Bula do paciente Bula do profissional

Mafusa
(Bula do profissional de saúde)

DR. REDDYS FARMACÊUTICA DO BRASIL LTDA

Atualizado em 03/03/2022

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Mafusa®
cloridrato de valganciclovir
Comprimido450 mg

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimidorevestido
Frasco com 60 comprimidos

VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 4 MESES

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Mafusa® contém:

cloridrato de valganciclovir (equivalente à 450 mg de valganciclovir) 496,3 mg
excipiente q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: povidona, crospovidona, celulose microcristalina, cloreto de metileno, estearato de magnésio, mistura de revestimento (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro vermelho e polissorbato).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1

INDICAÇÕES

O Mafusa® é indicado para o tratamento de retinite por citomegalovírus2 (CMV) em pacientes adultos com síndrome3 da imunodeficiência4 adquirida (AIDS).

O Mafusa® é indicado como profilaxia da doença por CMV em pacientes adultos e pediátricos receptores de transplante de órgãos sólidos (TOS) de risco alto (D+/R-) a risco moderado (D+/R+ ou D-/R+).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

PACIENTES ADULTOS

Tratamento da retinite por CMV

Estudos clínicos de cloridrato de valganciclovir foram realizados em pacientes com AIDS e retinite por CMV. O cloridrato devalganciclovir apresentou eficácia comparável à do ganciclovir intravenoso para tratamento de retinite por CMV. 1,5

Pacientes com retinite por CMV recém-diagnosticada foram randomizados em um estudo, para terapia de indução com cloridrato de valganciclovir ou ganciclovir intravenoso. A proporção de pacientes com progressão da retinite por CMV na quarta semana foi a mesma em ambos os grupos de tratamento.1

Depois do tratamento de indução (dose de ataque), os pacientes receberam nesse estudo tratamento de manutenção com cloridrato de valganciclovir na dose de 900 mg ao dia. O tempo médio (mediana) desde a randomização até a progressão da retinite por CMV no grupo que recebeu tratamento de indução e de manutenção com cloridrato de valganciclovir foi de 226 (160) dias e no grupo que recebeu tratamento de indução com ganciclovir intravenoso e tratamento de manutenção com cloridrato de valganciclovir foi de 219 (125) dias.1,6

O cloridrato de valganciclovir promove exposição sistêmica de ganciclovir similar à atingida com as doses recomendadas de ganciclovir intravenoso, sendo demonstrado que o mesmo é eficaz no tratamento de retinite por CMV. Observou-se que a ASC de ganciclovir correlaciona-se ao tempo de progressão da retinite por CMV.3,7,8

Prevenção da doença por CMV em pacientes transplantados

Um estudo comparativo duplo-cego, controlado por placebo5, foi realizado em pacientes receptores de transplante de coração6, fígado7 e rim8 com alto risco de doença pelo CMV (D+/R-). Os pacientes receberam cloridrato de valganciclovir 900 mg, uma vez ao dia, ou ganciclovir oral 1.000 mg, três vezes ao dia, iniciando até o 10º dia após o transplante e mantido até o 100º dia pós-transplante. A incidência9 de doença por CMV (síndrome3 causada pelo CMV e doença invasiva) nos seis meses após o transplante foi de 12,1% no grupo tratado com cloridrato de valganciclovir (n = 239) e de 15,2% no grupo tratado com ganciclovir oral (n = 125). Os resultados não foram uniformes nos diferentes tipos de transplante. A incidência9 de doença causada por CMV nos diferentes tipos de transplante, grupo tratado com cloridrato de valganciclovir e no grupo tratado com ganciclovir, foi, respectivamente, 6,0% e 23,0% no transplante de rim8, 6,0% e 10,0% no transplante de coração6, 19,0% e 12,0% no transplante de fígado7, e 0,0% e 17,0% no transplante de pâncreas10 e rim8. Não foi esclarecido o porquê da maior incidência9 de doença causada por CMV em receptores de transplante de fígado7 no grupo tratado com cloridrato de valganciclovir. A maioria dos casos ocorreu após o término da profilaxia (100 dias após o transplante). Os casos no grupo tratado com cloridrato de valganciclovir ocorreram, em média, mais tardiamente que no grupo tratado com ganciclovir. A incidência9 de rejeição aguda nos primeiros seis meses foi 29,7% em pacientes do grupo tratado com cloridrato de valganciclovir, comparado com 36,0% no grupo tratado com ganciclovir oral.2

Um estudo duplo-cego11, controlado por placebo5 foi realizado em 326 pacientes transplantados renais com alto risco de doença por CMV (D+ /R-) para avaliar a eficácia e a segurança de se estender a profilaxia para CMV com valganciclovir de 100 para 200 dias pós-transplante. Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber cloridrato de valganciclovir comprimidos (900 mg ao dia) no prazo de 10 dias do transplante, até 200 dias após o transplante ou até 100 dias após o transplante, seguido por 100 dias de placebo5. Estender a terapia profilática para CMV com valganciclovir até 200 dias pós-transplante demonstrou ser superior na prevenção da doença CMV nos primeiros 12 meses após o transplante renal12 em pacientes de alto risco em relação ao regime de dose 100 dias 12.

A proporção de pacientes que desenvolveram doença por CMV nos primeiros 12 meses pós-transplante é mostrada na Tabela 1 a seguir.

Tabela 1.Porcentagem de pacientes com transplante de rim8 com doença CMV*, 12 meses - população com intenção de tratamento (ITT)

 

Valganciclovir 900 mg ao dia / 100 dias

Valganciclovir 900 mg ao dia / 200 dias

Valor de p

Pacientes com doença CMV suspeita ou confirmada**

71/163 (43,6%)

36/155 (23,2%)

0,0001

Pacientes com doença CMV confirmada

60/163 (36,8%)

25/155 (16,1%)

<0,0001

* Doença por CMV é definida como síndrome3 CMV ou invasão tecidual por CMV.
** CMV confirmado é um caso de doença por CMV clinicamente confirmado. Os pacientes foram considerados como tendo doença por CMV caso não tenha sido feito avaliação na semana 52 ou não tenha sido confirmada doença por CMV antes desse momento.

A taxa de sobrevida13 do enxerto14 em 12 meses pós-transplante foi de 98,2% (160/163) para o esquema posológico de 100 dias e 98,1% (152/155) para o esquema posológico de 200 dias. A incidência9 de rejeição aguda comprovada por biópsia15 em 12 meses pós-transplante foi de 17,2% (28/163) para o esquema posológico de 100 dias e 11,0% (17/155) para o esquema posológico de 200 dias.

Prevenção da doença por CMV em pacientes de TOS de risco moderado (D+/R+, D-/R+)

Estudos clínicos foram avaliados para compreender a eficácia de valganciclovir na prevenção da doença por CMV em pacientes adultos receptores de TOS de risco moderado.

Em um estudo prospectivo16 e randomizado17, 13 dos 98 pacientes pós-transplante renal12 avaliados, 69 (70%) apresentavam risco moderado (D±/ R+) e desses, 33 receberam profilaxia e 36 foram tratados com terapia preemptiva. Os pacientes randomizados para profilaxia receberam valganciclovir 900 mg/dia por 3 meses após o transplante, enquanto os pacientes que receberam terapia preemptiva foram monitorados semanalmente por PCR18 para detectar a carga viral de CMV durante 16 semanas e, posteriormente, nos meses 5, 6, 9 e 12. Quando detectado o CMV no grupo que recebeu terapia preemptiva, os pacientes receberam valganciclovir 900 mg 2x/dia por 21 dias, seguido de manutenção até a negativação do CMV no sangue19. A incidência9 de infecção20 por CMV nos pacientes D±/R+ foi menor no grupo que recebeu profilaxia (21%) em comparação com o grupo que recebeu terapia preemptiva (61%). A maioria das infecções21 de CMV (95%) foi assintomática.

O segundo estudo14 foi realizado com o objetivo de determinar se receptores de transplante renal12 R+ tinham maior taxa de infecção20 ativa e doença por CMV quando tratados preemptivamente comparados aos receptores sob profilaxia primária com valganciclovir; e se houve correlação com disfunção crônica do enxerto14 e sobrevida13 do enxerto14/paciente em longo prazo. Duzentos e noventa e seis receptores foram analisados (168 D+/R+, 128 D-/R+, 146 receberam profilaxia e 150 terapias preemptiva). Os resultados do estudo mostraram que a profilaxia com valganciclovir oral reduziu significativamente infecção20 e doença por CMV e suportam a profilaxia de rotina para pacientes22 R+.

Uma revisão realizada pela Sociedade Americana de Doenças Infecciosas de Transplante descreve a importância da prevenção de CMV em pacientes de TOS e explica que o risco de desenvolver doença por CMV varia de acordo com o órgão transplantado (maior risco em receptores de transplante de pulmão23 e intestino delgado24), o nível de imunossupressão25 e o estado sorológico do doador e receptor. Esta revisão recomenda o uso de valganciclovir profilático com nível de evidência I / II para pacientes22 com risco alto (D+/R-) e moderado (D+/R+ ou D-/R+) para CMV que são receptores de transplante de fígado7, pulmão23, coração6, coração6- pulmão23, rim8, pâncreas10, rim8-pâncreas10 ou intestino.19

A recomendação de uma diretriz de consenso sobre o manejo da infecção20 por CMV descreve a profilaxia em receptores de TOScom risco alto (D+/R-) ou moderado (D+/R+ ou D-/R+), detalhando o uso preferencial de valganciclovir em receptores de transplante de rim8 e coração6 (forte recomendação e alta evidência); fígado7, intestino delgado24 e pâncreas10 (forte recomendação e baixaevidência) e; pulmão23 (forte recomendação e evidência moderada).20

Essas recomendações são endossadas por uma diretriz de consenso internacional que recomenda valganciclovir para profilaxia universal em receptores de TOS de risco moderado a alto para CMV e reconhece que os receptores de transplante de pulmão23 têm um alto risco de desenvolver CMV. 19,20,21

PACIENTES PEDIÁTRICOS

Prevenção da doença por CMV em pacientes transplantados

O cloridrato de valganciclovir foi estudado em cinco estudos clínicos abertos e multicêntricos em pacientes pediátricos receptores de transplante de órgãos sólidos (TOS) de risco moderado (D+/R+, D-/R+) a alto (D+/R-).

