Ursacol

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Ursacol®
ácido ursodesoxicólico
Comprimidos 50 mg, 150 mg e 300 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimidos
Embalagem com 20 ou 30 unidades

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Ursacol® 50 mg contém:

Excipientes: lactose¹, povidona, crospovidona, estearato de magnésio.

Cada comprimido de Ursacol® 150 mg contém:

Excipientes: lactose¹, povidona, crospovidona, estearato de magnésio.

Cada comprimido de Ursacol® 300 mg contém:

Excipientes: lactose¹, povidona, crospovidona, estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE²

INDICAÇÕES

Este medicamento é indicado para doenças hepato-biliares e colestáticas crônicas nas seguintes situações:

• Dissolução dos cálculos biliares formados por colesterol³ em pacientes que apresentam colelitíase⁴ ou coledocolitíase sem colangite ou colecistite⁵ por cálculos não radiopacos com diâmetro inferior a 1,5 cm, que recusaram a intervenção cirúrgica ou apresentam contraindicações para a mesma, ou que apresentam supersaturação biliar de colesterol³ na análise da bile⁶ colhida por cateterismo⁷ duodenal;
• Tratamento da forma sintomática⁸ da cirrose⁹ biliar primária;
• Litíase¹⁰ residual do colédoco ou síndrome¹¹ pós-colecistectomia;
• Dispepsia¹² na vigência de colelitíase⁴ ou pós-colecistectomia;
• Discinesias de conduto cístico ou da vesícula biliar¹³ e síndromes associadas;
• Hipercolesterolemia¹⁴ e hipertrigliceridemia;
• Terapêutica¹⁵ coadjuvante¹⁶ da litotripsia extracorpórea para a dissolução dos cálculos biliares formados por colesterol³ em pacientes que apresentam colelitíase⁴;
• Alterações qualitativas e quantitativas da bile⁶ (colestases).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Um ensaio clínico não controlado avaliou o uso de ácido ursodesoxicólico (AUDC) em 42 pacientes com cálculos biliares radiotransparentes. Os participantes receberam 9 mg/kg/dia de AUDC por 1 ano, com controles radiológicos da dimensão dos cálculos aos 3, 6 e 12 meses de seguimento. Dissolução completa dos cálculos de colesterol³ foi reportada em 40% dos casos, com algum grau de dissolução dos cálculos em 73% dos pacientes. A tolerância foi considerada excelente e nenhum caso de diarreia¹⁷ ocorreu. A melhora da dispepsia¹² e de cólicas¹⁸ abdominais também foi significativa (p<0,001) durante o tratamento com AUDC (Voirol M, 1983).

O uso de Ursacol® em doses variadas (3 mg/kg/dia a 16 mg/kg/dia) foi avaliado em um ensaio clínico não controlado, que incluiu 40 indivíduos com cálculos biliares radiotransparentes. Pacientes com cálculos de até 15 mm foram aleatoriamente divididos em 3 grupos com doses diárias diferentes de Ursacol® (3-6 mg/kg/dia, 8-10 mg/kg/dia e 14-16 mg/kg/dia) e acompanhados por 12 meses. Pacientes com cálculos maiores que 15 mm eram alocados em um grupo a parte, com dose de Ursacol® de 8-10 mg/kg/dia. Dissolução do cálculo¹⁹ era considerada parcial quando havia redução de no mínimo 50% em número e diâmetro dos cálculos ao colecistograma. Pacientes tratados por um ano não apresentaram alterações de colesterol³ ou triglicérides²⁰ durante o tratamento e relataram diminuição de cólicas¹⁸, flatulência e distensão abdominal. Ursacol® aparentemente se mostrou eficaz na dissolução de cálculos biliares em vesículas²¹ funcionantes com doses que variaram de 5 a 10 mg/kg/dia com baixo índice de efeitos adversos. Apesar de não haver diferença estatística, o grupo que fez uso de doses mais altas (14-16 mg/kg/dia) mostrou uma tendência a menor taxa de dissolução dos cálculos em avaliação após 6 e 12 meses de uso de Ursacol® (Attili A. e cols, 1981).

