Anya

(Bula do profissional de saúde)

Tratamento do câncer³ de mama⁴ inicial em mulheres na pós-menopausa⁵.

Os benefícios do tratamento com anastrozol foram observados em pacientes com tumores receptor hormonal⁶ positivos.

Redução da incidência⁷ de câncer³ de mama⁴ contralateral em pacientes recebendo Anya como tratamento adjuvante para câncer³ de mama⁴ inicial. Tratamento do câncer³ de mama⁴ avançado em mulheres na pós-menopausa⁵.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Um programa extenso de estudos clínicos de fase III mostrou que anastrozol é um tratamento eficaz do câncer³ de mama⁴ inicial e do câncer³ de mama⁴ avançado, adequado para terapia endócrina, em mulheres na pós-menopausa⁵.

Tratamento adjuvante primário no câncer³ de mama⁴ inicial

Em um estudo amplo de fase III, conduzido em 9366 mulheres na pós-menopausa⁵ com câncer³ de mama⁴ operável tratadas por 5 anos, foi demonstrado que anastrozol é estatisticamente superior ao tamoxifeno quanto à sobrevida⁸ livre de doença. Uma maior magnitude dos benefícios foi observada para sobrevida⁸ livre de doença a favor de anastrozol vs tamoxifeno na população receptor hormonal⁶ positiva prospectivamente definida.

Anastrozol foi estatisticamente superior ao tamoxifeno em relação ao tempo até a recorrência⁹. A diferença foi de maior magnitude que a sobrevida⁸ livre de doença para ambas as populações de Intenção de Tratamento (IDT) e receptor hormonal⁶ positiva.

Anastrozol foi estatisticamente superior ao tamoxifeno em termos de tempo até a recorrência⁹ a distância. Existe também uma tendência numérica a favor do anastrozol para sobrevida⁸ livre de doença a distância.

A incidência⁷ de câncer³ de mama⁴ contralateral foi estatisticamente reduzida para anastrozol comparado com tamoxifeno.

O benefício da sobrevida⁸ global do tamoxifeno foi mantido com anastrozol. Uma análise adicional do tempo até o óbito¹⁰ após a recorrência⁹ mostrou uma tendência numérica em favor de anastrozol comparada com tamoxifeno.

Em geral anastrozol foi bem tolerado. Os eventos adversos a seguir foram reportados independentes da causalidade. Pacientes recebendo anastrozol tiveram uma diminuição dos fogachos, sangramento vaginal, corrimento vaginal, câncer³ endometrial, eventos venosos tromboembólicos e eventos cerebrovasculares isquêmicos comparados com pacientes que receberam tamoxifeno. Pacientes recebendo anastrozol tiveram um aumento nos distúrbios articulares (incluindo artrites, artroses e artralgia¹¹) e fraturas comparadas com pacientes recebendo tamoxifeno. Uma taxa de fratura¹² de 22 para 1000 pacientes por ano foi observada com anastrozol e 15 para 1000 pacientes por ano com o grupo de tamoxifeno em um seguimento mediano de 68 meses. A taxa de fraturas para anastrozol foi menor que a média de fraturas reportadas na população pós-menopáusica de idade semelhante. A combinação de anastrozol e tamoxifeno não demonstrou benefício em relação à eficácia em comparação com tamoxifeno em todas as pacientes como também na população receptor hormonal⁶ positiva. Este braço de tratamento foi descontinuado do estudo.

Tratamento adjuvante do câncer³ de mama⁴ inicial para pacientes¹³ em tratamento com tamoxifeno

Em um estudo de fase III (ABCSG 8), conduzido em 2579 mulheres na pós-menopausa⁵ com câncer³ de mama⁴ inicial receptor hormonal⁶ positivo, as pacientes que estavam em tratamento adjuvante com tamoxifeno tiveram uma sobrevida⁸ livre de doença superior quando substituíram o tratamento para anastrozol comparado com as que permaneceram com tamoxifeno.