Dois estudos avaliaram o desenvolvimento da doença por CMV, como medida de eficácia, após profilaxia com valganciclovir por até 100 e 200 dias pós-transplante utilizando o algoritmo de dose pediátrica (vide item Posologia).15,16

Um estudo de transplante de órgãos sólidos (WV16726) incluiu 63 pacientes pediátricos receptores de rim8, fígado7 e coração6 com idade média de 9 anos (quatro meses a 16 anos) que receberam doses diárias de valganciclovir por até 100 dias. Nenhum evento de CMV relatado durante o estudo foi enquadrado na definição de doença por CMV. Eventos de CMV foram relatados em sete pacientes durante o estudo, entre os quais três não necessitaram de ajuste do medicamento em estudo ou não foram tratados e, portanto, não foram considerados clinicamente significativos (vide itens Reações Adversas e Farmacocinética em Populações Especiais).15

O segundo estudo em pacientes de TOS (NV25409) foi um estudo multicêntrico, aberto, não comparativo, com braço único que avaliou a tolerabilidade por até 200 dias de profilaxia com cloridrato de valganciclovir tanto para solução oral quanto para comprimidos revestidos em 57 pacientes pediátricos receptores de transplante renal12 entre 4 meses e 16 anos de idade, com acompanhamento do período sem tratamento até a 52° semana pós-transplante. Nenhum evento de CMV relatado durante o estudo foi enquadrado na definição de doença por CMV. Dos quatro pacientes que relataram eventos de CMV, um não pôde ser confirmadopelo laboratório central e um dos outros três eventos não necessitou de tratamento e, portanto, não foi considerado clinicamente significativo (vide item Reações Adversas).16

Resistência viral

A resistência viral ao ganciclovir pode surgir depois de administração crônica de valganciclovir por seleção de mutações, tanto no gene da quinase viral (UL97), responsável pela monofosforilação de ganciclovir, como no gene da polimerase viral (UL54). As mutações no gene UL97 surgem antes e mais frequentemente que as mutações em UL54. Vírus26 com mutações no gene UL97 são resistentes ao ganciclovir isolado, sendo M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W as mutações mais frequentemente reportadas com resistência a gangiclovir associada a substituições. Mutações no gene UL54 podem levar à resistência cruzada a outros antivirais que têm a polimerase viral como alvo, e vice-versa. Substituições de aminoácidos no UL54 que conferem resistência cruzada a ganciclovir e cidofovir são geralmente localizadas no domínio da exonuclease e região V. As substituições de aminoácidos que conferem resistência cruzada ao foscarnete são diversas, mas concentram-se nas regiões II (códon 696-742) e III (códon 805-845) e entre elas.4,9,10

Tratamento da retinite por CMV em adultos

Uma análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimorfonucleares27 (LPMN) de 148 pacientes com retinite causada por CMV incluídos em um estudo clínico mostrou que 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% desses isolados apresentam mutações UL97 após 3, 6, 12 e 18 meses, respectivamente, de tratamento com valganciclovir.11

Prevenção da doença por CMV em pacientes transplantados adultos

A resistência também foi estudada por análise genotípica do CMV em amostras de LPMN coletadas no 100º dia (fim da profilaxia) e em casos suspeitos de doença causada por CMV até seis meses após o transplante. Dos 245 pacientes randomizados para receber o cloridrato de valganciclovir, 198 amostras do 100º dia estavam disponíveis para teste e nenhuma mutação28 de resistência ao ganciclovir foi identificada. Em 103 amostras testadas no braço de pacientes tratados com ganciclovir oral, foram observadas duas mutações (1,9%) de resistência ao ganciglovir.2

Dos 245 pacientes randomizados para receber cloridrato de valganciclovir, amostras de 50 pacientes com suspeita de doença causada por CMV foram testadas e nenhuma mutação28 de resistência foi observada. Dos 125 pacientes do braço comparador de ganciclovir oral, 29 amostras de pacientes com suspeita de doença causada pelo CMV foram testadas, e duas mutações de resistência foram identificadas (incidência9 de resistência de 6,9%).2

A resistência foi avaliada em um estudo para estender a profilaxia de CMV com valganciclovir de 100 para 200 dias pós-transplante em pacientes adultos receptores de transplante renal12 de alto risco para doença por CMV (D+/R-). Cinco pacientes do grupo que recebeu 100 dias de tratamento e quatro pacientes do grupo que recebeu 200 dias de tratamento, os quais atingiram o critério de análise da resistência, apresentaram substituições de aminoácidos sabidamente associadas com resistência a ganciclovir. Em seis pacientes, foram detectadas as seguintes substituições de aminoácidos associadas com resistência em pUL97: A440V, M460V e C592G no grupo que recebeu 100 dias de tratamento, e M460V e C603W no grupo que recebeu 200 dias de tratamento. Em três pacientes, foram detectadas as seguintes substituições de aminoácidos associadas com resistência em pUL54: E315D no grupo que recebeu 100 dias de tratamento e E315D e P522S no grupo que recebeu 200 dias de tratamento. Em geral, a detecção de substituições de aminoácidos sabidamente associadas com resistência a ganciclovir foi observada mais frequentemente em pacientesdurante a terapia profilática que após o fim dessa terapia (5/12 [42%] durante a terapia versus 4/58 [7%] após a terapia). A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em pacientes que apresentam resposta clínica insatisfatória ou excreção viral persistente durante a terapia.17,18

Referências bibliográficas

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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:O valganciclovir é um L-valil éster (pró-fármaco30) de ganciclovir o qual, após administração oral, é rapidamente convertido para ganciclovir pelas esterases intestinais e hepáticas31. O ganciclovir é um análogo sintético da 2’-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação dos vírus26 do herpes, in vitro e in vivo. Os vírus26 humanos sensíveis incluem o citomegalovírus2 humano (HCMV), os vírus26 herpes simples 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), os vírus26 herpes humano 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus26 de Epstein-Barr (EBV), o vírus26 da varicela32-zóster (VZV) e o vírus26 da hepatite33 B.

Nas células34 infectadas por CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado para ganciclovir monofosfato pela quinase da proteína viral, UL97. As fosforilações adicionais são realizadas pelas quinases celulares, para produzir trifosfato de ganciclovir, o qual passa a ser lentamente metabolizado intracelularmente. Foi demonstrado que isso ocorre nas células34 infectadas por HSV e HCMV com meias- vidas de 18 e entre 6 e 24 horas, respectivamente, após a remoção do ganciclovir extracelular. Como a fosforilação é muito dependente da quinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente nas células34 infectadas por vírus26.

A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese do DNA viral pela inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato ao DNA viral pela DNA polimerase viral e pela incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral, causando a finalização ou o prolongamento muito limitado do DNA viral. O IC50, antiviral típico contra o CMV in vitro, encontra-se na faixa de 0,08 μM (0,02 mcg/mL) até 14 μM (3,5 mcg/mcL).

O efeito antiviral de cloridrato de valganciclovir foi clinicamente comprovado no tratamento de pacientes com AIDS e com diagnóstico35 recente de retinite causada pelo CMV (estudo clínico WV15376). A prevalência36 do CMV diminuiu de 46% (32/69), no início do estudo, para 7% (4/55) quatro semanas após o tratamento com cloridrato de valganciclovir.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas de valganciclovir foram avaliadas em pacientes soropositivos para HIV29 e CMV, em pacientes com AIDS e retinite causada por CMV e em receptores de transplante de órgão sólido.

Os parâmetros que controlam a exposição de ganciclovir a partir de valganciclovir são biodisponibilidade e função renal12. A biodisponibilidade de ganciclovir a partir de valganciclovir é comparável em todas as populações estudadas (pacientes adultos e pediátricos). A exposição sistêmica de ganciclovir em pacientes receptores de transplante de coração6, rim8 e fígado7 foi similar apósadministração oral de valganciclovir, conforme algoritmo de dose para função renal12 em adultos e algoritmo de dose para pacientes22 pediátricos (vide item Posologia).

A proporcionalidade da dose em relação à ASC do ganciclovir, após administração de valganciclovir na faixa de dose de 450 a 2.625 mg, foi demonstrada somente quando administrada no estado alimentado.

Absorção:A biodisponibilidade de ganciclovir, a partir de cloridrato de valganciclovir, é dez vezes maior que a partir de cápsulas de ganciclovir. O valganciclovir é o pró-fármaco30 do ganciclovir, e é bem absorvido no trato gastrintestinal e rapidamente metabolizado na parede intestinal e no fígado7 para ganciclovir. A biodisponibilidade de ganciclovir, a partir da administração oral de valganciclovir, é de aproximadamente 60% no estado em jejum. A exposição sistêmica ao valganciclovir é temporária e baixa, com valores da ASC0-24h e Cmáx de, aproximadamente, 1% e 3% daquelas do ganciclovir, respectivamente.

Efeito de alimentos:Quando os comprimidos de cloridrato de valganciclovir foram administrados na dose recomendada de 900 mg, foram observados aumentos no valor médio da ASC24 de ganciclovir (aproximadamente 30%) e no valor médio da Cmáx de ganciclovir (aproximadamente 14%). Portanto, é recomendável que o Mafusa® seja administrado com alimentos (vide item Posologia).

