Libtayo

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Libtayo®
cemiplimabe
Solução para infusão 350 mg/7 mL (50 mg/mL)

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Solução para diluição para infusão
Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 7 mL

USO INTRAVENOSO (IV)
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada mL de Libtayo® solução para diluição para infusão contém:

Veículo: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, sacarose, prolina, polissorbato 80 e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSINAIS DE SAÚDE¹

INDICAÇÕES

Carcinoma² cutâneo³ de células⁴ escamosas (CEC)

Libtayo® é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma² cutâneo³ de células⁴ escamosas metastático ou pacientes com carcinoma² cutâneo³ de células⁴ escamosas localmente avançado que não são candidatos a cirurgia ou radioterapia⁵ curativas.

Carcinoma² basocelular (CBC)

Libtayo® é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma² basocelular (CBC) localmente avançado ou metastático previamente tratado com inibidor da via Hedgehog ou para os quais um inibidor da via Hedgehog não é adequado.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Carcinoma² cutâneo³ de células⁴ escamosas (CEC)

A eficácia e segurança de Libtayo® em pacientes com carcinoma² cutâneo³ de células⁴ escamosas (também denominado Carcinoma² Espinocelular - CEC) metastático (nodal ou distante) ou carcinoma² cutâneo³ de células⁴ escamosas (CEC) localmente avançado que não eram candidatos a cirurgia foram estudadas em um estudo clínico prospectivos, Estudo 1540. O estudo 1540 foi um estudo fase II, multicêntrico, aberto que incluiu 193 pacientes com CEC metastático ou CEC localmente avançado no momento do corte de dados em 30 de junho de 2018, com um tempo médio de acompanhamento de 7,4 meses.

Dados de eficácia de suporte foram obtidos em um estudo fase I, multicêntrico, aberto (Estudo 1423) em pacientes com tumores sólidos, dentre os quais os pacientes com CEC (n = 26) que se enquadraram na definição de CEC avançado utilizado no estudo pivotal (corte de dados em 30 de junho de 2018). Com uma duração média de acompanhamento de 13,3 meses (intervalo: 1,1-21,0 meses), a taxa de resposta objetiva (TRO) confirmada por revisão central independente foi de 50% (13 respostas de 26 pacientes) e o Intervalo de Confiança de 95% foi de 29,9-70,1%. A duração mediana estimada da resposta foi de 20,3 meses e a variação observada foi de 1,0 a 20,3 meses. A duração da resposta foi ≥ 6 meses para 84,6% dos pacientes (11 dos 13 respondedores).

Ambos os estudos excluíram pacientes com doença autoimune⁶ que necessitaram de terapia sistêmica com agentes imunossupressores dentro de 5 anos; história de transplante de órgão sólido; história de pneumonite⁷ dentro de 5 anos, tratamento prévio com anti-PD-1 / PD-L1 ou outra terapia inibidora de checkpoints imunológicos; infecção⁸ por HIV⁹, hepatite¹⁰ B ou hepatite¹⁰ C; metástase¹¹ cerebral ou escore de desempenho ECOG ≥ 2.

No Estudo 1540, os pacientes receberam Libtayo® até progressão inequívoca da doença, toxicidade¹² inaceitável ou conclusão do tratamento planejado (3 mg/kg a cada 2 semanas durante 96 semanas ou 350 mg a cada 3 semanas durante 54 semanas). Os pacientes poderiam continuar o tratamento além da progressão inicial, a critério do investigador. Se os pacientes com doença localmente avançada apresentassem resposta suficiente ao tratamento, a cirurgia com intenção curativa era permitida. As avaliações da resposta tumoral foram realizadas a cada 8 ou 9 semanas (para pacientes¹³ que receberam 3 mg/kg a cada 2 semanas ou 350 mg a cada 3 semanas, respectivamente). O desfecho primário do Estudo 1540 foi confirmado - taxa de resposta objetiva (TRO), conforme avaliado por revisão central independente (RCI). Para pacientes¹³ com CEC metastático sem lesões¹⁴ alvo visíveis externamente, a TRO foi determinada pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1). Para pacientes¹³ com lesões¹⁴ alvo externamente visíveis (CEC localmente avançado e CEC metastático), a TRO foi determinada por um endpoint composto que integrou as avaliações de RCI de dados radiológicos (RECIST 1.1) e fotografia médica digital (critérios da OMS). O desfecho secundário principal foi a duração da resposta (DR). Outros desfechos secundários foram sobrevida¹⁵ livre de progressão (SLP), sobrevida¹⁵ global (SG), taxa de resposta completa (TRC) e mudança nas pontuações nos resultados relatados pelos pacientes no Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia de Pesquisa e Tratamento do Câncer¹⁶ (EORTC).

