biexponencial. A droga é rapidamente distribuída para os tecidos.
Na circulação²⁹ sistêmica, micafungina é altamente ligada às proteínas³⁰ plasmáticas (> 99%), primariamente a albumina³¹. A ligação à albumina³¹ é independente da concentração de micafungina (10–100 µgImL).

O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) foi de aproximadamente 18–19 litros.

Metabolismo³²: Micafungina não metabolizada é o principal composto encontrado na circulação²⁹ sistêmica. Micafungina mostrou ser metabolizada em vários compostos; destes M-1 (forma catecol), M-2 (forma metóxi do M-1) e M-5 (hidroxilação da cadeia lateral) da micafungina foram detectados na circulação²⁹ sistêmica. A exposição a esses metabólitos³³ é baixa e os metabólitos³³ não contribuem para a eficácia geral damicafungina.
Embora a micafungina seja um substrato para CYP3A in vitro, a hidroxilação pelo CYP3A não é uma via principal para o metabolismo³² da micafungina in vivo.

Eliminação e excreção: A meia-vida terminal média é aproximadamente 10–17 horas e mantém consistência com doses de até 8 mg/kg, após dose única ou repetida. O clearance total foi 0,15–0,3 mL/min/kg em indivíduos sadios e pacientes adultos e é independente da dose após administração única ou repetida.
Após uma dose única intravenosa de 14C-micafungina (25 mg) a voluntários sadios, 11,6% da radioatividade foi recuperada na urina³⁴ e 71,0% nas fezes após 28 dias. Esses dados indicam que a eliminação da micafungina é primariamente não-renal³⁵. No plasma³⁶, os metabólitos³³ M-1 e M-2 foram detectados somente em traços de concentração e o metabólito³⁷ M-5, o metabólito³⁷ mais abundante, respondeu por 6,5% do total relativo ao composto de origem.

Populações Especiais

Pacientes pediátricos: Em pacientes pediátricos os valores de AUC³⁸ foram proporcionais à dose em uma faixa de variação de 0,5–4 mg/kg. O clearance foi influenciado pela idade, com valores médios de clearance em crianças mais jovens (2–11 anos) sendo aproximadamente 1,3 vezes maior que aqueles em crianças mais velhas (12–17 anos). Crianças mais velhas tiveram valores médios de clearance similares àqueles determinados em pacientes adultos. O clearance médio em crianças prematuras (idade gestacional aproximadamente de 26 semanas) foi aproximadamente cinco vezes maior que emadultos.

Idosos: Quando administrado como uma infusão única de uma hora de 50 mg, a farmacocinética da micafungina em idosos (66–78 anos) foi similar àquela de indivíduos jovens (20–24 anos). Nenhum ajuste de dose é necessário em idosos.

Pacientes com insuficiência hepática³⁹: Em um estudo realizado em pacientes com insuficiência hepática³⁹ moderada (Child-Pugh escala 7–9), (n=8), a farmacocinética da micafungina não diferiu significantemente daquela em indivíduos sadios (n=8). Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes⁴⁰ com insuficiência hepática³⁹ leve a moderada. A infusão única de uma hora de 100 mg de Mycamine foi aplicada a 8 pacientes com insuficiência hepática³⁹ grave (Child-Pugh 10–12) e 8 pacientes comidade, sexo, temas étnicos e peso equivalentes que tinham função hepática⁴¹ normal. Os valores de C_máx e AUC³⁸ de micafungina foram menores em aproximadamente 30% em indivíduos com insuficiência hepática³⁹ grave, em comparação com indivíduos normais. Os valores de C_máx e AUC³⁸ do metabólito³⁷ M5 foram de aproximadamente 2,3 vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática³⁹ grave, em comparação com os indivíduos normais; no entanto, esta exposição (molécula original e metabólito³⁷) foi comparável às de pacientes com infecção⁴ sistêmica por Candida. Portanto, nenhum ajuste da dose micafungina é necessário em pacientes com insuficiência hepática³⁹ grave.

Pacientes com insuficiência renal⁴²: Insuficiência renal⁴² grave (Taxa de Filtração Glomerular [GFR] < 30 mL/min) não afetou significantemente a farmacocinética da micafungina. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes⁴⁰ com insuficiência renal⁴².