Distribuição:Devido à rápida conversão de valganciclovir para ganciclovir, a ligação proteica de valganciclovir não foi determinada. A ligação de ganciclovir às proteínas37 plasmáticas é de 1% a 2% para concentrações de 0,5 e 51 mcg/mL. O volume de distribuição de ganciclovir no estado de equilíbrio, após administração intravenosa, foi de 0,680 ± 0,161 L/kg.

Metabolismo38:O valganciclovir é rapidamente hidrolisado à ganciclovir. Outros metabólitos39 não foram detectados. Nenhum metabólito40 de ganciclovir radiomarcado administrado por via oral (dose única de 1.000 mg) foi responsável por mais que 1% a 2% da radioatividade recuperada nas fezes ou na urina41.

Eliminação:Após uma dose de cloridrato de valganciclovir, excreção renal12 de ganciclovir por filtração glomerular e secreção tubular ativa é a principal via de eliminação de cloridrato de valganciclovir. A depuração renal12 responde por 81,5% ± 22% da depuração sistêmica de ganciclovir.

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes com insuficiência renal42:A diminuição da função renal12 resultou em decréscimo na depuração de ganciclovir a partir do valganciclovir, com aumento correspondente da meia-vida terminal. Portanto, são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal42 (vide item Instruções de dose em populações especiais e Advertências e Precauções).
Para pacientes22 em hemodiálise43 (ClCr < 10 mL/min), recomenda-se o uso de ganciclovir intravenoso no lugar de Mafusa®, pois a dose individual de cloridrato de valganciclovir requerida para esses pacientes é inferior à dose do comprimido de 450 mg (vide item Instruções de dose em situações especiais e Advertências e precauções). Aproximadamente metade do ganciclovir presente no início de uma sessão de diálise44 é removida durante o procedimento. A meia-vida média intradiálise e a meia-vida média interdiálise são estimadas em 3,47 horas e 51,0 horas, respectivamente.

Pacientes com insuficiência hepática45:A farmacocinética do ganciclovir a partir do valganciclovir em receptores de transplante hepático estáveis foi investigada em um estudo cruzado, aberto, de quatro partes (n = 28). A biodisponibilidade absoluta do ganciclovir a partir de valganciclovir, após uma dose única de 900 mg de valganciclovir com alimento, foi de, aproximadamente, 60%, de acordo com estimativas obtidas em outras populações de pacientes.
A ASC0-24h de ganciclovir foi comparável àquela atingida com uma dose de 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso em receptores de transplante hepático.

População geriátrica:As características farmacocinéticas de cloridrato de valganciclovir em pacientes idosos não foram estabelecidas. A função renal12 deve ser avaliada antes e durante a administração de Mafusa® nestes pacientes, pois indivíduos idosos têm frequentemente uma taxa de filtração glomerular reduzida.

Pacientes com fibrose cística46:Em um estudo farmacocinético de fase I, a exposição a ganciclovir no estado de equilíbrio foi avaliada em receptores de transplante de pulmão23 com ou sem fibrose cística46 (n=31) que estavam recebendo 900 mg/dia de cloridrato de valganciclovir como parte da profilaxia pós-transplante. O estudo indicou que a presença de fibrose cística46 não teve influência estatisticamente significativa na exposição sistêmica global média a ganciclovir em receptores de transplante de pulmão23. A exposição a ganciclovir em receptores de transplante de pulmão23 foi comparável à exposição demonstrada como sendo eficaz na prevenção da doença por CMV em outros pacientes receptores de transplante de órgãos sólido.

Pacientes pediátricos - prevenção da doença por CMV no transplante:A farmacocinética de ganciclovir foi avaliada após a administração de valganciclovir em 63 pacientes pediátricos de transplante de órgãos sólidos com idades entre 4 meses e 16 anos e em 16 pacientes pediátricos de transplante de coração6 com menos de 4 meses de idade. Nestes estudos, os pacientes receberam doses orais de valganciclovir para solução oral ou comprimidos) para produzir exposição equivalente a uma dose de 900 mg de adulto. A farmacocinética de ganciclovir foi semelhante entre os tipos de órgãos e faixas etárias. Com base em uma avaliação farmacocinética da população, a depuração é influenciada pelo peso corporal e função renal12, enquanto que os volumes de distribuição central e periférica foram influenciados pelo peso (vide item Posologia). A depuração total média foi 5,3 L/h (88,3 mL/min) para um paciente com depuração de creatinina47 de 70,4 mL/min. O valor médio de Cmáx, ASC e meia-vida de ganciclovir por idade e tipo de órgão em estudos que utilizaram o algoritmo de dosagem pediátrica de valganciclovir estão listados na Tabela 2. Em relação aos pacientes adultos transplantados, os valores de ASC em pacientes pediátricos foram ligeiramente aumentados, mas mantiveram-se dentro do intervalo considerado seguro e eficaz em adultos.

Tabela 2.Resumo da farmacocinética média (±DP) de ganciclovir em pacientes pediátricos estimada por modelo por grupo etário

Órgão

Parâmetro farmacocinético

Grupo etário

 

 

< 4 meses

4 meses a ≤2 anos

> 2 anos a <12 anos

≥ 12 anos

Coração6
(N=26)

N

14b

6

2

4

AUC480-24h
(mcg.h/mL)

66,3(20,5)c

55,4 (22,8)

59,6 (21,0)

60,6 (25,0)

Cmax (mcg/mL)

10,8 (3,30)

8,2 (2,5)

12,5 (1,2)

9,5 (3,3)

t1/2 (h)

3,5 (0,87)

3,8 (1,7)

2,8 (0,9)

4,9 (0,8)

Rim8
(N=31)

N

Não aplicável

2

10d,e

19

AUC480-24h
(mcg.h/mL)

67,6 (13,0)

55,9 (12,1)

47,8 (12,4)

Cmax (mcg/mL)

10,4 (0,4)

8,7 (2,1)

7,7 (2,1)

t1/2 (h)

4,5 (1,5)

4,8 (1,0)

6,0 (1,3)

Fígado7
(N=17)

N

Não aplicável

9

6

2

AUC480-24h
(mcg.h/mL)

69,9 (37,0)

59,4 (8,1)

35,4 (2,8)

Cmax (mcg/mL)

11,9 (3,7)

9,5 (2,3)

5,5 (1,1)

t1/2 (h)

2,8 (1,5)

3,8 (0,7)

4,4 (0,2)

N= número de pacientes
a Parâmetros farmacocinéticos foram estimados utilizando modelo farmacocinética populacional.
b 14 Pacientes de transplante de coração6 com 26 a 124 dias de idade foram incluídos no desenvolvimento do modelo de farmacocinética populacional.
c 19 observações, alguns pacientes contribuíram com mais de um valor.
d Houve um paciente neste grupo etário que recebeu transplante de rim8 e fígado7. O perfil farmacocinético deste paciente não foi incluído na tabela, visto que não é possível determinar se os efeitos observados são do transplante de rim8 / fígado7 ou nenhum deles.
e Os perfis farmacocinéticos para dois pacientes neste grupo etário que receberam transplantes de rim8 não foram incluídos nesta tabela, visto que os dados foram determinados como não-avaliáveis.

CONTRAINDICAÇÕES

O Mafusa® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao valganciclovir, ganciclovir ou a qualquer componente da fórmula.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A biodisponibilidade de ganciclovir a partir de cloridrato de valganciclovir é dez vezes maior que a partir de cápsulas de ganciclovir. O ganciclovir oral NÃO pode ser substituído pelo cloridrato de valganciclovir comprimidos com base equitativa (um para um). Os pacientes que estejam mudando de ganciclovir cápsulas para cloridrato de valganciclovir devem ser advertidos quanto ao risco de superdose, em caso de ingestão maior que o número prescrito de comprimidos de cloridrato de valganciclovir (vide itens Posologia e modo de usar e Superdose).

Hipersensibilidade cruzada

Por causa da semelhança da estrutura química de ganciclovir e de aciclovir49 e penciclovir, uma reação de hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos é possível. Portanto, deve-se ter cautela ao prescrever Mafusa® a pacientes com hipersensibilidade conhecida a aciclovir49 ou penciclovir (ou aos seus pró-fármacos, valaciclovir ou famciclovir, respectivamente).

Genotoxicidade, toxicidade50 reprodutiva, carcinogenicidade, impacto na fertilidade e contracepção51

Valganciclovir e ganciclovir foram mutagênicos em células34 de linfoma52 de rato e clastogênicos em células34 de mamíferos. Esses resultados são consistentes com os resultados positivos de um estudo de carcinogenicidade em ratos com ganciclovir. Ganciclovir é um potencial carcinógeno.

Em estudos com animais, foi constatado que ganciclovir é mutagênico, teratogênico53, carcinogênico e compromete a fertilidade. Os estudos de toxicidade50 reprodutiva com valganciclovir não foram repetidos por causa da rápida e extensa conversão para ganciclovir. A mesma advertência sobre toxicidade50 reprodutiva é considerada aplicável a ganciclovir e valganciclovir (vide item Advertências e Precauções). Portanto, o cloridrato de valganciclovir deve ser considerado potencialmente teratogênico53 e carcinogênico em humanos, com potencial para causar defeitos de nascimento e câncer54. Antes do início do tratamento com valganciclovir, os pacientes devem ser orientados a respeito dos possíveis riscos ao feto55 e a utilizar medidas contraceptivas.

Baseado em estudos com animais, nos quais a azoospermia56 foi induzida com exposições sistêmicas a ganciclovir abaixo das concentrações terapêuticas, ganciclovir (e valganciclovir) possa causar inibição da espermatogênese humana. Com base em estudos clínicos e não-clínicos, o cloridrato de valganciclovir pode causar inibição temporária ou permanente da espermatogênese (vide itens Dados de segurança pré-clínicos, Gravidez57 e lactação58 e Reações adversas). O cloridrato de valganciclovir pode causar supressão da fertilidade em mulheres59. As pacientes devem ser aconselhadas sobre o prejuízo à fertilidade com o uso do medicamento.