Os resultados são apresentados dos 167 pacientes do Estudo 1540. Destes 167 pacientes, 103 eram CEC metastático e 64 eram CEC localmente avançado com uma idade média de 72 anos (variação: 38 a 96). Sessenta e cinco (38,9%) pacientes tinham 75 anos ou mais, 60 pacientes (35,9%) tinham de 65 a menos de 75 anos, e 42 pacientes (25,1%) tinham menos de 65 anos. Um total de 139 (83,2%) pacientes eram do sexo masculino e 162 (97%) eram brancos; o escore de desempenho do ECOG foi 0 (46,1%) ou 1 (53,9%). Trinta e seis e meio por cento (36,5%) dos pacientes havia recebido pelo menos uma terapia sistêmica anticâncer anterior, 91% dos pacientes haviam recebido cirurgia prévia relacionada ao câncer¹⁶ e 69,5% dos pacientes haviam recebido radioterapia⁵ prévia. Entre os pacientes com CEC metastático, 75,7% tinham metástases¹⁷ à distância e 23,3% tinham apenas metástases¹⁷ nodais.

Os resultados de eficácia do Estudo 1540 estão apresentados na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia (Estudo 1540) - CEC metastático, CEC localmente avançado e CEC combinado.

IC: intervalo de confiança; NA: não alcançado; +: indica em andamento na última avaliação com 3 ou mais avaliações
^a Inclui apenas pacientes com cicatrização completa do comprometimento cutâneo³ prévio; pacientes com CEC localmente avançado no Estudo 1540 necessitaram de biópsia¹⁸ para confirmar a resposta completa.
^b Nos grupos metastático e localmente avançado, a duração média de acompanhamento foi de 9,0 e 8,8 meses, respectivamente.

Figura 1: Alteração percentual da lesão¹⁹ alvo da linha de base*

* Baseado nos critérios RECIST 1.1 ou OMS, cada linha representa a mudança individual do paciente na lesão¹⁹ alvo em 87 dos 108 pacientes que tiveram pelo menos uma avaliação tumoral avaliável.

Carcinoma² basocelular (CBC)

A eficácia e a segurança de Libtayo® em pacientes com carcinoma² basocelular (CBC) avançado (localmente avançado irressecável (CBCla) ou metastático (nodal ou distante) (CBCm)) que progrediram durante a terapia com inibidor da via Hedgehog (HHI), foram intolerantes à terapia prévia com HHI, ou não apresentaram melhora além da doença estável (DE) após 9 meses sob terapia com HHI (exclusivo das pausas de tratamento), foram avaliadas no Estudo 1620, um estudo aberto, multicêntrico, não randomizado²⁰. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune⁶ que necessitaram de terapia sistêmica com agentes imunossupressores dentro de 5 anos; histórico de transplante de órgãos sólidos; tratamento prévio com terapia anti-PD-1/PD-L1 ou outra terapia com inibidor de checkpoint imunológico; infecção⁸ por HIV⁹, hepatite¹⁰ B ou hepatite¹⁰ C; ou escore de desempenho ECOG (PS) ≥ 2.