Sexo/Raça: Sexo e raça (Caucasiana, Negra e Oriental) não influenciaram significantemente os parâmetros farmacocinéticos da micafungina. Não é necessário ajuste de dose da micafungina baseado no sexo ou raça.

Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação: Micafungina inibe de forma não competitiva a biossíntese do 1,3-β-D-glucano, que é um componente essencial da parede celular dos fungos, que não está presente nas células⁸ de mamíferos.

Micafungina exibe atividade fungicida contra a maioria das espécies de Candida e proeminentemente inibe ativamente o crescimento das hifas⁴³ de espécies de Aspergillus.

Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica: Uma interação farmacodinâmica aditiva ou sinérgica da micafungina com anfotericina B foi encontrada em um modelo de aspergilose pulmonar no camundongo (imunossupressão⁴⁴ com hidrocortisona, infecção⁴ intranasal com Aspergillus fumigatus).

Mecanismo(s) de resistência: Como para todos os agentes antimicrobianos, casos de suscetibilidade reduzida e resistência foram relatados e resistência cruzada com outras equinocandinas não pode ser excluída. Suscetibilidade reduzida às equinocandinas foi associada com mutações na codificação do gene Fks1 para uma subunidade principal da glucano sintase.

Pontos de corte: Testes de suscetibilidade foram realizados com modificações de acordo com os métodos M27-A2 (espécies de Candida) e M38-A (espécies de Aspergillus), respectivamente, do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Até o momento, não foram estabelecidas técnicas padronizadas para teste de susceptibilidade⁴⁵ para inibidores da síntese do 1,3-β-D-glucano e os resultados do teste de susceptibilidade⁴⁵ não necessariamente se correlacionam com o resultado clínico.

Embora não tenham sido estabelecidos pontos de corte de CMI (concentração mínima inibitória) para equinocandinas, uma CMI de ≤ 2 mg/L inclui > 99% de todos os isolados clinicos de Candida spp. sem bisseccionar nenhum grupo de espécies e representa uma concentração que é facilmente mantida ao longo do intervalo de dose. Infecções¹³ devido a Candida spp. nessa faixa de CMI provavelmente responderão à terapia.

A prevalência⁴⁶ de resistência pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, e informação local sobre a resistência é desejável, particularmente quando se estiver tratando infecções¹³ graves.

CONTRAINDICAÇÕES

Mycamine é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à micafungina, a qualquer componente deste produto, ou outra substância do grupo das equinocandinas.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral

Reações de Hipersensibilidade: Casos isolados de reações de hipersensibilidade (anafilática e anafilactoide⁴⁷) grave (incluindo choque⁴⁸) foram relatados em pacientes recebendo Mycamine. Se essas reações ocorrerem, a infusão de Mycamine deve ser descontinuada e tratamento apropriado deve ser administrado.

Efeitos Hematológicos: Hemólise⁴⁹ intravascular⁵⁰ aguda e hemoglobinúria foram vistas em um voluntário sadio durante uma infusão de Mycamine (200 mg) e prednisolona oral (20 mg). Esta reação foi transitória, e o indivíduo não desenvolveu anemia⁵¹ significativa. Casos isolados de hemólise⁴⁹ significante e anemia hemolítica⁵² também foram relatados em pacientes tratados com Mycamine. Pacientes que desenvolverem evidência clínica ou laboratorial de hemólise⁴⁹ ou anemia hemolítica⁵² durante a terapia com Mycamine devem ser monitorados de perto para evidência de piora dessas condições e avaliado o risco/benefício de continuar a terapia com Mycamine.

Efeitos Hepáticos: Anormalidades laboratoriais de testes de função hepática⁴¹ foram vistas em voluntários sadios e pacientes tratados com Mycamine. Em alguns pacientes com condições graves pré-existentes que estavam recebendo Mycamine junto com múltiplas medicações concomitantes, ocorreram anormalidades hepáticas⁵³ clínicas, e casos isolados de disfunção hepática⁴¹ significantes como hepatite⁵⁴ e insuficiência hepática³⁹ foram relatados. Pacientes que desenvolvam testes de função hepática⁴¹ anormais durante a terapia com Mycamine devem ser monitorados para a evidência de piora da função hepática⁴¹ e avaliado o risco/benefício de continuar a terapia com Mycamine. A função hepática⁴¹ deve ser monitorizada durante o tratamento com Mycamine. Recomenda-se a descontinuação precoce no caso de uma subida significativa e persistente dos níveis de AST e ALT.