Mielossupressão

Leucopenia60, neutropenia61, anemia62, trombocitopenia63 e pancitopenia64 graves, falência da medula óssea65 e anemia62 aplástica foram observadas em pacientes tratados com cloridrato de valganciclovir (e ganciclovir). A terapia não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos66 for inferior a 500 células34/mcL, se a contagem de plaquetas67 for inferior a 25.000/mcL ou se a hemoglobina68 for inferior a 8 g/dL (vide item Reações adversas).

O cloridrato de valganciclovir deve ser usado com precaução em pacientes com citopenia hematológica preexistente, ou que tenham recebido ou estão recebendo medicamentos mielossupressores ou irradiação. Citopenia pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento e pode piorar com a dosagem contínua.

Recomenda-se que a contagem de sangue19 total e de plaquetas67 seja monitorada em todos os pacientes durante a terapia com Mafusa®, particularmente em pacientes com insuficiência renal42 e em recém-nascidos e crianças. Devido à frequência de neutropenia61, anemia62 e trombocitopenia63 em pacientes que estão em tratamento com cloridrato de valganciclovir, contagem de sangue19 total e contagem de plaquetas67 devem ser realizadas frequentemente, especialmente em pacientes nos quais ganciclovir ou outros análogos de nucleosídeos tenham resultado em leucopenia60, ou nos quais a contagem de neutrófilos66 tenha sido inferior a 1.000 células34/mcL no início do tratamento.

Em pacientes com leucopenia60, neutropenia61, anemia62 e/ ou trombocitopenia63 graves, o tratamento com fator de crescimento hematopoiético e/ou a interrupção do tratamento é recomendado (vide item Reações adversas).

Uso com outros medicamentos

Foram relatadas convulsões em pacientes que receberam imipenem-cilastatina e ganciclovir. O cloridrato de valganciclovir não deve ser usado concomitantemente com imipenem-cilastatina, a menos que os benefícios potenciais se sobreponham aos riscos potenciais (vide item Interações Medicamentosas).

O cloridrato de valganciclovir e zidovudina apresentam potencial para causar neutropenia61 e anemia62. Alguns pacientes podem não tolerar terapia concomitante com dose plena (vide item Interações Medicamentosas).

As concentrações plasmáticas de didanosina podem aumentar durante o uso concomitante com cloridrato de valganciclovir . Portanto, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade50 por didanosina (vide item Interações Medicamentosas).

O uso concomitante de Mafusa® com outros medicamentos sabidamente mielossupressores ou associados com insuficiência renal42 pode resultar em toxicidade50 adicional (vide item Interações Medicamentosas).

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos ou operar máquinas

Reações adversas como convulsões, tontura69 e confusão foram relatadas em decorrência do uso de cloridrato de valganciclovir e/ ou ganciclovir. Caso ocorram, tais efeitos podem afetar tarefas que requerem agilidade, inclusive a habilidade do paciente para dirigir veículos ou operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que o cloridrato de valganciclovir possa causar doping.

Gravidez57 e Lactação58

Categoria de risco na gravidez57: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança de cloridrato de valganciclovir para uso em mulheres grávidas não foi estabelecida. No entanto, ganciclovir se dispersa rapidamente através da placenta humana. O uso de Mafusa® deve ser evitado por mulheres grávidas, a menos que os benefícios para a mãe justifiquem os riscos potenciais ao feto55. Em estudos com animais, o ganciclovir foi associado à toxicidade50 reprodutiva e à teratogenicidade.

O uso seguro de cloridrato de valganciclovir durante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecido.

O desenvolvimento peri e pós-natal não foi estudado com valganciclovir ou com ganciclovir, mas a possibilidade de ganciclovir ser excretado no leite materno, causando reações adversas sérias no lactente70, não pode ser excluída. Dados em humanos não estão disponíveis, mas dados em animais indicam que ganciclovir é excretado no leite de ratas lactantes71. Portanto, deve ser tomada a decisão de descontinuar o medicamento ou a amamentação72, levando em conta o benefício potencial de cloridrato de valganciclovir para a mãe lactante73.

Indivíduos do sexo masculino e feminino em idade fértil

Fertilidade:Em estudos com animais, verificou-se que ganciclovir prejudicava a fertilidade. Em um estudo clínico, os pacientes com transplante renal12 que receberam cloridrato de valganciclovir para profilaxia de infecção20 por CMV por até 200 dias foram comparados com um grupo controle não tratado. A espermatogênese foi inibida durante o tratamento com cloridrato de valganciclovir. No acompanhamento, aproximadamente seis meses após a interrupção do tratamento, a densidade média do esperma74 em pacientes tratados foi comparável à observada no grupo controle não tratado. No grupo de pacientes tratados com Cloridrato de valganciclovir,todos os pacientes com densidade normal do esperma74 (n = 7) e 8/13 dos pacientes com baixa densidade do esperma74 no início do estudo, recuperaram as contagens normais após a cessação do tratamento. No grupo controle, todos os pacientes com densidade normal do esperma74 (n = 6) e 2/4 dos pacientes com baixa densidade do esperma74 no início do tratamento, apresentaram densidade normal no final do acompanhamento.

Contracepção51:Mulheres em idade fértil devem ser orientadas a utilizar métodos de contracepção51 eficazes durante o tratamento e por, no mínimo, 30 dias após o término do tratamento. Recomenda-se que homens sexualmente ativos utilizem preservativo durante o tratamento e por, no mínimo, 90 dias após o término do tratamento com Mafusa®, salvo se houver confirmação de que a parceira do sexo feminino não apresenta risco de engravidar (vide item Advertências e Precauções e Genotoxicidade, toxicidade50 reprodutiva, carcinogenicidade, fertilidade e contracepção51).

Populações especiais

Uso geriátrico:A segurança e a eficácia não foram estabelecidas nessa população de pacientes (vide item Instruções de dose em populações especiais).

Uso pediátrico:Recém-nascidos e lactentes75 requerem um cuidadoso acompanhamento da contagem das células sanguíneas76 devido ao maior risco de citopenias hematológicas nessa população. É recomendável também o monitoramento de anormalidades na função hepática77, função renal12 e perda de fluidos gastrintestinais em pacientes pediátricos.

Falência renal12 aguda:Em pacientes com insuficiência renal42, é necessário manter a hidratação adequada durante o tratamento e são requeridos ajustes de dose baseados na depuração de creatinina47 (vide Instruções de dose em populações especiais e Farmacocinética em populações especiais). Os níveis de creatinina47 sérica ou da depuração de creatinina47 devem ser monitorados cuidadosamente.
Para pacientes22 em hemodiálise43 (ClCr < 10 mL/min), é recomendado o uso de ganciclovir intravenoso no lugar de cloridrato de valganciclovir, de acordo com o algoritmo de redução de dose citado na bula aprovada de ganciclovir intravenoso.
Considerando que ganciclovir é excretado através dos rins78 por filtração glomerular e secreção tubular ativa (vide Características Farmacológicas - Eliminação), a coadministração de valganciclovir com fármacos que compartilham a via de secreção tubular, como o tacrolimo, ciclosporina e nucleos(t)ídeos inibidores da transcriptase inversa, pode alterar as concentrações plasmáticas de valganciclovir e / ou do medicamento coadministrado.

Insuficiência hepática45:A segurança e eficácia de cloridrato de valganciclovir não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência hepática45.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações medicamentosas com cloridrato de valganciclovir

Valganciclovir é o pró-fármaco30 de ganciclovir; portanto, as interações associadas ao ganciclovir são esperadas para Mafusa®. Interações medicamentosas com ganciclovir

Imipenem-cilastatina: Convulsões têm sido relatadas em pacientes que receberam ganciclovir e imipenem-cilastatina concomitantemente e uma interação farmacodinâmica entre esses dois medicamentos não pode ser descartada. Esses medicamentos não devem ser utilizados concomitantemente, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais (vide item Advertências e Precauções).

Interações medicamentosas potenciais

A toxicidade50 pode ser aumentada quando ganciclovir / valganciclovir é administrado concomitantemente com outros medicamentos conhecidos por serem mielossupressores ou por estarem associados à insuficiência renal42. Isso inclui análogos de nucleosídeos (ex.: zidovudina, didanosina, estavudina), imunossupressores (ex.: ciclosporina, tacrolimo, micofenolato de mofetila), agentes antineoplásicos (ex.: doxorrubicina, vimblastina, vincristina, hidroxiureia), anti-infecciosos (ex.: trimetoprima/sulfonamidas, dapsona, anfotericina B, flucitosina, pentamidina) e interferons peguilados / ribavirina. Portanto, esses medicamentos só devem ser considerados para uso concomitante com valganciclovir se os potenciais benefícios superarem os riscos potenciais (vide item Advertências e Precauções).

Zidovudina: zidovudina e ganciclovir possuem o potencial de causar neutropenia61 e anemia62; pode haver uma interação farmacodinâmica durante a administração concomitante desses medicamentos e alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante na dose completa (vide item Advertências e Precauções).

Didanosina: as concentrações plasmáticas da didanosina encontradas foram consistentemente aumentadas, quando administrada com ganciclovir i.v. Em doses intravenosas de 5 e 10 mg/kg/dia, observou-se aumento da ASC da didanosina que variou de 38% a 67%, confirmando uma interação farmacocinética durante a administração concomitante desses medicamentos. Não se observou efeito significativo sobre as concentrações de ganciclovir.
Pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade50 por didanosina (por exemplo, pancreatite79) (vide item Advertências e Precauções).