Com relação as alterações quali e quantitativas da bile⁶ e da discinecia causados pela cirurgia bariátrica²² e pela rápida perda ponderal²³, o Ursacol® (ácido ursodesoxicólico) demonstrou eficácia e segurança tanto em gastroplastia/gastrectomia vertical quanto na derivação do trato gastrointestinal conforme os estudos realizados e descritos abaixo:

Gastroplastia ou gastrectomia vertical

• A redução da colestase²⁴ foi confirmada em meta-análise (Uy, 2008) que, a despeito da heterogenicidade decorrente em boa parte de regimes posológicos diversos (300 a 1200 mg), houve redução significativa de 27,7 para 8,8% na colelitíase⁴ após cirurgias bariátricas (p<0,01) com o uso do Ursacol® (ácido ursodesoxicólico)
• Em outro estudo (Adams, 2015) com 75 pacientes foram divididos entre grupos Ursacol 300 mg (dose mínima recomendada nos concensos americano e europeu) e placebo²⁵ administrados após gastrectomia vertical. Destes 75, 59 chegaram até 6 meses de acompanhamento – aonde do grupo placebo²⁵ 40% e 11% do grupo Ursacol® (ácido ursodesoxicólico) apresentaram colelitíase⁴ ao ultrassom, com redução do risco relativo de p=0,032
• em um estudo com amostragem mais expressiva de 406 pacientes (Abdallah, 2017) com uso de Ursacol 600 mg também houve resultado positivo em termos da administração de Ursacol nesta população: 5% dos pacientes do grupo placebo²⁵ e nenhum do Ursacol apresentaram colelitíase⁴ (p=0,0005)

Derivação do trato gastrointestinal

• estudo em 319 pacientes após derivação em Y-de-Roux (Swartz, 2005) nos quais 7,5% não usaram ácido ursodesoxicólico e 92.5% o fizeram, mostrou risco de progressão para colecistectomia de 25% no primeiro grupo e 9,8% no segundo (p<0,05), mesmo com baixas taxas de adesão ao tratamento relatadas (48,8% dos paciente utilizaram a medicação)
• uma revisão (Quesada, 2010) sobre as opções profilática, cirúrgica e uso do ácido ursodesoxicólico sugere eficácia da medicação na redução do aparecimento de colelitíase⁴ em pacientes após cirurgia bariátrica²²