Efeitos Renais: Elevações no BUN (nitrogênio ureico no sangue⁵⁵) e creatinina⁵⁶, e casos isolados de disfunção renal³⁵ significante ou insuficiência renal⁴² aguda foram relatados em pacientes que receberam Mycamine. Em estudos clínicos controlados com fluconazol, a incidência¹² de eventos adversos renais relacionados à droga foi de 0,4% para pacientes⁴⁰ tratados com Mycamine e 0,5% para pacientes⁴⁰ tratados com fluconazol. Pacientes que desenvolvam testes de função renal³⁵ anormais durante a terapia com Mycamine devem ser monitorados para a evidência de piora da função renal³⁵.

Gravidez⁵⁷ e Lactação⁵⁸

Categoria C: Não há estudos adequados e bem-controlados de micafungina em mulheres grávidas. Estudos de reprodução⁵⁹ animal em coelhos mostraram anormalidades viscerais e aumento de abortos com quatro vezes a dose recomendada humana. Entretanto, estudos animais nem sempre são preditivos da resposta humana. Micafungina deve ser usada durante a gravidez⁵⁷ somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto⁶⁰.

Quando coelhas prenhes receberam quatro vezes a dose humana recomendada, houve aumento dos abortos e anormalidades viscerais incluindo lobação anormal do pulmão²², levocardia, ureter⁶¹ retrocavo, artéria⁶² subclávia direita anômala e dilatação do ureter⁶¹.

Uso durante a gestação: Os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas. A prescrição deste medicamento depende da avaliação do risco/benefício para a paciente.

Mães Amamentando: Não se sabe se a micafungina é excretada no leite humano. Deve-se ter cuidado quando Mycamine é administrado a mulheres amamentando.

O uso deste medicamento no período da lactação⁵⁸ depende da avaliação do risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente⁶³.

Carcinogênese, Mutagênese, Danos à Fertilidade

Carcinomas hepáticos e adenomas foram observados em um estudo de toxicologia intravenosa de seis meses com um período de recuperação de 18 meses de micafungina sódica em ratos, planejado para avaliar a reversibilidade de lesões⁶⁴ hepatocelulares.

Ratos que receberam micafungina sódica por três meses, a 32 mg/kg/dia (correspondendo a oito vezes a dose humana recomendada mais alta [150 mg/dia], baseado em comparações de AUC³⁸), exibiram zonas/regiões coloridas, hepatócitos multinucleados e focos hepatocelulares alterados após períodos de recuperação de um ou três meses, e foram observados adenomas após um período de recuperação de 21 meses. Ratos que receberam micafungina sódica na mesma dose por seis meses exibiram adenomas após um período de recuperação de 12 meses; após um período de recuperação de 18 meses, uma incidência¹² aumentada de adenomas foi observada, e adicionalmente, carcinomas foram detectados. Uma dose mais baixa de micafungina sódica (equivalente a cinco vezes a AUC³⁸ humana) em um estudo de seis meses em ratos resultou em uma incidência¹² mais baixa de adenomas e carcinomas após 18 meses de recuperação. A duração da dose de micafungina nestes estudos de ratos (três ou seis meses) excede a duração usual da dose de Mycamine em pacientes, que é tipicamente menor que um mês para o tratamento da candidíase³ esofágica, mas a dose pode exceder um mês para a profilaxia de Candida.

Embora o aumento de carcinomas no estudo de seis meses em ratos não tenha alcançado significância estatística, a persistência dos focos hepatocelulares alterados subsequentes às doses de micafungina, e a presença de adenomas e carcinomas nos períodos de recuperação sugerem uma relação causal entre a micafungina sódica, focos hepatocelulares alterados e neoplasmas⁶⁵ hepáticos. Estudos de carcinogenicidade de vida-inteira de Mycamine em animais não foram conduzidos, e não se sabe se os neoplasmas⁶⁵ hepáticos observados em ratos tratados também ocorrem em outras espécies, ou se existe um limite de dose para esse efeito.