Os pacientes receberam Libtayo® 350 mg por via intravenosa (IV) a cada 3 semanas por 5 ciclos de 9 semanas seguidos por 4 ciclos de 12 semanas até 93 semanas de tratamento. O tratamento continuou até a progressão da doença, toxicidade¹² inaceitável ou conclusão do tratamento planejado. As avaliações tumorais foram realizadas a cada 9 semanas durante os ciclos 1 a 5 e a cada 12 semanas durante os ciclos de 6 a 9. Os principais desfechos de eficácia foram a taxa de resposta objetiva confirmada (TRO) e duração da resposta (DR) avaliadas por revisão central independente (RCI). Os desfechos de eficácia secundários incluíram TRO e DR pela avaliação do investigador (AI), sobrevida¹⁵ livre de progressão (SLP), sobrevida¹⁵ global (SG), resposta completa (RC) pela RCI, tempo de resposta tumoral (TRT), taxa de controle de doença (TCD) , TCD durável pela RCI, escore EORTC QLQ-C30 e Skindex-16. Para os pacientes com CBCm sem lesões¹⁴ alvo visíveis externamente, a TRO foi determinada pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1). Para os pacientes com lesões¹⁴ alvo visíveis externamente (CBCla e CBCm), a TRO foi determinada por um desfecho composto que integrava as avaliações de dados radiológicos (RECIST 1.1) e fotografia médica digital (critérios da OMS) pela RCI.

Um total de 112 pacientes com CBC avançado foi incluído na análise de eficácia do Estudo 1620. Destes, 25% tinham CBCm e 75% tinham CBCla. Consulte a Tabela 2 para obter um resumo das características basais do paciente e da doença.

^a Soma superior a 100% pois alguns pacientes foram transferidos de um HHI para outro
^b A falta de resposta foi definida como não melhor do que doença estável após 9 meses de terapia com HHI
^c Oito de 89 (9%) pacientes tiveram falta de resposta

O tempo médio para resposta foi de 3,2 meses (intervalo de 2,1 a 10,5 meses) para o grupo de CBCm, 4,2 meses (intervalo: 2,1 a 13,4 meses) para o grupo de CBCla, e de 4,2 meses no geral (intervalo: 2,1 a 13,4 meses).

Trinta e dois pacientes (28,6%) com CBC avançado tiveram resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP).

Os desfechos de TRO e SLP pela avaliação do investigador (IA) foram consistentes com os resultados da revisão central independente (ICR). As taxas de resposta foram semelhantes, independentemente do motivo para a descontinuação da terapia prévia com HHI.

Os resultados de eficácia estão apresentados na Tabela 3.

ICR: Revisão Central Independente; IC: intervalo de confiança; NR: Não alcançado; NE: não avaliável; +: Denota em andamento na última avaliação
^a Pacientes não avaliáveis e sem RC/sem PD não são apresentados nos resultados de BOR.
^b Inclui 2 pacientes que alcançaram RP antes da corte de dados; avaliações confirmatórias foram obtidas após o ponto de corte dos dados.
^c Os pacientes com CBC localmente avançado no Estudo 1620 necessitaram de biópsia¹⁸ para confirmar a resposta completa.
^d Com base nas estimativas de Kaplan Meier.
^e A SG não exige revisão central.
^f TCD: proporção de pacientes com RC, RP, DE ou sem RC/sem PD na primeira avaliação tumoral avaliável ocorrendo não antes do Dia 56.
^g TCD durável: proporção de pacientes com RC, RP, DE ou sem RP/sem PD por pelo menos 182 dias sem DP.

Situação de eficácia e PD-L1

A atividade clínica foi observada independentemente do estado de expressão da PD-L1 tumoral.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Agente antineoplásico. Anticorpo²¹ monoclonal.

O cemiplimabe é um anticorpo²¹ monoclonal recombinante humano imunoglobulina²² G4 (IgG4) que se liga à PD-1 e bloqueia sua interação com PD-L1 e PD-L2, contrariando a inibição mediada pela PD-1 da resposta imune, incluindo a resposta imune antitumoral. Em modelos de tumor²³ de ratos singênicos o bloqueio da atividade de PD-1 resultou na diminuição do crescimento do tumor²³.

A ligação de PD-L1 e PD-L2, à PD-1 nas células⁴ T, inibe a proliferação de células⁴ T e a produção de citocinas²⁴. Esta via pode contribuir para a inibição da vigilância imune ativa das células⁴ T dos tumores.

O cemiplimabe é produzido por tecnologia de DNA recombinante em cultura de suspensão de células⁴ de ovário²⁵ de hamster chinês (CHO).