Probenecida: a probenecida administrada com ganciclovir oral resultou em diminuição estatisticamente significativa da depuração renal12 de ganciclovir (20%), levando a aumento estatisticamente significativo da exposição (40%). Essas mudanças foram consistentes com o mecanismo de interação que envolve excreção tubular renal12 competitiva. Portanto, os pacientes que recebem probenecida e valganciclovir devem ser monitorados cuidadosamente quanto à toxicidade50 por ganciclovir.

CUIDADOS DE ARMAZENAGEM

Cuidados de conservação

O Mafusa® deve ser conservado em temperatura ambiente (15–30°C).

O Mafusa® possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após aberto, válido por 30 dias.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida.

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado.

Características físicas e organolépticas do produto

Os comprimidos revestidos de Mafusa® são ovais, de coloração cor-de-rosa, com “RDY” gravado de um lado e “762” do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Tendo em vista que o cloridrato de valganciclovir é potencialmente teratogênico53 e carcinogênico em humanos, devem ser adotadas precauções com o manuseio de comprimidos quebrados (vide item Advertências e Precauções). Evite contato direto dos comprimidos quebrados ou esmagados com a pele80 ou com as membranas mucosas81. Caso ocorra contato, lave minuciosamente a pelecom água e sabão e enxague os olhos82 abundantemente com água estéril ou água corrente, caso água estéril não esteja disponível.

A duração do tratamento de manutenção deve ser determinada individualmente.

Dose padrão

O Mafusa® deve ser administrado por via oral e junto com alimentos (vide itens Farmacocinética e Farmacocinética em populações especiais).

A dose e administração de Mafusa® devem ser seguidas rigorosamente (vide Superdose).

Pacientes adultos

Tratamento de indução para retinite por CMV em adultos:Para pacientes22 com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de 450 mg), duas vezes ao dia, durante 21 dias. O tratamento de indução prolongado pode aumentar o risco de toxicidade50 na medula óssea65 (vide item Advertências e Precauções).

Tratamento de manutenção para retinite por CMV em adultos:Após o tratamento de indução, ou em pacientes com retinite inativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de 450 mg), uma vez ao dia. Os pacientes com piora da retinite podem repetir o tratamento de indução (vide Tratamento de indução para retinite por CMV em pacientes adultos).

Tratamento para retinite por CMV em pacientes pediátricos:A eficácia e segurança de cloridrato de valganciclovir no tratamento da retinite por CMV ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos controlados com pacientes pediátricos.

Prevenção da doença causada pelo CMV no transplante de órgãos:Em pacientes receptores de transplante renal12, a dose recomendada é 900 mg (dois comprimidos de 450 mg), uma vez ao dia. O tratamento deve ser iniciado até o 10º dia após o transplante e mantido até o 200º dia pós-transplante.

Em pacientes receptores de transplante de órgão sólido que não seja o rim8, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de 450 mg), uma vez ao dia. O tratamento deve ser iniciado até o 10º dia após o transplante e mantido até o 100º dia pós-transplante.

Pacientes pediátricos

Prevenção da doença causada pelo CMV no transplante de órgãos:Antes da prescrição, os pacientes pediátricos devem ser avaliados quanto à capacidade de engolir os comprimidos inteiros. Em pacientes pediátricos receptores de transplante de órgão sólido a partir de 4 meses, com risco de desenvolvimento da doença causada pelo CMV, a dose recomendada é baseada na área de superfície corporal (BSA) e depuração de creatinina47 derivada da fórmula de Schwartz (CrCLS).

Deve-se utilizar a seguinte equação: Dose pediátrica (mg) = 7 × BSA × CrCLS (vide fórmulas de Mosteller BSA e CrCLS a seguir).

Caso o cálculo83 do CrCLS exceda 150 mL/min/1,73m2 , deve-se utilizar o valor máximo de 150 mL/min/1,73m2 na equação.

Tabela 3.Valores de k conforme a idade do paciente pediátrico*

Valor de k

Idade do paciente pediátrico

0,33

Lactentes75 de menos que 1 ano de idade e com peso de nascimento baixo para a idade gestacional

0,45

Lactentes75 de menos que 1 ano de idade e com peso de nascimento apropriado para a idade gestacional

0,45

Crianças de 1 a menos que 2 anos de idade

0,55

Meninos de 2 a menos que 13 anos de idade Meninas de 2 a menos que 16 anos de idade

0,7

Meninos de 13 a 16 anos de idade

* Os valores de k fornecidos são baseados no método de medição da creatinina47 sérica de Jaffe e pode requerer ajuste quando

Métodos enzimáticos são utilizados. Para pacientes22 maiores que 16 anos, consulte a posologia para pacientes22 adultos.

Em pacientes pediátricos receptores de transplante renal12 (a partir de 4 meses até 16 anos de idade), o tratamento com a dose única diária recomendada (7 x BSA x CrCLS) deve ser iniciado até o 10º dia após o transplante e mantido até o 200º dia pós-transplante. Em pacientes receptores de transplante de órgão sólido que não seja o rim8, o tratamento com a dose única diária recomendada (7 x BSA x CrCLS) deve ser iniciado até o 10º dia após o transplante e mantido até o 100º dia pós-transplante.

Caso a dose calculada exceda 900 mg, deve-se administrar a dose máxima de 900 mg. É possível administrar os comprimidos revestidos caso a dose calculada esteja dentro do limite de 10% a mais ou a menos da dose dos comprimidos e desde que o paciente consiga engolir os comprimidos. Por exemplo, se a dose calculada estiver entre 405 mg e 495 mg, deve-se administrar um comprimido de 450 mg. Recomenda-se o monitoramento regular dos níveis da creatinina47 sérica, a avaliação de alterações no peso e altura e o ajuste de dose apropriado durante o período de prevenção.

Instruções de dose em populações especiais Pacientes adultos com insuficiência renal42

Os níveis de creatinina47 sérica ou da depuração estimada de creatinina47 devem ser monitorados cuidadosamente. É necessário realizar o ajuste de dose de acordo com a depuração de creatinina47, conforme tabela a seguir.

A depuração estimada de creatinina47 pode ser relacionada à creatinina47 sérica, pela seguinte fórmula:

Tabela 4.Dose de Cloridrato de valganciclovir para pacientes22 com insuficiência renal42

ClCr (mL/min)

Dose de indução

Dose de manutenção

60

900 mg, duas vezes ao dia

900 mg, uma vez ao dia

40 – 59

450 mg, duas vezes ao dia

450 mg, uma vez ao dia

25 – 39

450 mg, uma vez ao dia

450 mg, a cada 2 dias

10 – 24

450 mg, a cada 2 dias

450 mg, duas vezes por semana

< 10

Não recomendado

Não recomendado

Pacientes geriátricos

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas nessa população de pacientes (vide item Advertências e Precauções). Não foram realizados estudos em adultos com mais de 65 anos de idade. Uma vez que a depuração renal12 diminui com a idade, Mafusa® deve ser administrado em pacientes idosos com especial atenção ao seu estado renal12.

REAÇÕES ADVERSAS

As seguintes categorias de frequência serão utilizadas nesta seção: muito comum (≥10%), comum (≥1% a < 10%), incomum (≥0,1% a < 1%), raro (≥0,01% a < 0,1%) e muito raro (< 0,01%).

Experiência dos estudos clínicos

Experiência com Cloridrato de valganciclovir:O valganciclovir é um pró-fármaco30 do ganciclovir, o qual é rapidamente convertido em ganciclovir, após sua administração oral. Portanto, espera-se que os efeitos indesejáveis sabidamente associados ao uso de ganciclovir ocorram com Mafusa®. Todas as reações adversas observadas nos estudos clínicos de cloridrato de valganciclovir foram observadas previamente com ganciclovir. Dessa forma, reações adversas reportadas com ganciclovir i.v. ou oral ou com valganciclovir estão incluídas na tabela de reações adversas (vide “Tabela 5”).

Em pacientes tratados com valganciclovir / ganciclovir, as reações adversas mais sérias e frequentes ao medicamento são reações hematológicas e incluem neutropenia61, anemia62 e trombocitopenia63.

As frequências apresentadas na tabela de reações adversas são derivadas de uma população agrupada de pacientes (n=1704) que receberam terapia de manutenção com ganciclovir (GAN1697, GAN1653, GAN2304, GAN1774, GAN2226, AVI034, GAN041) ou valganciclovir (WV1537, WV15705). A exceção aplica-se para reação anafilática84, agranulocitose85 e granulocitopenia, cujas frequências são derivadas da experiência pós-comercialização. As frequências são apresentadas na forma de porcentagens e de categorias de frequência do CIOMS [Conselho de Organizações Internacionais de Ciências Médicas], definidas como muito comum (≥1/10), comum (≥1/100 a < 1/10), incomum (≥1/1.000 a < 1/100), rara (≥1/10.000 a < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000).

O perfil global de segurança de ganciclovir / valganciclovir é consistente em populações com HIV29 e em receptores de transplante, com exceção de descolamento de retina86, que foi relatado somente em pacientes com retinite por CMV. No entanto, existem algumas diferenças na frequência de determinadas reações. Valganciclovir está associado a um maior risco de diarreia87 em comparação com ganciclovir intravenoso. Pirexia88, infecções21 por Candida, depressão, neutropenia61 grave (ANC < 500 μL) e reações cutâneas89 são relatadas com mais frequência em pacientes com HIV29. Disfunções renal12 e hepática77 são relatadas com mais frequência em receptores de transplante de órgão.

Tabela 5.Frequência das reações adversas de ganciclovir / valganciclovir reportadas em pacientes com HIV29 que receberam terapia de manutenção (n=1704).