Micafungina sódica não foi mutagênica ou clastogênica quando avaliada em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo (i.e., reversão bacteriana – S. typhimurium, E. coli; aberração cromossômica; micronúcleo intravenoso de camundongo).

Ratos machos tratados intravenosamente com micafungina sódica por nove semanas mostraram vacuolização das células⁸ epiteliais do ducto epididimal com 10 mg/kg ou mais (cerca de 0,6 vezes a dose clínica recomendada para candidíase³ esofágica, baseado em comparações de área de superfície corporal). Doses mais altas (cerca de duas vezes a dose clínica recomendada, baseado em comparações de área de superfície corporal) resultaram em aumento de peso do epidídimo⁶⁶ e número reduzido de células⁸ espermáticas. Em um estudo intravenoso de 39 semanas em cães, foram observados atrofia⁶⁷ tubular seminífera e esperma⁶⁸ diminuído no epidídimo⁶⁶ a 10 e 32 mg/kg, doses iguais a cerca de duas e sete vezes a dose clínica recomendada, baseado nas comparações de área de superfície corporal. Não houve dano à fertilidade em estudos animais com micafungina sódica.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Mycamine contém LACTOSE¹. Se o paciente for intolerante à lactose¹, o médico deve ser informado antes do uso deste medicamento.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações Droga-droga

Um total de 14 estudos clínicos de interação droga-droga foi conduzido em voluntários sadios para avaliar o potencial de interação entre Mycamine e anfotericina B, micofenolato de mofetila, ciclosporina, tacrolimo, prednisolona, sirolimo, nifedipina, fluconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, e rifampicina. Nestes estudos, não foi observada nenhuma interação que alterasse a farmacocinética damicafungina.

Não houve efeito de uma dose única ou múltipla de Mycamine na farmacocinética do micofenolato de mofetila, ciclosporina, tacrolimo, prednisolona, fluconazol e voriconazol.

A AUC³⁸ do sirolimo estava aumentada em 21% com nenhum efeito na C_máx na presença de Mycamine no estado de equilíbrio, comparado ao sirolimo sozinho. A AUC³⁸ da nifedipina e C_máx estavam aumentadas em 18% e 42%, respectivamente, na presença de Mycamine no estado de equilíbrio comparado com nifedipina sozinha. A AUC³⁸ e C_máx do itraconazol estavam aumentadas em 22% e 11%, respectivamente.

Pacientes recebendo sirolimo, nifedipina e itraconazol em combinação com Mycamine devem ser monitorados para a toxicidade⁶⁹ de sirolimo, nifedipina ou itraconazol e a dose de sirolimo, nifedipina ou itraconazol deve ser reduzida, se necessário.

Micafungina não é substrato ou inibidor de P-glicoproteína e, portanto, não deve ser esperado que altere a atividade de transporte de droga mediada pela P-glicoproteína.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Frascos fechados de material liofilizado⁷⁰ devem ser armazenados abaixo de 25°C. A data de validade é de 36 meses após a data de fabricação.

O produto reconstituído pode ser mantido no frasco original por até 24 horas abaixo de 25°C.

A infusão diluída deve ser protegida da luz e pode ser armazenada por até 24 horas abaixo de 25°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Mycamine é um pó branco, higroscópico, sensível à luz.

Os cartuchos de Mycamine 50 mg e 100 mg contêm 01 frasco-ampola de vidro incolor, de uso único, embalados individualmente, cobertos com um filme protetor de luz e selados com uma tampa do tipo flip-off.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Não misturar ou coinfundir Mycamine com outras medicações. Mycamine mostrou precipitar-se quando misturado diretamente com outras medicações usadas comumente.

Instruções para Reconstituição e Diluição

Favor ler essa seção inteira cuidadosamente antes de iniciar a reconstituição.