A maioria dos pacientes com CEC que recebeu cemiplimabe teve redução das lesões¹⁴ alvo, com relação ao valor basal de 20 a 100%.

Propriedades farmacocinéticas

Os dados de concentrações foram combinados em uma análise farmacocinética da população em 1062 pacientes com vários tumores sólidos, que receberam o cemiplimabe. Nos regimes de dosagem de 1 mg/kg a 10mg/kg a cada 2 semanas e incluindo 350 mg a cada 3 semanas, a farmacocinética do cemiplimabe foi linear e proporcional à dose, sugerindo saturação da via mediada pelo alvo durante o intervalo de dosagem.

Com 350 mg a cada 3 semanas, os valores da concentração mediana do cemiplimabe no estado de equilíbrio variou entre Cmáx de 171 mg/L e Cvale de 61 mg/L. A exposição no estado de equilíbrio é alcançada após aproximadamente 4 meses de tratamento.

Em pacientes com CEC, a exposição ao cemiplimabe no estado de equilíbrio com as doses 350 mg a cada 3 semanas (Q3W) (N = 53) e a 3 mg / kg a cada 2 semanas (Q2W) (N = 135) é semelhante.

Distribuição: O cemiplimabe é distribuído principalmente no sistema vascular²⁶ com um volume de distribuição no estado estacionário de 5,3 L.

Eliminação: A depuração do cemiplimabe é linear nas doses de 1 mg/kg a 10 mg/kg a cada duas semanas. A depuração de cemiplimabe após a primeira dose é de aproximadamente 0,29L/dia. A depuração total de cemiplimabe parece diminuir em aproximadamente 29% ao longo do tempo, resultando em uma depuração no estado de equilíbrio (CLSS) de 0,20L/dia; a diminuição do CL não é considerada clinicamente relevante. A meia-vida do intervalo de dosagem no estado de equilíbrio é de 20,3 dias.

Populações especiais

Uma análise farmacocinética populacional sugere que os seguintes fatores não têm efeito clinicamente significativo na exposição do cemiplimabe: idade, sexo, peso corporal, raça, tipo de câncer¹⁶, carga tumoral, nível de albumina²⁷, insuficiência renal²⁸ e insuficiência hepática²⁹ leve a moderada.

Uso geriátrico: Nenhuma diferença geral de segurança ou eficácia foi observada entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

Dos 455 pacientes tratados com Libtayo® em monoterapia nos estudos clínicos, 37,8% (172/455) tinham menos de 65 anos, 29,7% (135/455) tinham de 65 a menos de 75 anos e 32,5% (148/455) tinham 75 anos ou mais. Eventos adversos de Grau ≥ 3 ocorreram em 42,2% (57/135) dos pacientes de 65 a menos de 75 anos e 54,1% (80/148) dos pacientes de 75 anos ou mais.

Nos 167 pacientes com CEC avançado avaliados para eficácia, a taxa de resposta objetiva (95% IC) foi de 42,9% (27,7%, 59%) em pacientes com menos de 65 anos, 48,3% (35,2%, 61,6%) em pacientes que tinham de 65 a menos de 75 anos, e 43,1% (30,8%, 56,0%) em pacientes com 75 anos ou mais.

Nos 112 pacientes com CBC avançado na análise de eficácia, a taxa de resposta objetiva (TRO) por Revisão Central Independente (RCI) (IC de 95%) foi de 29,5% (16,8, 45,2) em 44 de 112 pacientes com menos de 65 anos, 21,4% (8,3, 41,0) em 28 de 112 pacientes de 65 a menos de 75 anos, e 27,5% (14,6, 43,9) em 40 de 112 pacientes de 75 anos ou mais.

Insuficiência renal²⁸: O efeito do comprometimento renal³⁰ sobre a exposição de Libtayo® foi avaliado por uma análise farmacocinética populacional em pacientes com insuficiência renal²⁸ leve (CLcr 60 a 89 ml / min; n = 396), moderada (CLcr 30 a 59 ml / min; n = 166), ou severa (CLcr 15 a 29 mL / min; n = 7). Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes na exposição de Libtayo® entre pacientes com insuficiência renal²⁸ e pacientes com função renal³⁰ normal.