O tempo para qualquer recorrência⁹, o tempo para recorrência⁹ local ou a recorrência⁹ a distância e o tempo até a recorrência⁹ a distância, confirmaram uma vantagem estatística para o anastrozol, consistente com os resultados de sobrevida⁸ livre de doença. A incidência⁷ de câncer³ de mama⁴ contralateral foi muito baixa nos dois braços de tratamento, com uma vantagem numérica para anastrozol. A sobrevida⁸ global foi similar para os dois grupos de tratamento.

Outros dois estudos similares (GABG/ARNO95 e ITA) com anastrozol, assim como uma análise combinada do ABCSG 8 e GABG/ARNO 95, suportam estes resultados.

O perfil de segurança de anastrozol nestes três estudos foi consistente com o perfil de segurança conhecido estabelecido em mulheres na pós- menopausa⁵ com câncer³ de mama⁴ inicial receptor hormonal⁶ positivo.

Estudo de anastrozol com o bifosfonado, risedronato (SABRE)

Densidade Mineral Óssea (DMO)

No estudo SABRE de fase III / IV, 234 mulheres na pós-menopausa⁵ com câncer³ de mama⁴ inicial com receptor hormonal⁶ positivo tratadas com anastrozol foram estratificadas em grupos de risco baixo, moderado e alto de fratura¹². Todas as pacientes receberam tratamento com vitamina¹⁴ D e cálcio. As pacientes do grupo de baixo risco receberam somente anastrozol, as pacientes do grupo de risco¹⁵ moderado foram randomizadas para receber anastrozol mais bifosfonado ou anastrozol mais placebo¹⁶ e as pacientes do grupo de alto risco receberam anastrozol mais bifosfonado. A análise principal de 12 meses demonstrou que as pacientes que já possuíam risco moderado a alto de fratura¹² tiveram sua saúde² óssea (avaliada pela DMO e marcadores de formação e de reabsorção óssea) controlada com sucesso usando anastrozol em combinação com um bifosfonado. Além disso, não foram observadas alterações na DMO no grupo de baixo risco tratado somente com anastrozol e vitamina¹⁴ D e cálcio. Estes resultados foram espelhados na mudança da variável de eficácia secundária a partir dos parâmetros iniciais da DMO total do quadril em 12 meses. Este estudo fornece evidências de que mulheres na pós-menopausa⁵ com câncer³ de mama⁴ inicial com programação de tratamento com anastrozol devem ter sua condição óssea controlada de acordo com as diretrizes de tratamento disponíveis para mulheres na pós-menopausa⁵ em risco semelhante de fratura¹².

Lipídeos

No estudo SABRE, houve um efeito neutro sobre os lipídeos no plasma¹⁷ tanto nas pacientes tratadas apenas com anastrozol quanto nas pacientes tratadas com anastrozol mais um bifosfonado.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Anastrozol é um potente inibidor não-hormonal da aromatase e altamente seletivo. Em mulheres na pós-menopausa⁵, o estradiol é produzido primariamente a partir da conversão da androstenediona¹⁸ em estrona através do complexo enzimático aromatase nos tecidos periféricos.

Subsequentemente, a estrona é convertida em estradiol. Foi demonstrado que a redução dos níveis de estradiol circulante produz um efeito benéfico em mulheres com câncer³ de mama⁴. Nas mulheres na pós-menopausa⁵, anastrozol em dose diária de 1 mg, produziu supressão do estradiol superior a 80%, usando-se um método altamente sensível.

Anastrozol não possui atividade progestagênica, androgênica ou estrogênica.

Doses diárias de anastrozol de até 10 mg não possuem nenhum efeito na secreção de cortisol ou de aldosterona medida antes ou depois do teste de estímulo com ACTH (hormônio¹⁹ adenocorticotrófico) padronizado. Por essa razão, não é necessário administrar suplementos corticoides.