RAM (MedDRA)
Classe de Sistema de Órgãos

Porcentagem

Categoria de frequência

Infecções21 e infestações:

Infecções21 por Candida, incluindo candidíase90 oral

22,42%

Muito comum

Infecção20 do trato respiratório superior

16,26%

Sepse91

6,92%

Comum

Gripe92

3,23%

Infecção20 do trato urinário93

2,35%

Celulite94

1,47%

Distúrbios do sangue19 e do sistema linfático95:

Neutropenia61

26,12%

Muito comum

Anemia62

19,89%

Trombocitopenia63

7,34%

Comum

Leucopenia60

3,93%

Pancitopenia64

1,06%

Falência da medula óssea65

0,29%

Incomum

Anemia62 aplástica

0,06%

Rara

Agranulocitose85*

0,02%

Granulocitopenia*

0,02%

Distúrbios do sistema imunológico96:

Hipersensibilidade

1,12%

Comum

Reação anafilática84*

0,02%

Rara

Distúrbios do metabolismo38 e da nutrição97:

Redução de apetite

12,09%

Muito comum

Redução de peso

6,46%

Comum

Distúrbios psiquiátricos:

Depressão

6,69%

Comum

Estado de confusão

2,99%

Ansiedade

2,64%

Agitação

0,59%

Incomum

Transtorno psicótico

0,23%

Pensamento anormal

0,18%

Alucinações98

0,18%

Distúrbios do sistema nervoso99:

Cefaleia100

17,37%

Muito comum

Insônia

7,22%

Comum

Neuropatia periférica101

6,16%

Tontura69

5,52%

Parestesia102

3,58%

Hipoestesia103

2,58%

Convulsão104

2,29%

Disgeusia105 (distúrbio do paladar106)

1,35%

Tremor

0,88%

Incomum

Distúrbios oculares:

Comprometimento visual

7,10%

Comum

Descolamento de retina86**

5,93%

Moscas volantes

3,99%

Dor ocular

2,99%

Conjuntivite107

1,58%

Edema macular108

1,06%

Distúrbios do ouvido e do labirinto109:

Dor de ouvido

1,17%

Comum

Surdez

0,65%

Incomum

Distúrbios cardíacos:

Arritmias110

0,47%

Incomum

Distúrbios vasculares111:

Hipotensão112

2,05%

Comum

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

Tosse

18,31%

Muito comum

Dispneia113

11,80%

Distúrbios gastrointestinais

Diarreia87

34,27%

Muito comum

Náusea114

26,35%

Vômito115

14,85%

Dor abdominal

10,97%

Dispepsia116

4,81%

Comum

Flatulência

4,58%

Dor abdominal superior

4,58%

Constipação117

3,70%

Ulceração118 na boca119

3,17%

Disfagia120

2,93%

Distensão abdominal

2,41%

Pancreatite79

1,64%

Distúrbios hepatobiliares121:

Aumento da fosfatase alcalina122 sanguínea

3,58%

Comum

Função hepática77 anormal

3,23%

Aumento de aspartato aminotransferase

1,88%

Aumento de alanina aminotransferase

1,23%

Distúrbios da pele80 e do tecido subcutâneo123:

Dermatite124

11,80%

Muito comum

Sudorese125 noturna

7,92%

Comum

Prurido126

4,58%

Erupção127 cutânea128

2,52%

Alopecia129

1,29%

Pele80 seca

0,94%

Incomum

Urticária130

0,70%

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo131:

Dor nas costas132

4,46%

Comum

Mialgia133

3,52%

Artralgia134

3,35%

Espasmos135 musculares

2,99%

Distúrbios renais e urinários:

Insuficiência renal42

2,52%

Comum

Redução da depuração de creatinina47 renal12

2,35%

Aumento de creatinina47 sanguínea

1,88%

Insuficiência renal42

0,76%

Incomum

Hematúria136

0,70%

Distúrbios do sistema reprodutor e da mama137:

Infertilidade138 masculina

0,23%

Incomum

Distúrbios gerais e condições no local de administração:

Pirexia88

33,51%

Muito comum

Fadiga139

18,96%

Dor

5,81%

Comum

Calafrios140

5,40%

Mal-estar

2,11%

Astenia141

2,00%

Dor torácica

0,88%

Incomum

* As frequências dessas reações adversas são derivadas da experiência pós-comercialização.
** Descolamento de retina86 foi relatado somente em estudos em pacientes com HIV29 tratados para retinite por CMV.

Descrição de reações adversas selecionadas

Neutropenia61:O risco de neutropenia61 não é previsível com base no número de neutrófilos66 antes do tratamento. A neutropenia61 ocorre geralmente durante a primeira ou segunda semana da terapia de indução. A contagem de células34 é em geral normalizada no período de 2 a 5 dias após a descontinuação do medicamento ou a redução da dose (vide item Advertências e Precauções).

Trombocitopenia63:Pacientes com baixa contagem de plaquetas67 (< 100.000/μl) apresentam um risco maior de desenvolver trombocitopenia63. Pacientes com imunossupressão25 iatrogênica142 decorrente do tratamento com medicamentos imunossupressores estão em risco mais elevado de trombocitopenia63 do que os pacientes com HIV29 (vide item Advertências e Precauções). A trombocitopenia63 grave pode estar associada a sangramento com possível risco à vida.

Influência da duração do tratamento ou indicação nas reações adversas

Neutropenia61 grave (CAN <500/μL) é observada com maior frequência em pacientes com retinite por CMV (16%) submetidos a tratamento com valganciclovir do que em pacientes de transplante de órgãos sólidos que receberam valganciclovir ou ganciclovir oral. Em pacientes que receberam valganciclovir ou ganciclovir oral até o dia 100 pós-transplante, a incidência9 de neutropenia61 gravefoi de 5% e 3%, respectivamente, enquanto que em pacientes que receberam valganciclovir até o dia 200 pós-transplante, a incidência9 de neutropenia61 grave foi de 10%. Houve um aumento maior na creatinina47 sérica observada em pacientes de transplante deórgãos sólidos tratados até o dia 100 ou dia 200 pós-transplante com ambos valganciclovir e ganciclovir oral, quando comparado com pacientes com retinite por CMV. No entanto, insuficiência renal42 é uma característica mais frequente em pacientes de transplante de órgãos sólidos. O perfil de segurança global de cloridrato de valganciclovir não se alterou com a extensão da profilaxia até 200 dias em pacientes transplantados renais de alto risco. Leucopenia60 foi relatada com uma incidência9 ligeiramente mais elevada no braço de 200 dias, enquanto a incidência9 de neutropenia61, anemia62 e trombocitopenia63 foram semelhantes em ambos os braços.

Pacientes pediátricos

O cloridrato de valganciclovir foi estudado em 179 pacientes de transplante de órgão sólido com risco de desenvolver doença por CMV (com idade entre três semanas e 16 anos) e em 24 neonatos143 com doença congênita144 sintomática145 por CMV (com idade entre oito e 34 dias) com duração de exposição a ganciclovir de dois a 200 dias.

Em geral, o perfil de segurança global em pacientes pediátricos foi similar ao perfil em adultos. Neutropenia61 foi reportada com uma incidência9 ligeiramente maior nos dois estudos pediátricos em comparação aos estudos com adultos, porém neutropenia61 e eventos adversos infecciosos não foram, em geral, correlacionados nas populações pediátricas.

Em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim8, a extensão da exposição de valganciclovir até 200 dias não foi associada ao aumento da incidência9 de eventos adversos.

CMV congênita144

A segurança e eficácia de cloridrato de valganciclovir comprimidos revestidos não foram estabelecidos em crianças para tratamento de infecção20 por CMV congênita144. Uma avaliação farmacocinética e farmacodinâmica de cloridrato de valganciclovir solução oral foi realizada em 24 neonatos143 com infecção20 por CMV congênita144 envolvendo o sistema nervoso central146. Todos os pacientes foram tratados por 6 semanas com uma combinação de ganciclovir intravenoso 6 mg/kg duas vezes ao dia ou cloridrato de valganciclovir solução oral em doses variando entre 14 mg/kg a 20 mg/kg duas vezes ao dia. A eficácia e segurança do ganciclovir intravenoso e decloridrato de valganciclovir não foram estabelecidas para o tratamento de infecção20 por CMV congênita144 em crianças e nenhuma doença semelhante ocorre em adultos; portanto, a eficácia não pode ser extrapolada a partir da utilização do ganciclovir intravenoso em adultos.

Anormalidades laboratoriais

As anormalidades laboratoriais relatadas em pacientes adultos com retinite por CMV e com transplante de órgãos sólidos que receberam valganciclovir até o 100º dia pós-transplante estão listadas na Tabela 6. A incidência9 de anormalidades laboratoriais foi comparável com a extensão da profilaxia em até 200 dias em pacientes transplantados renais de alto risco (vide Tabela 7).

Tabela 6. Anormalidades laboratoriais em adultos

 

Pacientes com retinite causada por CMV em terapia de manutenção (resultados agrupados)

Pacientes TOS (Dosagem até o 100º dia pós-transplante)

valganciclovir

valganciclovir

ganciclovir oral

Anormalidades laboratoriais

(n = 370)
%

(n = 244)
%

(n = 126)
%

Neutropenia61: CAN/mcL

< 500

500 – < 750

750 – < 1.000

 

19

17

17

 

5

3

5

 

3

2

2

Anemia62: hemoglobina68 g/dL

< 6,5

6,5 – < 8,0

8,0 – < 9,5

 

7

13

16

 

1

5

31

 

2

7

25

Trombocitopenia63: plaquetas67/mcL

< 25.000

25.000 – < 50.000

50.000 – < 100.000

 

4

6

22

 

0

1

18

 

2

3

21

Creatinina47 sérica: mg/dL147

> 2,5

> 1,5 – 2,5

 

3

12

 

14

45

 

21

47

 

Tabela 7.Anormalidades laboratoriais selecionadas relatadas em um estudo com pacientes adultos de transplante de rim8*

 

cloridrato de valganciclovir Dosagem até o 100ºdia pós-transplante

cloridrato de valganciclovir Dosagem até o 200º dia pós-transplante

Anormalidades laboratoriais

(n = 164)
%

(n = 156)
%

Neutropenia61: CAN/mcL

< 500

500–<750

750–<1.000

 

9

6

7

 

10

6

5

Anemia62: hemoglobina68 g/dL

< 6,5

6,5–<8,0

8,0–<9,5

 

0

5

17

 

1

1

15

Trombocitopenia63: plaquetas67/mcL

< 25.000

25.000–<50.000

50.000–<100.000

 

0

1

7

 

0

0

3

Creatinina47 sérica: mg/dL147

> 2,5

> 1,5–2,5

 

17

50

 

14

48

* As alterações laboratoriais são aquelas relatadas pelos investigadores.