Insuficiência hepática²⁹: O efeito do comprometimento hepático na exposição de Libtayo® foi avaliado pela análise farmacocinética populacional em pacientes com insuficiência hepática²⁹ leve (n=22) (bilirrubina³¹ total [BT] superior a 1,0 a 1,5 vezes o limite superior normal [LSN] e qualquer AST) e pacientes com insuficiência hepática²⁹ moderada (n = 3) (bilirrubina³¹ total > 1,5 vezes LSN até 3,0 vezes LSN) e qualquer AST e não foram encontradas diferenças clinicamente importantes na exposição de Libtayo® entre pacientes com insuficiência hepática²⁹ leve a moderada e pacientes com função hepática³² normal. Libtayo® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática²⁹ severa.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicologia Animal e / ou Farmacologia³³

A segurança do cemiplimabe foi avaliada em estudos de toxicidade¹² de dose repetida de 1 mês e 6 meses em macacos cynomolgus. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) foi a dose mais elevada administrada nestes estudos (50 mg / kg / semana).

Em modelos animais, a inibição da sinalização PD-L1/PD-1 aumentou a severidade de algumas infecções³⁴ e aumentou as respostas inflamatórias. Camundongos knockout de PD-1 infectados com M. tuberculosis exibiram acentuada diminuição da sobrevida¹⁵ em comparação com controles do tipo selvagem, que se correlacionaram com o aumento da proliferação bacteriana e respostas inflamatórias nestes animais. Camundongos e camundongos knockout para PD-L1 e PD-1 que receberam anticorpo²¹ bloqueador de PD-L1 também mostraram diminuição da sobrevida¹⁵ após infecção⁸ pelo vírus³⁵ da coriomeningite linfocítica.

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo da fertilidade

Nenhum estudo foi realizado para testar o potencial do cemiplimabe quanto à carcinogenicidade ou genotoxicidade.

Em um estudo de avaliação de fertilidade de dose repetida de 3 meses com macacos cynomolgus sexualmente maduros na dose mais elevada testada (50 mg / kg / semana), não foram observados efeitos relacionados com o cemiplimabe nos parâmetros de avaliação da fertilidade (ciclo menstrual, análise de sémen ou medidas testiculares) ou em órgãos reprodutivos masculinos ou femininos.

Teratogenicidade

Estudos de reprodução³⁶ animal não foram realizados com o cemiplimabe.

CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao cemiplimabe ou a qualquer excipiente da formulação.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Reações adversas graves e fatais relacionadas à imunidade³⁷

Libtayo® é um anticorpo²¹ monoclonal pertencente a uma classe de fármacos que se liga ao receptor de morte programada 1 (PD-1), e bloqueia sua interação com PD-1/PD-L1, removendo assim a inibição da resposta imune com o potencial de quebra da tolerância periférica e indução de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico³⁸. As reações adversas importantes relacionadas com o sistema imunológico³⁸ listadas nesta seção podem não incluir todas as possíveis reações

relacionadas ao sistema imunológico³⁸. As reações adversas relacionadas com a imunidade³⁷, que podem ser graves ou fatais, podem ocorrer em qualquer sistema de órgãos ou tecido³⁹. Embora as reações adversas relacionadas com o sistema imunológico³⁸ se manifestem habitualmente durante o tratamento com anticorpos⁴⁰ bloqueadores de PD-1/PD-L1, as reações adversas relacionadas com o sistema imunológico³⁸ também podem manifestar-se após a descontinuação dos anticorpos⁴⁰ bloqueadores de PD-1/PD-L1. A identificação e o gerenciamento precoces são essenciais para garantir o uso seguro de anticorpos⁴⁰ bloqueadores de PD-1/PD-L1. Os sinais⁴¹ e sintomas⁴² das reações adversas relacionadas com a imunidade³⁷ devem ser monitorados. Avaliar as análises clínicas, incluindo testes no fígado⁴³ e testes de função da tireoide⁴⁴, no início e periodicamente durante o tratamento. Instituir a gestão médica prontamente para incluir consultas especializadas, conforme apropriado. No geral, suspender Libtayo® nos casos de reações adversas relacionadas à imunidade³⁷ Graus 3 e 4 e alguns Grau 2. Descontinuar Libtayo® permanentemente nos casos de reações adversas relacionadas à imunidade³⁷ Grau 4 e alguns Grau 3 (vide Posologia e Modo de Usar). Para reações adversas relacionadas à imunidade³⁷ de Grau 3 ou 4 e certas reações adversas de Grau 2, administrar corticosteroides (1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente) ou outro tratamento adequado até melhora para Grau 1 ou inferior, seguida da redução do corticosteroide durante um mês (vide Posologia e Modo de Usar). Considerar a administração de outros imunossupressores sistêmicos⁴⁵ em pacientes cuja reação adversa relacionada ao sistema imunológico³⁸ não é controlada com corticosteroides. Instituir terapia de reposição hormonal para endocrinopatias⁴⁶ conforme necessário.