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

• Abdallah E, et al. Role of ursodeoxycholic acid in the prevention of gallstone formation after laparoscopic sleeve gastrectomy. Surg Today. 2017 Jul; 47(7):844-850.
• Abo-Ryia M, Abd-Allah H, El-Khadrawy O, Moussa G, "Predictors of Gallstone Formation in Morbidly Obese Patients after Bariatric Surgery: A Retrospective Observational Study," Surgical Science. 2014, (5)1:1-5.
• Adams LB, Chang C, Pope J, Kim Y, Liu P, Yates A. Randomized, Prospective Comparison of Ursodeoxycholic Acid for the Prevention of Gallstones after Sleeve Gastrectomy. Obes Surg. 2016 May; 26(5):990-4.
• Attilli A.F. et al Ursodeoxycholic Acid (Ursacol) in the dissolution of cholesterol gallstones. Clinical Trials Journal 1981. 18(5): 345-351
• European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. J Hepatol. 2016 Jul;65(1):146-181.
• Jacquemin E. et al. The wide spectrum of multidrug resistance 3 deficiency: from neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood. Gastroenterology 2001;120: 1448-58
• Leuschner M. Ursodeoxycholic acid and predinisolone versus ursodeoxycholic acid and placebo²⁵ in the treatment of early stages of primary biliary cirrhosis. J Hepatology. 1996. 25: 49-57
• Mechanick JI, et al. Clinical Practice Guidelines for the Perioperative Nutritional, Metabolic, and Nonsurgical Support of the Bariatric Surgery Patient—2013 Update: Cosponsored by American Association of Clinical Endocrinologists, The Obesity Society, and American Society for Metabolic & Bariatric Surgery. Obesity (Silver Spring, Md). 2013;21(0 1):S1-27.
• Miller k. et al. Gallstone Formation Prophylaxis After Gastric Restrictive Procedures for Weight Loss. A Randomized Double-Blind Placebo²⁵- Controlled Trial. Lippincott Williams & Wilkins Annals of Surgery. 2003. 238 (5): 697-702.
• Narkewicz MR. et al. Effect of ursodeoxycholic acid therapy on hepatic function in children with intrahepatic cholestatic liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1998 Jan;26(1): 49-55.
• Pares, A. et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric Trial. Journal of Hepatology. 2000.32:561-566.
• Quesada BM, Kohan G, Roff HE, Canullán CM, Porras LTC. Management of gallstones and gallbladder disease in patients undergoing gastric bypass. World Journal of Gastroenterology. 2010; 16(17):2075-2079.
• Shoheiber O, Biskupiak JE, Nash DB. Estimation of the cost savings resulting from the use of ursodiol for the prevention of gallstones in obese patients undergoing rapid weight reduction. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997 Nov;21(11):1038-45.
• Swartz DE, Felix EL. Elective cholecystectomy after Roux-en-Y gastric bypass: why should asymptomatic gallstones be treated differently in morbidly obese patients? Surg Obes Relat Dis. 2005 Nov-Dec;1(6):555-60.
• Uy MC, Talingdan-Te MC, Espinosa WZ, Daez ML, Ong JP. Ursodeoxycholic acid in the prevention of gallstone formation after bariatric surgery: a meta-analysis. Obes Surg. 2008 Dec; 18(12):1532-8.
• Van Hoogstraten HJF et al. A randomized Trial in primary biliary cirrhosis comparing ursodeoxycholic acid in daily doses of either 10 mg/kg or 20 mg/kg. Aliment Pharmacol Ther. 1998. 12:965-971.
• Voirol, M et al. Etude multicentrique sur l’effet lotholytique de l’acide ursodésoxycholique. Scweiz. Med. Wschr. 1983. 113 (17):643-645. Weinsier RL, Ullmann DO. Gallstone formation and weight loss. Obes Res. 1993 Jan;1(1):51-6.
• Worobetz LJ, Inglis FG, Shaffer EA. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on gallstone formation in the morbidly obese during rapid weight loss. Am J Gastroenterol. 1993 Oct; 88(10):1705-10.
• Ursacol® melhora prurido²⁶ e reduz os níveis de transglutaminase glutâmico pirúvica (TGP) e gama-glutamil transferases (GAMA-GT) nas colestases intrahepáticas.

Em um estudo “crossover” com seguimento de 30 meses envolvendo 10 crianças, o ácido ursodesoxicólico melhorou o prurido²⁶ em 6 pacientes. Após 12 meses havia redução significativa de GAMA-GT e TGP. (Narkewicz MR. e cols, 1998).

Em um estudo com pacientes com colestase²⁴ familiar progressiva, 61% dos pacientes apresentaram melhora dos testes hepáticos com uso do ácido ursodesoxicólico. (Jacquemin E e cols, 2001).

A cirrose⁹ biliar primária é uma doença colestática progressiva de causa desconhecida, com provável etiologia²⁷ autoimune²⁸, para a qual não existe tratamento definitivo até o momento.

Em um estudo clínico controlado, 30 pacientes portadores de cirrose⁹ biliar primária foram avaliados com o uso de ácido ursodesoxicólico (AUDC) 10 mg/kg/dia associado ou não a prednisolona 10 mg/dia por 9 meses. Houve redução significativa dos níveis séricos das enzimas hepáticas²⁹ (alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase), enzimas canaliculares (fosfatase alcalina³⁰ e gama–glutamil transferase) e de imunoglobulinas³¹ nos dois grupos. Na análise comparativa das biópsias³² hepáticas³³ realizadas no início e ao final do tratamento, houve melhora histológica³⁴ significativa (p<0.003) no grupo que tomou a associação: ácido ursodesoxicólico e prednisolona (Leuschner M. e cols, 1996).