Propriedades Farmacocinéticas

A absorção de anastrozol é rápida e as concentrações plasmáticas máximas ocorrem tipicamente dentro de 2 horas a partir da administração (em condições de jejum). O anastrozol é eliminado lentamente, com uma meia-vida de eliminação plasmática de 40 a 50 horas. A alimentação reduz levemente a taxa de absorção, mas não a extensão da absorção. Não se espera que uma pequena alteração na taxa de absorção resulte em um efeito clinicamente significativo nas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio dinâmico durante a administração de uma dose diária de anastrozol. Depois de 7 doses (dose de 1 mg/dia), são obtidos aproximadamente 90% a 95% das concentrações plasmáticas de anastrozol no estado de equilíbrio dinâmico. Não existem evidências de que os parâmetros farmacocinéticos de anastrozol dependam do tempo ou da dose.

A farmacocinética do anastrozol é independente da idade em mulheres na pós-menopausa⁵.

Em meninos com ginecomastia²⁰ na puberdade, o anastrozol foi rapidamente absorvido, amplamente distribuído e eliminado lentamente (meia-vida de cerca de 2 dias). Os parâmetros farmacocinéticos em meninos foram comparáveis àqueles de mulheres na pós-menopausa⁵. A depuração do anastrozol foi menor e a exposição foi maior em meninas, com ampla distribuição e eliminação lenta (meia-vida estimada de aproximadamente 0,8 dias).

O anastrozol apresenta somente 40% de ligação às proteínas²¹ plasmáticas.

O anastrozol é metabolizado extensivamente por mulheres na pós-menopausa⁵ sendo que menos de 10% da dose é excretada na urina²² sob forma inalterada em até 72 horas da administração. O metabolismo²³ do anastrozol ocorre por N-desalquilação, hidroxilação e glicuronidação. Os metabólitos²⁴ são excretados primariamente através da urina²². O triazol, o principal metabólito²⁵ no plasma¹⁷ e na urina²², não inibe a aromatase.

A depuração oral aparente de anastrozol em voluntários com cirrose²⁶ hepática²⁷ ou insuficiência renal²⁸ estável situou-se dentro do intervalo observado em voluntários normais.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade²⁹ aguda: Nos estudos de toxicidade²⁹ aguda em roedores, a dose letal mediana do anastrozol foi superior a 100 mg/kg/dia por via oral e superior a 50 mg/kg/dia por via intraperitoneal. No estudo de toxicidade²⁹ aguda oral em cães, a dose letal mediana foi superior a 45 mg/kg/dia.

Toxicidade²⁹ crônica: Os estudos de toxicidade²⁹ de doses múltiplas utilizaram ratos e cães. Não foram estabelecidos níveis sem efeito para o anastrozol nos estudos de toxicidade²⁹, mas os efeitos que foram observados com a dose baixa (1 mg/kg/dia) e com doses médias (cães: 3 mg/kg/dia; ratos: 5 mg/kg/dia), relacionaram-se com as propriedades farmacológicas ou indutoras enzimáticas do anastrozol e não foram acompanhadas por alterações tóxicas ou degenerativas³⁰.

Mutagenicidade: Os estudos de toxicologia genética com o anastrozol demonstram que ele não é mutagênico ou clastogênico.

Toxicologia reprodutiva: A administração oral de anastrozol em ratas e coelhas grávidas não produziu efeitos teratogênicos³¹ em doses de até 1,0 e 0,2 mg/kg/dia, respectivamente. Os efeitos que foram observados (aumento da placenta em ratas e falha da gravidez³² em coelhas) estavam relacionados com a farmacologia³³ do composto.
A administração oral de anastrozol em ratas levou a alta incidência⁷ de infertilidade³⁴ na dose de 1 mg/kg/dia e aumentou a perda pré-implantação na dose de 0,02 mg/kg/dia. Estes efeitos estavam relacionados com a farmacologia³³ do composto e foram completamente revertidos após um período de 5 semanas sem o tratamento.
A sobrevida⁸ das ninhadas das ratas que receberam anastrozol em doses ? 0,02 mg/kg/dia (a partir do 17° dia de gestação ao 22° dia após o parto) foi comprometida. Esses efeitos foram relacionados com os efeitos farmacológicos do composto no parto. Não houve reações adversas no comportamento ou desempenho reprodutivo da ninhada de primeira geração atribuível ao tratamento materno com anastrozol.