Pneumonite⁷ relacionada à imunidade³⁷

A pneumonite⁷ relacionada à imunidade³⁷, definida como requerendo o uso de corticosteroides sem etiologia⁴⁷ alternativa clara, incluindo casos fatais, foi observada em pacientes que receberam Libtayo® (vide item Reações Adversas). Monitorar os pacientes em busca de sinais⁴¹ e sintomas⁴² de pneumonite⁷. Avaliar pacientes com suspeita de pneumonite⁷ com imagem radiográfica e controlar com modificações de tratamento e corticosteroides. Administrar corticosteroides na dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia (Grau 2) ou 2 a 4 mg/kg/dia (Grau 3 ou superior ou Grau 2 moderado recorrente) com prednisona ou equivalente, seguido de redução gradual de corticosteroide. Suspender Libtayo® para pneumonite⁷ moderada (Grau 2). Retomar Libtayo® se a pneumonite⁷ melhorar e permanecer no grau 0-1 após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Interromper permanentemente para pneumonite⁷ grave (Grau 3), com risco de vida (Grau 4) ou recorrente moderada (Grau 2) (vide item Posologia e modo de usar).

Pneumonite⁷ relacionada à imunidade³⁷ ocorreu em 18(4,0%) dos 455 pacientes que receberam Libtayo®, incluindo 2 (0,4%) pacientes com grau 4, e 4 (0,9%) pacientes com pneumonite⁷ grau 3. A pneumonite⁷ relacionada à imunidade³⁷ levou à descontinuação permanente de Libtayo® em 7 (1,5%) de 455 pacientes. Entre os 18 pacientes com pneumonite⁷ relacionada ao sistema imunológico³⁸, o tempo médio de início foi de 3,2 meses (variação de 7 dias a 18 meses) e a duração média da pneumonite⁷ foi de 18 dias (variação de 5 dias a 6,5meses). Catorze dos 18 pacientes (77,8%) receberam altas doses de corticosteroides por uma média de 9 dias (intervalo: 1 dia a 5,9 meses). Resolução de pneumonite⁷ ocorreu em 12 (66,7%) dos 18 pacientes no momento do corte de dados.

Colite⁴⁸ relacionada à imunidade³⁷

Diarreia⁴⁹ ou colite⁴⁸ relacionada à imunidade³⁷, definida como requerendo o uso de corticosteroides sem etiologia⁴⁷ alternativa clara, foi observada em pacientes que receberam Libtayo® (vide item Reações Adversas). Monitorar os pacientes em busca de sinais⁴¹ e sintomas⁴² de diarreia⁴⁹ ou colite⁴⁸ e controlar com modificações de tratamento, agentes antidiarreicos e corticosteroides. Administrar corticosteroides em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg /dia de prednisona ou equivalente, seguido por uma redução gradual do corticosteroide para diarreia⁴⁹ ou colite⁴⁸ de grau 2 ou maior. Suspender Libtayo® para diarreia⁴⁹ ou colite⁴⁸ moderada ou severa (Grau 2 ou 3) até a resolução. Retomar Libtayo® se a diarreia⁴⁹ ou colite⁴⁸ melhorarem e permanecerem no grau 0 a 1 após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Descontinue permanentemente Libtayo® para diarreia⁴⁹ severa ou com risco de vida (Grau 4) ou para diarreia⁴⁹ ou colite⁴⁸ severa recorrente (Grau 3) (vide item Posologia e modo de usar).