As anormalidades laboratoriais reportadas em pacientes pediátricos de TOS estão listadas na Tabela 8. A incidência9 de neutropenia61 grave (CAN < 500 / mcL) foi maior em pacientes pediátricos de transplante de rim8 tratados até o 200º dia (17/57, 30%) em comparação com pacientes pediátricos de transplante de rim8 tratados até o 100º dia (3/63, 5%) ou pacientes adultos de transplante derim tratados até o 100º ou 200º dia.

Tabela 8.Anormalidades laboratoriais em pacientes pediátricos de TOS

 

Valganciclovir em pacientes pediátricos de TOS

Dosagem até o 100º dia pós-transplante

Dosagem até o 200º dia pós-transplante

Anormalidades laboratoriais

(n = 63)
%

(n = 56)
%

Neutropenia61: CAN/mcL

< 500

500 – <7500

750 – < 1.000

 

5

8

5

 

30

7

11

Anemia62: hemoglobina68 g/dL

< 6,5

6,5 – < 8,0

8,0 – < 9,5

 

0

14

38

 

0

5

29

Trombocitopenia63: plaquetas67/mcL

< 25.000

25.000 – < 50.000

50.000 – < 100.000

 

0

10

3

 

0

0

4

Creatinina47 sérica: mg/dL147

> 2,5

> 1,5 – 2,5

 

2

11

 

5

20

Experiência pós-comercialização

Os relatórios de segurança de pós-comercialização são consistentes com dados de segurança de ensaios clínicos148 com ganciclovir e valganciclovir.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma ampliação de uso no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Experiência de superdose com valganciclovir e com ganciclovir intravenoso

Espera-se que a superdose de valganciclovir também possa resultar em aumento da toxicidade50 renal12 (vide itens Advertências e Precauções e Posologia).

Relatos de superdose com ganciclovir intravenoso, com alguns desfechos fatais, provêm de estudos clínicos e da experiência pós- comercialização. Em alguns desses casos, não foram relatados eventos adversos. A maioria dos pacientes apresentou um ou mais dos seguintes eventos adversos:

  • toxicidade50 hematológica: mielossupressão incluindo pancitopenia64, falência da medula óssea65, leucopenia60, neutropenia61 e granulocitopenia;
  • hepatotoxicidade149: hepatite33, distúrbio da função hepática77;
  • toxicidade50 renal12: agravamento da hematúria136 em um paciente com insuficiência renal42 preexistente, lesão150 renal12 aguda e creatinina47 elevada;
  • toxicidade50 gastrintestinal: dor abdominal, diarreia87 e vômito115;
  • neurotoxicidade: tremor generalizado e convulsão104.

A hemodiálise43 e a hidratação podem ser benéficas para reduzir a concentração plasmática do fármaco30 em pacientes que tenham recebido superdose de valganciclovir (vide item Farmacocinética em populações especiais).

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

MS – 1.5143.0052
Farmacêutico Responsável: Meire H. Fujiwara CRF - SP N° 35.146

Fabricado por:
Dr. Reddy's Laboratories Ltd., FTO Unit III, Survey No.41,
Bachupally Village, Bachupally Mandal, Medchal Malkajgiri district,
500 090 Telangana State, India

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Jd. São Luís,
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SAC 0800 878 90 55