O diluente a ser usado para reconstituição e diluição é Solução de Cloreto de Sódio 0,9% (sem agente bacteriostático). Alternativamente, Solução de Dextrose⁷¹ a 5%, pode ser usada para reconstituição e diluição de Mycamine. Soluções para Infusão são preparadas como segue:

Reconstituição

Mycamine 50 mg/frasco: Adicionar assepticamente 5 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% (sem agente bacteriostático) a cada frasco de 50 mg para obter uma preparação contendo aproximadamente 10 mg de micafungina/mL.

Mycamine 100 mg/frasco: Adicionar assepticamente 5 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% (sem agente bacteriostático) a cada frasco de 100 mg para obter uma preparação contendo aproximadamente 20 mg de micafungina/mL.

Como com todos os produtos parenterais, Mycamine reconstituído deve ser inspecionado visualmente para material particulado e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Não usar o medicamento se houver qualquer evidência de turvação, precipitação ou presença de material estranho após reconstituição. Técnica asséptica deve ser estritamente observada em toda a manipulação, pois nenhum conservante ou agente bacteriostático está presente em Mycamine ou nos materiais especificados para reconstituição e diluição.

Dissolução

Para minimizar a formação de espuma excessiva, GENTILMENTE dissolver o pó de Mycamine girando o frasco. NÃO AGITAR VIGOROSAMENTE O FRASCO. Inspecionar visualmente o frasco para material particulado.

Diluição

A solução diluída deve ser protegida da luz. Não é necessário cobrir a câmara de gotejamento de infusão ou os tubos. A bolsa para infusão deve ser suavemente invertida para dispersar a solução diluída, mas NÃO agitada, a fim de evitar a formação de espuma.

Para tratamento de candidíase³ invasiva: adicionar 100 mg de Mycamine reconstituído em 100 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% ou 100 mL de Solução de Dextrose⁷¹ a 5%.

Para tratamento de candidíase³ esofágica: adicionar 150 mg de Mycamine reconstituído em 100 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% ou 100 mL de Solução de Dextrose⁷¹ a 5%.

Para profilaxia de infecções¹³ por Candida: adicionar 50 mg de Mycamine reconstituído em 100 mL de Solução de Cloreto de Sódio 0,9% ou 100 mL de Solução de Dextrose⁷¹ a 5%.

Mycamine é livre de conservantes. Descartar frascos usados parcialmente.

Volume de Infusão e Duração

Mycamine deve ser administrado somente por infusão intravenosa. Infundir durante uma hora. Infusões mais rápidas podem resultar em reações mediadas por histamina⁷² maisfrequentes.

Qualquer linha intravenosa existente deve ser lavada com Solução de Cloreto de Sódio 0,9% antes da infusão de Mycamine.

Antes de iniciar o tratamento devem ser obtidos espécimes para cultura de fungos e outros estudos de laboratório relevantes (incluindo histopatologia⁷³) para isolar e identificar o(s) organismo(s) causador(es). O tratamento pode ser instituído antes de serem conhecidos os resultados das culturas e outros estudos de laboratório. Entretanto, uma vez que esses resultados estejam disponíveis, a terapia antifúngica deve ser ajustada de acordo.

O regime de dose de Mycamine depende do peso corporal do paciente como fornecido nas seguintes tabelas:

Uso em adultos ≥ 16 anos de idade e idosos

*Se a resposta do paciente for inadequada, p. ex. persistência de culturas ou se a condição clínica não melhorar, a dose pode ser aumentada para 200 mg/dia em pacientes pesando > 40 kg ou 4 mg/kg/dia em pacientes ≤ 40 kg.

Duração do Tratamento

Candidíase³ invasiva: A duração do tratamento da infecção⁴ por Candida deve ser no mínimo de 14 dias. O tratamento antifúngico deve continuar por pelo menos uma semana após duas hemoculturas sequenciais negativas tiverem sido obtidas e após a resolução dos sinais⁷⁴ e sintomas⁷⁵ clínicos da infecção⁴.

Candidíase³ esofágica: Para o tratamento de candidíase³ esofágica, Mycamine deve ser administrado por pelo menos uma semana após a resolução dos sinais⁷⁴ e sintomas⁷⁵ clínicos.

Profilaxia de infecções¹³ por Candida: Para profilaxia de infecções¹³ por Candida, Mycamine deve ser administrado por pelo menos uma semana após a recuperação neutrofílica.