Diarreia⁴⁹ ou colite⁴⁸ relacionada a imunidade³⁷ ocorreu em 14 (3,1%) dos 455 pacientes que receberam Libtayo® incluindo 6 (1,3%) com diarreia⁴⁹ ou colite⁴⁸ relacionada à imunidade³⁷ de Grau 3. A diarreia⁴⁹ ou colite⁴⁸ relacionada à imunidade³⁷ levou à descontinuação permanente de Libtayo® em 3 (0,7%) dos 455 pacientes. Entre os 14 pacientes com diarreia⁴⁹ ou colite⁴⁸ relacionada ao sistema imunológico³⁸, o tempo médio de início foi de 3,9 meses (variação de 21 dias a 15,5 meses) e a duração média de diarreia⁴⁹ ou colite⁴⁸ relacionada ao sistema imunológico³⁸ foi de 2,1 meses (variação de 6 dias a 10,0 meses). Dez pacientes (71,4%) com diarreia⁴⁹ ou colite⁴⁸ relacionada ao sistema imunológico³⁸ receberam altas doses de corticosteroides por uma média de 25 dias (variação de 5 dias a 5,2 meses). A resolução de diarreia⁴⁹ ou colite⁴⁸ relacionada ao sistema imunológico³⁸ ocorreu em 5 (35,7%) dos 14 pacientes no momento do corte dos dados.

Hepatite¹⁰ autoimune⁶ ou imunomediada

Hepatite¹⁰ autoimune⁶ ou imunomediada, definida como requerendo o uso de corticosteroides sem etiologia⁴⁷ alternativa clara, incluindo casos fatais, foi observada em pacientes que receberam Libtayo® (vide item Reações Adversas). Monitorar os pacientes quanto a testes hepáticos anormais antes e periodicamente durante o tratamento, e controlar com as modificações do tratamento e corticosteroides. Administrar corticosteroides em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg /dia de prednisona ou equivalente, seguido por uma redução gradual de corticosteroides para Grau 2 (AST ou ALT> 3 e ≤ 5 x LSN ou bilirrubina³¹ total > 1,5 e ≤ 3 x LSN) ou hepatite¹⁰ maior. Suspender Libtayo® para hepatite¹⁰ moderada (Grau 2) até a resolução. Retomar Libtayo® se a hepatite¹⁰ melhorar e permanecer entre 0 e 1 grau após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, ou se AST ou ALT retornar à linha basal após o término da redução de corticosteroide. Descontinuar permanentemente para hepatite¹⁰ severa (Grau 3 com AST ou ALT > 5 x LSN ou bilirrubina³¹ total > 3 x LSN) ou com risco de vida (Grau 4) (vide item Posologia e modo de usar).

A hepatite¹⁰ autoimune⁶ ou imunomediada ocorreu em 10 (2,2%) dos 455 pacientes que receberam Libtayo® incluindo 1 (0,2%) paciente com Grau 5 e 7 (1,5%) pacientes com hepatite¹⁰ autoimune⁶ ou imunomediada Grau 3. A hepatite¹⁰ autoimune⁶ ou imunomediada levou à descontinuação permanente de Libtayo® em 6 (1,3%) dos 455 pacientes. Entre os 10 pacientes com hepatite¹⁰ autoimune⁶ ou imunomediada, o tempo médio de início foi de 2,3 meses (variação de 7 dias a 4,2 meses) e a média de duração da hepatite¹⁰ foi de 19 dias (variação de 10 dias a 7,6 meses). Nove (90,0%) pacientes com hepatite¹⁰ autoimune⁶ ou imunomediada receberam altas doses de corticosteroides por uma média de 16 dias (variação de 6 dias a 3,1 meses). A resolução da hepatite¹⁰ ocorreu em 8 (80,0%) dos 10 pacientes no momento do corte dos dados.

Endocrinopatias⁴⁶ autoimunes⁵⁰ ou imunomediadas

Endocrinopatias⁴⁶ autoimunes⁵⁰ ou imunomediadas foram observadas em pacientes que receberam Libtayo® (vide item Reações Adversas).