Pacientes portadores de CBP em uso de AUDC na dose de 10 mg/kg/dia há pelo menos 6 meses e sem normalização dos níveis séricos de enzimas hepáticas²⁹, canaliculares e imunoglobulinas³¹ foram convidados a participar de um estudo multicêntrico randomizado³⁵ controlado que comparou a utilização de AUDC nas doses de 10 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia (Van Hoogstraten HJF. e cols, 1998). Sessenta e um pacientes foram incluídos e divididos em dois grupos de acordo com a dosagem de AUDC a ser administrada diariamente por 6 meses. Foram avaliados sintomas³⁶, marcadores bioquímicos hepáticos e enriquecimento biliar com AUDC. No grupo que tomou a dose de 20 mg/kg/dia, houve redução significativa nos valores séricos de enzimas hepáticas²⁹, canaliculares, imunoglobulina³⁷ M e colesterol³. Notou-se ainda um enriquecimento biliar com AUDC de 37% para 46% no grupo que tomou a dose de 20 mg/kg/dia (p=0.02). Não houve diferenças significativas entre os valores iniciais e finais dos mesmos marcadores ou enriquecimento biliar entre os pacientes que tiveram a dose de AUDC mantida em 10 mg/kg/dia. Não houve diferença nos relatos de sintomas³⁶ ou nos níveis de bilirrubinas³⁸ entre os grupos (Van Hoogstraten HJF. e cols 1998).

Em um estudo randomizado³⁹, controlado com placebo²⁵, cento e noventa e dois pacientes foram acompanhados por 2 anos, com realização de biópsia⁴⁰ hepática⁴¹ no início e ao final do estudo (Pares A. e col, 2000). Verificou-se que o uso de AUDC na dose de 14 a 16 mg/kg/dia diminuiu os níveis séricos de enzimas hepáticas²⁹ e canaliculares e de colesterol³, assim como também houve melhora do prurido²⁶, da fadiga⁴² e da presença de xantomas. Observou-se, através da análise histológica³⁴, melhora da inflamação⁴³ portal e da necrose⁴⁴ lobular (Pares A. e cols, 2000).

O uso de Ursacol® é seguro e indicado na prevenção da progressão da cirrose⁹ biliar primária.

Em estudo duplo-cego⁴⁵, randomizado³⁵, controlado, foi avaliado se um regime de seis meses de tratamento com 500 mg diários de AUDC seria capaz de reduzir a incidência⁴⁶ do aparecimento de cálculos biliares em pacientes submetidos a cirurgia bariátrica²². Dos 152 pacientes incluídos, 76 receberam AUDC e 76 receberam placebo²⁵. A formação de cáculos foi significatvamente menor no grupo tratado na avaliação de ultrassom feita 12 meses após a cirurgia (3% vs 22% p=0,0018) e também 24 meses após a cirurgia (8% vs 30% p=0,0022) (Miller K. e cols, 2003).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

Ursacol® contém ácido ursodesoxicólico (AUDC), que é um ácido biliar fisiologicamente presente na bile⁶ humana, embora em quantidade limitada (menos de 5% do total de ácidos biliares). Ursacol® tem ação colerética convertendo a bile⁶ litogênica em uma bile⁶ não litogênica prevenindo a formação e favorecendo a dissolução gradativa dos cálculos, porém difere de outros ácidos biliares diidroxilados por não apresentar atividade citotóxica.

Ursacol® obtém uma dessaturação da bile⁶ através de uma redução na absorção e na síntese do colesterol³ (por inibição da beta-HMG CoA-redutase) sem interferir na síntese de ácidos biliares. Desta forma, altera a composição da bile⁶ de supersaturada para insaturada. Em complemento à solubilização do colesterol³ em micelas, promove a formação de complexos de cristais de colesterol³ líquido, causando sua dispersão em meio aquoso, o que acelera a remoção do colesterol³ da vesícula biliar¹³ para o interior do intestino, onde é inibida sua absorção, sendo então eliminada, ou seja, proporciona uma melhora da secreção biliar. Assim, mesmo que a administração de doses elevadas não resulte em concentração de AUDC superior a 60% do total de ácidos biliares, a bile⁶ “rica em AUDC” solubiliza o colesterol³. Estas várias ações de Ursacol® combinam-se para alterar a bile⁶ dos pacientes com cálculos biliares, de “precipitadora de colesterol”, para “solubilizadora de colesterol”.