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
2 Citomegalovírus: Citomegalovírus (CMV) é um vírus pertence à família do herpesvírus, a mesma dos vírus da catapora, herpes simples, herpes genital e do herpes zóster.
3 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
4 Imunodeficiência: Distúrbio do sistema imunológico que se caracteriza por um defeito congênito ou adquirido em um ou vários mecanismos que interferem na defesa normal de um indivíduo perante infecções ou doenças tumorais.
5 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
6 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.
7 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
8 Rim: Os rins são órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
9 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
10 Pâncreas: Órgão nodular (no ABDOME) que abriga GLÂNDULAS ENDÓCRINAS e GLÂNDULAS EXÓCRINAS. A pequena porção endócrina é composta pelas ILHOTAS DE LANGERHANS, que secretam vários hormônios na corrente sangüínea. A grande porção exócrina (PÂNCREAS EXÓCRINO) é uma glândula acinar composta, que secreta várias enzimas digestivas no sistema de ductos pancreáticos (que desemboca no DUODENO).
11 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
12 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
13 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
14 Enxerto: 1. Na agricultura, é uma operação que se caracteriza pela inserção de uma gema, broto ou ramo de um vegetal em outro vegetal, para que se desenvolva como na planta que o originou. Também é uma técnica agrícola de multiplicação assexuada de plantas florais e frutíferas, que permite associar duas plantas diferentes, mas gerações próximas, muito usada na produção de híbridos, na qual uma das plantas assegura a nutrição necessária à gema, ao broto ou ao ramo da outra, cujas características procura-se desenvolver; enxertia. 2. Na medicina, é a transferência especialmente de células ou de tecido (por exemplo, da pele) de um local para outro do corpo de um mesmo indivíduo ou de um indivíduo para outro.
15 Biópsia: 1. Retirada de material celular ou de um fragmento de tecido de um ser vivo para determinação de um diagnóstico. 2. Exame histológico e histoquímico. 3. Por metonímia, é o próprio material retirado para exame.
16 Prospectivo: 1. Relativo ao futuro. 2. Suposto, possível; esperado. 3. Relativo à preparação e/ou à previsão do futuro quanto à economia, à tecnologia, ao plano social etc. 4. Em geologia, é relativo à prospecção.
17 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
18 PCR: Reação em cadeia da polimerase (em inglês Polymerase Chain Reaction - PCR) é um método de amplificação de DNA (ácido desoxirribonucleico).
19 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
20 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
21 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
22 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
23 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
24 Intestino delgado: O intestino delgado é constituído por três partes: duodeno, jejuno e íleo. A partir do intestino delgado, o bolo alimentar é transformado em um líquido pastoso chamado quimo. Com os movimentos desta porção do intestino e com a ação dos sucos pancreático e intestinal, o quimo é transformado em quilo, que é o produto final da digestão. Depois do alimento estar transformado em quilo, os produtos úteis para o nosso organismo são absorvidos pelas vilosidades intestinais, passando para os vasos sanguíneos.
25 Imunossupressão: Supressão das reações imunitárias do organismo, induzida por medicamentos (corticosteroides, ciclosporina A, etc.) ou agentes imunoterápicos (anticorpos monoclonais, por exemplo); que é utilizada em alergias, doenças autoimunes, etc. A imunossupressão é impropriamente tomada por alguns como sinônimo de imunodepressão.
26 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
27 Leucócitos Polimorfonucleares: Leucócitos granulares que apresentam um núcleo composto de três a cinco lóbulos conectados por filamenos delgados de cromatina. O citoplasma contém grânulos finos e inconspícuos que coram-se com corantes neutros.
28 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
29 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
30 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
31 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
32 Varicela: Doença viral freqüente na infância e caracterizada pela presença de febre e comprometimento do estado geral juntamente com a aparição característica de lesões que têm vários estágios. Primeiro são pequenas manchas avermelhadas, a seguir formam-se pequenas bolhas que finalmente rompem-se deixando uma crosta. É contagiosa, mas normalmente não traz maiores conseqüências à criança. As bolhas e suas crostas, se não sofrerem infecção secundária, não deixam cicatriz.
33 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
34 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
35 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
36 Prevalência: Número de pessoas em determinado grupo ou população que são portadores de uma doença. Número de casos novos e antigos desta doença.
37 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
38 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
39 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
40 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
41 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
42 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
43 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
44 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
45 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
46 Fibrose cística: Doença genética autossômica recessiva que promove alteração de glândulas exócrinas do organismo. Caracterizada por infecções crônicas das vias aéreas, que leva ao desenvolvimento de bronquiectasias, insuficiência pancreática exócrina, disfunções intestinais, anormalidades das glândulas sudoríparas e disfunção genitourinária.
47 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
48 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
49 Aciclovir: Substância análoga da Guanosina, que age como um antimetabólito, à qual os vírus são especialmente susceptíveis. É usado especialmente contra o herpes.
50 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
51 Contracepção: Qualquer processo que evite a fertilização do óvulo ou a implantação do ovo. Os métodos de contracepção podem ser classificados de acordo com o seu objetivo em barreiras mecânicas ou químicas, impeditivas de nidação e contracepção hormonal.
52 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.
53 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
54 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
55 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
56 Azoospermia: Ausência de espermatozódes no líquido seminal.
57 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
58 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
59 Fertilidade em Mulheres: Habilidade de engravidar e ter um bebê. Os anos reprodutivos da mulher começam quando ela inicia seus ciclos menstruais durante a puberdade (em torno de 13 anos). A capacidade de ter um filho usualmente acaba em torno dos 45 anos de idade, embora seja potencialmente possível para uma mulher engravidar até que seus ciclos menstruais cessem com a menopausa (por volta dos 51 anos).
60 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.
61 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
62 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
63 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
64 Pancitopenia: É a diminuição global de elementos celulares do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas).
65 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
66 Neutrófilos: Leucócitos granulares que apresentam um núcleo composto de três a cinco lóbulos conectados por filamenos delgados de cromatina. O citoplasma contém grânulos finos e inconspícuos que coram-se com corantes neutros.
67 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
68 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
69 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
70 Lactente: Que ou aquele que mama, bebê. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
71 Lactantes: Que produzem leite; que aleitam.
72 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
73 Lactante: Que produz leite; que aleita.
74 Esperma: Esperma ou sêmen. Líquido denso, gelatinoso, branco acinzentado e opaco, que contém espermatozoides e que serve para conduzi-los até o óvulo. O esperma é o líquido da ejaculação. Ele é composto de plasma seminal e espermatozoides. Este plasma contém nutrientes que alimentam e protegem os espermatozoides.
75 Lactentes: Que ou aqueles que mamam, bebês. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
76 Células Sanguíneas: Células encontradas no líquido corpóreo circulando por toda parte do SISTEMA CARDIOVASCULAR.
77 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
78 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
79 Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
80 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
81 Mucosas: Tipo de membranas, umidificadas por secreções glandulares, que recobrem cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.
82 Olhos:
83 Cálculo: Formação sólida, produto da precipitação de diferentes substâncias dissolvidas nos líquidos corporais, podendo variar em sua composição segundo diferentes condições biológicas. Podem ser produzidos no sistema biliar (cálculos biliares) e nos rins (cálculos renais) e serem formados de colesterol, ácido úrico, oxalato de cálcio, pigmentos biliares, etc.
84 Reação anafilática: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
85 Agranulocitose: Doença causada pela falta ou número insuficiente de leucócitos granulócitos (neutrófilos, basófilos e eosinófilos), que se manifesta como ulcerações na garganta e outras mucosas, seguidas por infecções graves.
86 Retina: Parte do olho responsável pela formação de imagens. É como uma tela onde se projetam as imagens: retém as imagens e as traduz para o cérebro através de impulsos elétricos enviados pelo nervo óptico. Possui duas partes: a retina periférica e a mácula.
87 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
88 Pirexia: Sinônimo de febre. É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
89 Cutâneas: Que dizem respeito à pele, à cútis.
90 Candidíase: É o nome da infecção produzida pela Candida albicans, um fungo que produz doença em mucosas, na pele ou em órgãos profundos (candidíase sistêmica).As infecções profundas podem ser mais freqüentes em pessoas com deficiência no sistema imunológico (pacientes com câncer, SIDA, etc.).
91 Sepse: Infecção produzida por um germe capaz de provocar uma resposta inflamatória em todo o organismo. Os sintomas associados a sepse são febre, hipotermia, taquicardia, taquipnéia e elevação na contagem de glóbulos brancos. Pode levar à morte, se não tratada a tempo e corretamente.
92 Gripe: Doença viral adquirida através do contágio interpessoal que se caracteriza por faringite, febre, dores musculares generalizadas, náuseas, etc. Sua duração é de aproximadamente cinco a sete dias e tem uma maior incidência nos meses frios. Em geral desaparece naturalmente sem tratamento, apenas com medidas de controle geral (repouso relativo, ingestão de líquidos, etc.). Os antibióticos não funcionam na gripe e não devem ser utilizados de rotina.
93 Trato Urinário:
94 Celulite: Inflamação aguda das estruturas cutâneas, incluindo o tecido adiposo subjacente, geralmente produzida por um agente infeccioso e manifestada por dor, rubor, aumento da temperatura local, febre e mal estar geral.
95 Sistema Linfático: Um sistema de órgãos e tecidos que processa e transporta células imunes e LINFA.
96 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
97 Nutrição: Incorporação de vitaminas, minerais, proteínas, lipídios, carboidratos, oligoelementos, etc. indispensáveis para o desenvolvimento e manutenção de um indivíduo normal.
98 Alucinações: Perturbações mentais que se caracterizam pelo aparecimento de sensações (visuais, auditivas, etc.) atribuídas a causas objetivas que, na realidade, inexistem; sensações sem objeto. Impressões ou noções falsas, sem fundamento na realidade; devaneios, delírios, enganos, ilusões.
99 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
100 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
101 Neuropatia periférica: Dano causado aos nervos que afetam os pés, as pernas e as mãos. A neuropatia causa dor, falta de sensibilidade ou formigamentos no local.
102 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
103 Hipoestesia: Perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do organismo.
104 Convulsão: Episódio agudo caracterizado pela presença de contrações musculares espasmódicas permanentes e/ou repetitivas (tônicas, clônicas ou tônico-clônicas). Em geral está associada à perda de consciência e relaxamento dos esfíncteres. Pode ser devida a medicamentos ou doenças.
105 Disgeusia: Termo médico que designa alterações na percepção do paladar do paciente ou a sua diminuição.
106 Paladar: Paladar ou sabor. Em fisiologia, é a função sensorial que permite a percepção dos sabores pela língua e sua transmissão, através do nervo gustativo ao cérebro, onde são recebidos e analisados.
107 Conjuntivite: Inflamação da conjuntiva ocular. Pode ser produzida por alergias, infecções virais, bacterianas, etc. Produz vermelhidão ocular, aumento da secreção e ardor.
108 Edema macular: Inchaço na mácula.
109 Labirinto: 1. Vasta construção de passagens ou corredores que se entrecruzam de tal maneira que é difícil encontrar um meio ou um caminho de saída. 2. Anatomia: conjunto de canais e cavidades entre o tímpano e o canal auditivo, essencial para manter o equilíbrio físico do corpo. 3. Sentido figurado: coisa complicada, confusa, de difícil solução. Emaranhado, imbróglio.
110 Arritmias: Arritmia cardíaca é o nome dado a diversas perturbações que alteram a frequência ou o ritmo dos batimentos cardíacos.
111 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
112 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
113 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
114 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
115 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
116 Dispepsia: Dor ou mal-estar localizado no abdome superior. O mal-estar pode caracterizar-se por saciedade precoce, sensação de plenitude, distensão ou náuseas. A dispepsia pode ser intermitente ou contínua, podendo estar relacionada com os alimentos.
117 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
118 Ulceração: 1. Processo patológico de formação de uma úlcera. 2. A úlcera ou um grupo de úlceras.
119 Boca: Cavidade oral ovalada (localizada no ápice do trato digestivo) composta de duas partes
120 Disfagia: Sensação consciente da passagem dos alimentos através do esôfago. Pode estar associado a doenças motoras, inflamatórias ou tumorais deste órgão.
121 Hepatobiliares: Diz-se do que se refere ao fígado e às vias biliares.
122 Fosfatase alcalina: É uma hidrolase, ou seja, uma enzima que possui capacidade de retirar grupos de fosfato de uma distinta gama de moléculas, tais como nucleotídeos, proteínas e alcaloides. Ela é sintetizada por diferentes órgãos e tecidos, como, por exemplo, os ossos, fígado e placenta.
123 Tecido Subcutâneo: Tecido conectivo frouxo (localizado sob a DERME), que liga a PELE fracamente aos tecidos subjacentes. Pode conter uma camada (pad) de ADIPÓCITOS, que varia em número e tamanho, conforme a área do corpo e o estado nutricional, respectivamente.
124 Dermatite: Inflamação das camadas superficiais da pele, que pode apresentar-se de formas variadas (dermatite seborreica, dermatite de contato...) e é produzida pela agressão direta de microorganismos, substância tóxica ou por uma resposta imunológica inadequada (alergias, doenças auto-imunes).
125 Sudorese: Suor excessivo
126 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
127 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
128 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
129 Alopécia: Redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele. Ela apresenta várias causas, podendo ter evolução progressiva, resolução espontânea ou ser controlada com tratamento médico. Quando afeta todos os pêlos do corpo, é chamada de alopécia universal.
130 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
131 Tecido conjuntivo: Tecido que sustenta e conecta outros tecidos. Consiste de CÉLULAS DO TECIDO CONJUNTIVO inseridas em uma grande quantidade de MATRIZ EXTRACELULAR.
132 Costas:
133 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.
134 Artralgia: Dor em uma articulação.
135 Espasmos: 1. Contrações involuntárias, não ritmadas, de um ou vários músculos, podendo ocorrer isolada ou continuamente, sendo dolorosas ou não. 2. Qualquer contração muscular anormal. 3. Sentido figurado: arrebatamento, exaltação, espanto.
136 Hematúria: Eliminação de sangue juntamente com a urina. Sempre é anormal e relaciona-se com infecção do trato urinário, litíase renal, tumores ou doença inflamatória dos rins.
137 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
138 Infertilidade: Capacidade diminuída ou ausente de gerar uma prole. O termo não implica a completa inabilidade para ter filhos e não deve ser confundido com esterilidade. Os clínicos introduziram elementos físicos e temporais na definição. Infertilidade é, portanto, freqüentemente diagnosticada quando, após um ano de relações sexuais não protegidas, não ocorre a concepção.
139 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
140 Calafrios: 1. Conjunto de pequenas contrações da pele e dos músculos cutâneos ao longo do corpo, muitas vezes com tremores fortes e palidez, que acompanham uma sensação de frio provocada por baixa temperatura, má condição orgânica ou ainda por medo, horror, nojo, etc. 2. Sensação de frio e tremores fortes, às vezes com bater de dentes, que precedem ou acompanham acessos de febre.
141 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
142 Iatrogênica: Relativo à ou próprio da iatrogenia, que significa geração de atos ou pensamentos a partir da prática médica. É frequentemente empregado para designar os erros da conduta médica.
143 Neonatos: Refere-se a bebês nos seus primeiros 28 dias (mês) de vida. O termo “recentemente-nascido“ refere-se especificamente aos primeiros minutos ou horas que se seguem ao nascimento. Esse termo é utilizado para enfocar os conhecimentos e treinamento da ressuscitação imediatamente após o nascimento e durante as primeiras horas de vida.
144 Congênita: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
145 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
146 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
147 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
148 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
149 Hepatotoxicidade: É um dano no fígado causado por substâncias químicas chamadas hepatotoxinas.
150 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.

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