Uso em crianças e adolescentes < 16 anos de idade

* Se a resposta do paciente for inadequada, p. ex. persistência de culturas ou se a condição clínica não melhora, a dose pode ser aumentada para 200 mg/dia em pacientes pesando > 40 kg ou 4 mg/kg/dia em pacientes ≤ 40 kg.

Duração do Tratamento

Candidíase³ invasiva: A duração do tratamento da infecção⁴ por Candida deve ser no mínimo de 14 dias. O tratamento antifúngico deve continuar por pelo menos uma semana após duas hemoculturas sequenciais negativas tiverem sido obtidas e após a resolução dos sinais⁷⁴ e sintomas⁷⁵ clínicos da infecção⁴. A experiência com Mycamine em pacientes com menos de dois anos de idade é limitada.

Profilaxia de infecções¹³ por Candida: Para profilaxia de infecções¹³ por Candida, Mycamine deve ser administrado por pelo menos uma semana após a recuperação neutrofílica. A experiência com Mycamine em pacientes com menos de dois anos de idade é limitada.

Não são requeridos ajustes de dose baseado em raça, sexo, ou em pacientes com disfunção renal³⁵ grave ou insuficiência hepática³⁹ leve, moderada ou grave.

Nenhum ajuste de dose para Mycamine é requerido com o uso concomitante de micofenolato de mofetila ciclosporina, tacrolimo, prednisolona, sirolimo, nifedipina, fluconazol, voriconazol, itraconazol, anfotericina B, ritonavir ou rifampicina.

Uso Geriátrico: Um total de 418 indivíduos em estudos clínicos com Mycamine tinha 65 anos ou mais de idade, e 124 indivíduos tinham 75 anos de idade ou mais. Nenhuma diferença, no geral, em segurança ou eficácia foi observada entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e mais jovens, mas sensibilidade maior de alguns indivíduos mais idosos não pode ser descartada.

A exposição e disposição de uma dose de 50 mg de Mycamine como uma infusão única de uma hora a dez indivíduos sadios com idade entre 66 e 78 anos não foram significantemente diferentes daquelas em dez indivíduos sadios com idade entre 20 e 24 anos. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes⁴⁰ geriátricos.

Uso Pediátrico (2 a 16 anos de idade): Em 316 pacientes pediátricos que receberam doses de 1 mg/kg até mais de 4 mg/kg, a segurança geral foi comparável àquela da população de pacientes adultos.

A experiência com Mycamine é limitada em pacientes com menos de dois anos de idade.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal⁴²: Mycamine não requer ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal⁴². Não deve ser necessária uma dose suplementar após hemodiálise⁷⁶.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática³⁹: Ajuste de dose de Mycamine não é necessário em pacientes com insuficiência hepática³⁹ leve, moderada ou grave.

Raça e Sexo: Nenhum ajuste de dose de Mycamine é necessário com base em raça e sexo. Após 14 doses diárias de 150 mg a indivíduos sadios, a AUC³⁸ da micafungina em mulheres foi maior em aproximadamente 23% quando comparada com homens, devido ao menor peso corporal. Nenhuma diferença notável entre indivíduos brancos, negros e Hispânicos foi vista. A AUC³⁸ da micafungina foi maior em 19% em indivíduos japoneses comparados com negros, devido ao menor peso corporal.

REAÇÕES ADVERSAS

O perfil de segurança de micafungina está baseado em 3.028 pacientes tratados com micafungina em estudos clínicos: 2.002 pacientes com infecções¹³ por Candida (incluindo candidemia, candidíase³ invasiva e candidíase³ esofágica), 375 com aspergilose invasiva (primariamente infecções¹³ refratárias⁷⁷) e 651 para a profilaxia de infecções¹³ fúngicas²⁷ sistêmicas.

Os pacientes tratados com micafungina nesses estudos clínicos representavam uma população com um estado de saúde² crítico e que requeriam múltiplos medicamentos, incluindo quimioterapia⁷⁸ antineoplásica, potentes imunossupressores sistêmicos⁷⁹ e antibióticos de amplo espectro. Estes pacientes tinham uma grande variedade de patologias subjacentes complexas, tais como neoplasias⁸⁰ hematológicas e infecção⁴ por HIV⁸¹, ou eram receptores de transplantes e/ou tratados em terapia intensiva⁸². Os pacientes tratados profilaticamente com micafungina foram aqueles que, tendo sido submetidos a transplante de células-tronco⁵ hematopoiéticas (HSCT), apresentavam alto risco de contraírem infecções¹³ fúngicas²⁷.