A ação benéfica do Ursacol® deve-se também, a um balanço positivo na retenção de ácidos biliares hidrofílicos em detrimento de ácidos biliares hidrofóbicos, os quais podem causar danos celulares levando a lesões⁴⁷ do hepatócito, apoptose⁴⁸, necrose⁴⁴ hepática⁴¹ e em consequência, à fibrose⁴⁹ e à cirrose⁹. Por suas propriedades, o Ursacol® inibe competitivamente a absorção ileal desses ácidos biliares hidrofóbicos tóxicos, com estabilização da membrana do hepatócito.

Por outro lado, a administração crônica de AUDC parece aumentar o transporte canalicular e o fluxo biliar. O AUDC exerce seus efeitos anticolestáticos através da proteção das membranas da árvore biliar e do estímulo da secreção biliar comprometida, pois reduz as propriedades detergentes citotóxicas dos sais biliares (litocolato, desoxicolato e quenodesoxicolato), os quais apresentam concentrações elevadas em pacientes com doenças hepáticas³³ crônicas. A terapia com Ursacol® determina também, uma melhora dos testes de função hepática⁴¹ (fosfatase alcalina³⁰, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e gama–glutamil transferase) e dos sintomas³⁶ de prurido²⁶ e fadiga⁴².

O mecanismo de ação de Ursacol® na cirrose⁹ biliar primária ainda não é totalmente conhecido. No entanto, o AUDC tem apresentado atividade imunomoduladora, especialmente nas doenças hepáticas³³ crônicas, pois diminui de forma significante a expressão de antígenos⁵⁰ de histocompatibilidade (HLA classes I e II) nos hepatócitos, pela redução da influência dos ácidos biliares hidrofóbicos com conseqüente redução da lesão⁵¹ hepatocelular.

Desta forma, são reconhecidos 5 mecanismos de ação para o AUDC:

• Redução da bile⁶ hidrofóbica e, portanto, tóxica pela substituição de ácidos biliares hidrofóbicos no “pool” de ácidos biliares;
• Efeito citoprotetor da membrana dos hepatócitos e das células⁵² cuticulares dos ductos biliares⁵³;
• Ação imunomoduladora;
• Estimulação da secreção biliar;
• Dissolução de cálculos biliares (gallstones).

Dependendo da fisiopatologia⁵⁴ da doença hepática⁴¹, o mecanismo de ação do AUDC pode ser diferente.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorção

Cerca de 90% da dose terapêutica¹⁵ é absorvida no intestino delgado⁵⁵ por difusão passiva após a administração oral de Ursacol®. O efeito terapêutico do AUDC depende de suas concentrações na bile⁶, não sendo os níveis séricos de utilidade clínica. O AUDC pode ser solubilizado e transportado com mais eficiência em meio moderadamente alcalino, como o do íleo⁵⁶, além de ser rapidamente absorvido por via oral e entrar na via entero-hepática⁴¹.

Após administração repetida, a concentração do AUDC na bile⁶ alcança o equilíbrio dinâmico (steady state) após três meses. No entanto, a concentração total de AUDC nunca é superior a 60% da concentração total de ácidos biliares, nem mesmo com o uso de doses elevadas. Após descontinuação da terapia com AUDC, sua concentração diminui rapidamente depois de uma semana para 5 a 10% dos níveis de equilíbrio (steady state).

A meia-vida biológica do AUDC é de aproximadamente 3,5 a 5,8 dias.

Uma resposta inicial ao tratamento (dissolução dos cálculos biliares) é esperada em um período de 3 a 6 meses de uso contínuo.

Distribuição

Após a absorção oral, o AUDC é conduzido exclusivamente para o fígado⁵⁷ através da circulação⁵⁸ porta. Esta extração é tão eficiente que somente quantidades muito pequenas podem alcançar a circulação⁵⁸. No fígado⁵⁷, é conjugado com os aminoácidos glicina ou taurina e excretado para dentro dos ductos biliares⁵³ hepáticos. É concentrado na vesícula⁵⁹ e expelido no duodeno⁶⁰ junto com a bile⁶ durante resposta fisiológica⁶¹ à alimentação. Em indivíduos sadios, pelo menos 70% do AUDC (não-conjugado) ligam-se às proteínas⁶² plasmáticas.