Carcinogenicidade: Um estudo de dois anos sobre oncogenicidade em ratos resultou em um aumento na incidência⁷ de neoplasias³⁵ hepáticas³⁶ e pólipos³⁷ estromais uterinos nas fêmeas e adenomas da tireoide³⁸ nos machos com a dose elevada (25 mg/kg/dia) somente. Essas alterações ocorreram com uma dose que representa uma exposição 100 vezes superior ao que ocorre com as doses terapêuticas em humanos, e não são consideradas de relevância clínica.
Um estudo de dois anos sobre oncogenicidade em camundongos resultou na indução de tumores benignos de ovário³⁹ e modificações na incidência⁷ de neoplasias³⁵ linforeticulares (menos sarcomas histiocíticos nas fêmeas e mais mortes resultantes dos linfomas). Essas alterações são consideradas consequentes à da inibição específica da aromatase em camundongo, sem relevância clínica no tratamento de pacientes com anastrozol.

CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado para grávidas, lactantes⁴⁰ e pacientes com hipersensibilidade ao anastrozol ou a qualquer outro componente da fórmula.

Categoria de risco na gravidez³²: X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Não se recomenda o uso de anastrozol em crianças ou em mulheres na pré-menopausa⁵ porque a segurança e a eficácia não foram estabelecidas neste grupo de pacientes. Anastrozol não foi investigado em pacientes com insuficiência renal²⁸ ou hepática²⁷ severa. O risco/benefício potencial para tais pacientes deve ser cuidadosamente avaliado antes da administração de Anya.

Como Anya diminui os níveis de estrogênio circulante ele pode causar uma redução na DMO (densidade mineral óssea) e como uma possível consequência, o aumento do risco de fraturas. Este possível aumento do risco deve ser controlado de acordo com as diretrizes de tratamento para o controle da saúde² óssea em mulheres na pós-menopausa⁵.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

É improvável que Anya comprometa a capacidade das pacientes de dirigir ou operar máquinas. Entretanto, tem sido descrita a ocorrência de astenia⁴¹ e sonolência com o uso deste medicamento. Na vigência desses sintomas⁴², deve- se ter cautela quando se dirige ou se opera uma máquina.

Categoria de risco na gravidez³²: X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

O uso de Anya é contraindicado durante lactação⁴³.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Este medicamento contém LACTOSE¹ (68,75mg /comprimido), portanto, deve ser usado com cautela em pacientes com intolerância a lactose¹.

Atenção diabéticos: contém AÇÚCAR⁴⁴ (lactose¹).

Este medicamento pode causar doping.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os estudos de interação clínica com antipirina e cimetidina indicam que é improvável que a administração concomitante de anastrozol e outros fármacos resulte em interações medicamentosas clinicamente significativas mediadas pelo citocromo P450.

Uma revisão da base de dados dos estudos clínicos sobre segurança não revelou evidências de interações clinicamente significativas em pacientes tratadas com anastrozol que também receberam outros fármacos geralmente prescritos. Não ocorreram interações clinicamente significativas com bifosfonados (vide RESULTADOS DE EFICÁCIA). O tamoxifeno e/ou outros tratamentos com estrogênio não devem ser administrados concomitantemente com Anya, porque eles podem diminuir sua ação farmacológica.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Se o seu médico interromper o tratamento, os comprimidos devem ser descartados de modo apropriado.

Anya tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Os comprimidos revestidos de Anya são brancos a quase brancos, circulares, biconvexos e gravados com "A1" em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

O comprimido de Anya deve ser ingerido inteiro com água, de preferência no mesmo horário todos os dias.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia

Adultos (incluindo idosas): 1 mg por via oral uma vez ao dia.

Crianças: O uso de anastrozol não é recomendado em crianças, pois a eficácia não foi estabelecida nesta população.