Um total de 32,2% dos pacientes apresentou reações adversas à medicação. As reações adversas mais frequentemente notificadas foram náuseas⁸³ (2,8%), elevação da fosfatase alcalina⁸⁴ (2,7%), flebite⁸⁵ (2,5%, primariamente em pacientes infectados com HIV⁸¹ e com cateteres periféricos), vômitos⁸⁶ (2,5%) e elevação da aspartato aminotransferase (2,3%). Não foram observadas diferenças clínicas significativas quando a informação de segurança foi analisada por gênero ou raça.

Na tabela seguinte, as reações adversas encontram-se listadas pelo sistema de classificação de órgãos e pelo termo MedDRA preferido. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis encontram-se apresentados por ordem de gravidade decrescente.

Tabela 3: Reações Adversas por sistema de classificação de órgãos

Sintomas⁷⁵ do tipo alérgico possíveis

Sintomas⁷⁵, como erupção¹²⁵ cutânea¹²⁶ e calafrios¹³⁴, foram relatados em estudos clínicos. A maioria foi de intensidade leve a moderada e não limitou o tratamento. Reações graves (por exemplo, reação anafilactoide⁴⁷: 0,2%, 6/3.028) foram pouco frequentemente relatadas durante a terapêutica¹⁴⁰ com micafungina e apenas em pacientes com patologias subjacentes graves (por exemplo, AIDS em estado avançado, neoplasias⁸⁰) que requeriam múltipla medicação concomitante.

Reações adversas hepáticas⁵³

A incidência¹² total de reações adversas hepáticas⁵³ em pacientes tratados com micafungina em ensaios clínicos¹⁴¹ foi de 8,6% (260/3.028). A maioria das reações adversas hepáticas⁵³ foi leve e moderada. As reações mais frequentes foram aumentos na fosfatase alcalina⁸⁴ (FA) (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirrubina¹²⁰ sanguínea (1,6%) e teste de função hepática⁴¹ anormal (1,5%). Poucos doentes (1,1%; 0,4% graves) descontinuaram o tratamento devido a um evento hepático. Casos de disfunção hepática⁴¹ grave ocorreram pouco frequentemente.

Reações no local da administração

Nenhuma reação adversa no local da administração limitou o tratamento.

Pacientes pediátricos

A incidência¹² de algumas reações adversas (listadas na Tabela 4) foi mais elevada em pacientes pediátricos do que em pacientes adultos. Adicionalmente, os pacientes pediátricos < 1 ano de idade tiveram duas vezes mais frequentemente um aumento nas ALT, AST e FA do que os pacientes pediátricos mais velhos. A razão mais provável para estas diferenças foram as diferentes condições subjacentes, comparativamente aos pacientes adultos ou pediátricos mais velhos, observadas nos ensaios clínicos¹⁴¹. No início do estudo, a proporção de pacientes pediátricos com neutropenia⁶ era muito superior à de pacientes adultos (40,2% de crianças e 7,3% de adultos, respectivamente), assim como com HSCT alogênico (29,4% e 13,4%, respectivamente) e neoplasia¹⁴² hematológica (29,1% e 8,7%, respectivamente).

Tabela 4: Reações Adversas Maiores em Pacientes Pediátricos que em Pacientes Adultos:

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Mycamine liga-se em grande extensão às proteínas³⁰ e, portanto, não é dialisável. Nenhum caso de superdose de Mycamine foi relatado. Doses diárias repetidas até 8 mg/kg (dose máxima total de 896 mg) em pacientes adultos foram administradas em estudos clínicos sem relato de toxicidade⁶⁹ dose-limitante. A dose mínima letal de Mycamine é 125 mg/kg em ratos, equivalente a 8,1 vezes a dose humana clínica recomendada para candidíase³ esofágica baseada em comparações de área de superfície corporal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

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