Metabolismo⁶³

O AUDC conjugado com taurina ou glicina é sulfatado tornando-se solúvel em água e eliminado nas fezes. Além da conjugação hepática⁴¹, o AUDC não é catabolizado de forma apreciável pelo fígado⁵⁷ ou pela mucosa intestinal⁶⁴. Uma pequena parte pode sofrer degradação bacteriana (7- desidroxilação) a cada ciclo de circulação⁵⁸ entero-hepática⁴¹, transformando-se em ácido 7-cetolitocólico e litocólico, os quais são muito hidrossolúveis e são eliminados nas fezes. Não existe referência de dano hepático associado com o AUDC usado terapeuticamente.

Eliminação

Os ácidos biliares são eliminados do corpo quase totalmente por via fecal (95%) depois de sete dias e, apenas uma quantidade residual é eliminada pela urina⁶⁵ (menos de 1%).

CONTRAINDICAÇÕES

Ursacol® é contraindicado nos casos de:

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a algum de seus excipientes.
• Úlcera péptica⁶⁶ ativa.
• Doença intestinal inflamatória e outras condições do intestino delgado⁵⁵, colon⁶⁷ e fígado⁵⁷, que possam interferir com a circulação⁵⁸ entero-hepática⁴¹ de sais biliares (ressecção ileal e estoma⁶⁸, colestase²⁴ intra e extra hepática⁴¹, doença hepática⁴¹ severa).
• Cólicas¹⁸ biliares freqüentes.
• Inflamação⁴³ aguda da vesícula biliar¹³ ou trato biliar⁶⁹.
• Oclusão do trato biliar⁶⁹ (oclusão do ducto biliar comum ou um ducto cístico).
• Contratilidade comprometida da vesícula biliar¹³.
• Cálculos biliares calcificados radiopacos.
• Categoria B: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Durante os primeiros 3 meses de tratamento, os parâmetros de função hepática⁴¹ AST (TGO), ALT (TGP) e gama GT devem ser monitorados pelo médico a cada 4 semanas e depois a cada 3 meses. Este monitoramento, além de identificar os pacientes respondedores e não respondedores que estão em tratamento, também permitirá a detecção precoce de uma potencial deterioração hepática⁴¹, particularmente em pacientes com estágio avançado de cirrose⁹ biliar primária.

Quando usado na dissolução de cálculos biliares de colesterol³:

Um pré-requisito para iniciar o tratamento que visa dissolver cálculos vesiculares com o ácido ursodesoxicólico é a sua origem no colesterol³. Um indicador confiável é a sua radiotransparência (transparência aos raios-X).

Os cálculos biliares com grande probabilidade de dissolução são os de pequenas dimensões, numa vesícula biliar¹³ funcionante.

Em pacientes sob tratamento de dissolução de cálculos biliares, é adequado verificar a eficácia da droga por meio de colecistografia⁷⁰ ou exames ecográficos a cada 6 meses.

Se não for possível visualizar a vesícula biliar¹³ em exames de raio-X, em casos de cálculos biliares calcificados, comprometimento da contratibilidade da vesícula biliar¹³, ou episódios freqüentes de cólica biliar, Ursacol® não deve ser utilizado.

Pacientes femininas fazendo uso de Ursacol® para dissolução de cálculos devem utilizar métodos contraceptivos não-hormonais efetivos, visto que métodos contraceptivos hormonais podem aumentar a litíase¹⁰ biliar.

No tratamento de cirrose⁹ biliar primária em estágio avançado casos muito raros de descompensação de cirrose⁹ hepática⁴¹ regrediram parcialmente após a descontinuidade do tratamento.

Em pacientes com cirrose⁹ biliar primária, em raros casos os sintomas³⁶ clínicos podem piorar no início do tratamento, por exemplo, a coceira pode aumentar. Neste caso a dose de Ursacol® deve ser reduzida e gradualmente elevada novamente. A dose deve ser reduzida em caso de diarréia¹⁷ e se persistir a terapia deve ser descontinuada.

Pacientes com raros problemas hereditários de intolerância a galactose⁷¹, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose⁷² galactose⁷¹, não devem tomar este medicamento.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Ácido ursodesoxicólico não tem influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Populações especiais

Uso em idosos: Devem-se seguir as orientações gerais descritas para o medicamento, salvo em situações especiais.