Insuficiência renal²⁸ ou hepática²⁷: Não se recomenda nenhuma alteração posológica (vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

A menos que especificado de outro modo, as categorias de frequência a seguir foram calculadas a partir do número de eventos adversos relatados em um amplo estudo de fase III conduzido em 9366 mulheres na pós-menopausa⁵ com câncer³ de mama⁴ operável tratadas por 5 anos. Não se levou em consideração a frequência dentro do grupo de tratamento comparativo ou em caso que o investigador tenha considerado a frequência relacionada ao medicamento do estudo.

Frequência	Sistemas	Reações Adversas
Muito comuns (≥ 10%)	Vascular45	Fogachos***
	Geral	Astenia41***
	Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo46 e ósseos	Artralgia11 e enrijecimento*** das articulações47, artrite48
	Distúrbios do Sistema nervoso49	Cefaleia50***
	Distúrbios Gastrointestinais	Náusea51***
	Distúrbios de pele e tecido subcutâneo52	Erupção53 cutânea54***
	Distúrbios psiquiátricos	Depressão
Comuns (≥ 1% e < 10%)	Distúrbios de pele e tecido subcutâneo52	Queda de cabelo55 (alopecia56)***, Reações alérgicas
	Distúrbios gastrointestinais	Diarreia57***, Vômito58***
	Distúrbios do sistema nervoso49	Sonolência***, Síndrome59 do Túnel do Carpo*, distúrbios sensoriais (incluindo parestesia60, perda e alteração do paladar61)
	Distúrbios hepatobiliares62	Aumento da fosfatase alcalina63, da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase
	Distúrbios do sistema reprodutor e mamários	Secura vaginal***, Sangramento vaginal**/***
	Distúrbios do Metabolismo23 e nutrição64	Anorexia65***, Hipercolesterolemia66***
	Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo46 e ósseos	Dor óssea Mialgia67
Incomuns (≥ 0,1% e < 1%)	Metabolismo23 e nutrição64	Hipercalcemia (com ou sem aumento de hormônio19 paratireoidiano)
	Distúrbios hepatobiliares62	Aumento de gama GT e bilirrubina68, Hepatite69
	Distúrbios da pele e tecido subcutâneo52	Urticária70
	Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo46 e ósseo	Dedos em gatilho
Raras (≥ 0,01% e < 0,1%)	Distúrbios de pele e tecido subcutâneo52	Eritema multiforme71, Reações Anafilactoides, vasculite72 cutânea54 (incluindo relatos de Púrpura73 de Henoch-Schönlein)
Muito raras (< 0,01%)	Distúrbios de pele e tecido subcutâneo52	Síndrome de Stevens-Johnson74, Angioedema75

* Em estudos clínicos, a Síndrome⁵⁹ do Túnel do Carpo, foi relatada em maior quantidade em pacientes recebendo anastrozol, do que nas tratadas com tamoxifeno. Porém, a maioria desses eventos ocorreu em pacientes com fatores de risco identificados para o desenvolvimento destas condições.

** O sangramento vaginal foi comumente relatado, principalmente nas pacientes com câncer³ de mama⁴ avançado e durante as primeiras semanas após mudarem de um tratamento hormonal para o tratamento com anastrozol. Se o sangramento persistir, uma avaliação adicional deve ser considerada.

*** As reações adversas foram principalmente leves ou moderadas, exceto a anorexia⁶⁵ que foi leve.

Em um amplo estudo de fase III conduzido em 9366 mulheres na pós-menopausa⁵ com câncer³ de mama⁴ operável tratadas por 5 anos, eventos de isquemia⁷⁶ cardiovascular foram relatados com maior freqüência nas pacientes tratadas com anastrozol comparado com as tratadas com tamoxifeno, apesar desta diferença não ser estatisticamente significante. A diferença observada foi principalmente devido a mais relatos de angina⁷⁷ pectoris e estava associada ao subgrupo de pacientes com doença isquêmica cardíaca pré-existente.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

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