Gravidez⁷³ e Lactação⁷⁴

Estudos em animais não demonstraram influências no uso de ácido ursodesoxicólico na fertilidade. Dados humanos quanto aos efeitos na fertilidade durante o tratamento com ácido ursodesoxicólico não estão disponíveis. Não há dados quanto ao uso de ácido ursodesoxicólico, particularmente em mulheres grávidas. Experimentos com animais demonstraram toxicidade⁷⁵ reprodutiva durante os estágios iniciais da gravidez⁷³.

Por motivos de segurança, não devem ser tratadas mulheres grávidas a não ser que seja claramente necessário com Ursacol®.

Mulheres em idade fértil só devem ser tratadas se estiverem usando métodos contraceptivos não-hormonais ou anticoncepcionais orais com baixo teor de estrógenos. Contudo pacientes fazendo uso de Ursacol® para dissolução de cálculos devem utilizar métodos contraceptivos não-hormonais efetivos, visto que métodos contraceptivos hormonais orais podem aumentar a litíase¹⁰ biliar. Uma gravidez⁷³ em curso deve ser descartada, antes de iniciar o tratamento. De acordo com os poucos casos documentados de mulheres que estejam amamentando, os níveis de ácido ursodesoxicólico no leite são muito baixos e provavelmente não haverá reações adversas nas crianças que estão recebendo leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Este medicamento contém LACTOSE¹.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Ursacol® não deve ser usado com drogas que inibem a absorção intestinal de ácidos biliares, como a colestiramina, colestipol ou antiácidos⁷⁶ à base de alumínio. Se o uso destas substâncias for necessário devem ser tomadas ao menos 2 horas antes ou após Ursacol®.

Estrogênios, contraceptivos orais e agentes redutores de lipídios (como o clofibrato) aumentam a secreção hepática⁴¹ de colesterol³, o que pode causar a formação de cálculos de colesterol³ e, portanto, podem ser prejudiciais no que se refere à ação do ácido ursodesoxicólico no tratamento de cálculos biliares.

O ácido ursodesoxicólico pode afetar a absorção da ciclosporina pelos intestinos⁷⁷, podendo desta forma ser necessário ajustar a dose com base nos níveis de ciclosporina.

Em casos isolados Ursacol®pode reduzir a absorção de ciprofloxacina.

Em um estudo clínico realizado em voluntários saudáveis utilizando ácido ursodesoxicólico (500 mg/dia) e rosuvastatina (20 mg/dia) concomitantemente, resultou em uma leve elevação nos níveis de plasma⁷⁸ da rosuvastatina. A relevância clínica desta interação também no que diz respeito a outras estatinas é desconhecida. O ácido ursodesoxicólico tem demonstrado redução nos picos de concentração plasmática (Cmáx) e na área sob a curva (AUC⁷⁹) de um antagonista⁸⁰ de cálcio nitredipina, em voluntários sadios. O monitoramento do resultado do uso simultâneo de nitredipina e ácido ursodesoxicólico é recomendado. Um aumento na dose de nitredipina pode ser necessário.

Uma interação com a redução do efeito terapêutico de dapsona foi reportado. Estas observações em conjunto com achados de estudos in vitro podem indicar um potencial de ácido ursodesoxicólico induzir enzimas do citocrormo p450 3A. Esta indução, contudo, não tem sido observada em um estudo bem desenhado de interações com budesonida que é um conhecido substrato de citocromo p450 3A.

Alterações de exames laboratoriais

Ursacol® altera alguns exames laboratoriais, por isso, caso precise realizar exames, informe ao seu médico que está fazendo uso de Ursacol®. Recomenda-se que ao iniciar tratamentos a longo prazo, seja feito um controle das transaminases, da fosfatase alcalina³⁰ e da gama-glutamil transferase (GAMA-GT).

Interações com alimentos

Até o momento não foi relatada interação entre Ursacol® e alimentos.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Ursacol® é válido por 24 meses para todas as apresentações. Conservar em temperatura ambiente (15–30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Ursacol® apresenta-se sob a forma de comprimidos brancos, circulares e planos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A disponibilidade de apresentações de 50, 150 e 300 mg permite que se adote diferentes esquemas posológicos de acordo com cada indicação clínica específica. Todos estes esquemas posológicos ficam facilitados ajustando as administrações de comprimidos de 50, 150 e 300 mg de acordo com a dose diária total.

Para uso prolongado, com o intuito de se reduzir as características litogênicas da bile⁶, a posologia média é de 5 a 10 mg/kg/dia. Na maior parte desses casos, a posologia média fica entre 300 e 600 mg (após e durante as refeições e à noite). Para se manter as condições ideais para dissolução de cálculos já existentes, a duração do tratamento deve ser de pelo menos 4 a 6 meses, podendo chegar a 12 meses ou mais, ininterruptamente e deve ser prosseguido por 3 a 4 meses após o desaparecimento comprovado radiologicamente ou ecograficamente dos mesmos cálculos. O tratamento não deve, entretanto, superar dois anos. Nas síndromes dispépticas e na terapia de manutenção, geralmente são suficientes doses de 300 mg por dia, divididas em 2 a 3 administrações. Estas doses podem ser modificadas a critério médico, particularmente considerando-se a ótima tolerabilidade do produto, que permite de acordo com cada caso adotar doses sensivelmente maiores. Em pacientes em tratamento para dissolução de cálculos biliares é importante verificar a eficácia do medicamento mediante exames colecistográficos a cada 6 meses.

Na terapêutica¹⁵ coadjuvante¹⁶ da litotripsia extracorpórea, o tratamento prévio com ácido ursodesoxicólico aumenta os resultados da terapêutica¹⁵ litolítica. As doses de ácido ursodesoxicólico devem ser ajustadas a critério médico, sendo em média de 600 mg ao dia.

Na cirrose⁹ biliar primária as doses podem variar de 10 a 16 mg/kg/dia, de acordo com os estágios da doença (I, II, III e IV) ou a critério médico. É recomendado realizar acompanhamento dos pacientes através de testes de função hepática⁴¹ e dosagem de bilirrubinas³⁸.

A dose diária deve ser administrada em 2 ou 3 vezes, dependendo da apresentação utilizada, após as refeições. Poderá ser administrada a metade da dose diária após o jantar. Ingerir os comprimidos com um copo de água.

Quando o paciente esquecer-se de tomar o medicamento no horário de costume, deverá administrá-lo imediatamente caso não esteja muito próximo da dose subsequente.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

A avaliação dos efeitos indesejáveis são baseados em dados de frequência.

Reação comum (>1/100 e <1/10): relatos de fezes pastosas e diarreia¹⁷.

Reação muito rara (<1/10.000): severa dor abdominal superior direita durante tratamento de cirrose⁹ biliar primária; descompensação hepática⁴¹ foi observada em terapia de estágios avançados de cirrose⁹ biliar primária que regrediu parcialmente após a descontinuidade do tratamento; urticária⁸¹; calcificação⁸² de cálculos.

Notificação de Evento Adverso

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Diarreia¹⁷ pode ocorrer em casos de superdosagem. Em geral outros sintomas³⁶ de superdosagem são improváveis uma vez que a absorção de ácido ursodesoxicólico diminui com o aumento da dose administrada, portanto mais é excretado com as fezes.

Tratamento em caso de superdosagem

Medidas de contenção específicas não são necessárias e as conseqüências da diarréia¹⁷ deve ser tratada sintomaticamente com restabelecimento de fluidos e balanço eletrolítico.

Informação adicional para população especial:

Terapia a longo prazo com altas doses de ácido ursodesoxicólico (28-30 mg/kg/dia) em pacientes com colangite esclerosante primária foi associada com altas taxas de eventos adversos sérios.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

Registro MS-1.0084.0067
Farmacêutico Responsável: Juliana Paes de O. Rodrigues - CRF-SP 56.769

Fabricado por:
CHIESI FARMACÊUTICA LTDA.
Rua Dr. Giacomo Chiesi, km 39,2 nº. 151
CEP 06513-001 - Santana do Parnaíba - SP
CNPJ nº. 61.363.032/0001-46

Registrado por:
ZAMBON LABORATÓRIOS FARMACÊUTICOS LTDA.
Av. Presidente Juscelino Kubitschek, 2041 – Bloco E – 5º Andar
Vila Olímpia – São Paulo – SP
CEP: 04543-011
CNPJ nº. 61.100.004/0001-36
Indústria Brasileira

SAC 0800 017 7011