Distúrbios da tireoide⁴⁴ (hipotireoidismo⁵¹/hipertireoidismo⁵²/tireoidite)

Distúrbios da tireoide⁴⁴ autoimunes⁵⁰ ou imunomediadas foram observados em pacientes que receberam Libtayo®. Tireoidite pode ocorrer com ou sem alteração nos testes de função tireoidiana. O hipotireoidismo⁵¹ pode ocorrer após o hipertireoidismo⁵². Os distúrbios da tireoide⁴⁴ podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento. Monitorar os pacientes quanto a alterações na função tireoidiana no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica. Controlar os pacientes com terapia de reposição hormonal (se indicado) e modificações de tratamento. Inicie o tratamento médico para o controle do hipertireoidismo⁵². Suspender Libtayo® para distúrbios da tireoide⁴⁴ severos (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). Retomar Libtayo® quando os distúrbios da tireoide⁴⁴ retornarem ao Grau 0 a 1 ou se estiver clinicamente estável (vide item Posologia e modo de usar).

Hipotireoidismo⁵¹

Hipotireoidismo⁵¹ ocorreu em 40 (8,8%) dos 455 pacientes que receberam Libtayo®. Um (0,2%) dos 455 pacientes interromperam Libtayo® devido a hipotireoidismo⁵¹. Entre os 40 pacientes com hipotireoidismo⁵¹ autoimune⁶ ou imunomediado, a média do tempo até o início foi de 4,2 meses (variação: 15 dias a 18,9 meses) com uma duração média de 8,5 meses (variação: 1 dia a 23,3 meses). A resolução do hipotireoidismo⁵¹ havia ocorrido em 4 (10,0%) dos 40 pacientes no momento do corte dos dados.

Hipertireoidismo⁵²

Hipertireoidismo⁵² ocorreu em 11 (2,4%) dos 455 pacientes que receberam Libtayo®, incluindo 2 (0,4%) pacientes com hipertireoidismo⁵² Grau 2. Nenhum paciente interrompeu Libtayo® devido ao hipertireoidismo⁵². Entre os 11 pacientes com hipertireoidismo⁵², o tempo médio de início foi de 1,9 meses (variação: 20 dias a 14,8 meses) e a duração média foi de 1,9 meses (variação: 15 dias a 24,5 meses). A resolução do hipertireoidismo⁵² ocorreu em 6 (54,5%) dos 11 pacientes no momento do corte dos dados.

A tireoidite ocorreu em 3 (0,7%) de 455 pacientes que receberam Libtayo®, incluindo 1 (0,2%) pacientes com tireoidite de Grau 2. Nenhum paciente interrompeu o tratamento com Libtayo® devido à tireoidite. A resolução da tireoidite não havia ocorrido em nenhum paciente no momento do corte dos dados.

Hipofisite

A hipofisite autoimune⁶ ou imunomediada foi observada em pacientes que receberam Libtayo®. Monitorar os pacientes quanto a sinais⁴¹ e sintomas⁴² de hipofisite e controlar com modificações do tratamento, corticosteroides na dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguidos de redução gradual de corticosteroides e reposição hormonal, conforme indicado clinicamente. Suspender Libtayo® para moderada (Grau 2), severa (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). Retomar Libtayo® se a hipofisite melhorar e permanecer no grau 0 a 1 após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente ou se estiver clinicamente estável (vide item Posologia e modo de usar).

A hipofisite autoimune⁶ ou imunomediada ocorreu em 2 (0,4%) dos 455 pacientes que receberam Libtayo®, ambos pacientes com hipofisite Grau 3. Um (0,2%) dos 455 pacientes interrompeu Libtayo® devido à hipofisite. Entre os 2 pacientes com hipofisite, o tempo médio de início foi de 6,0 meses (variação: 4,6meses a 7,4 meses) com uma duração mediana de 28 dias (variação: 9 dias a 1,5 meses). Ambos os pacientes (100%) foram tratados com corticosteroides. A hipofisite não havia sido resolvida em nenhum paciente no momento do corte de dados.

Insuficiência⁵³ Adrenal

Insuficiência⁵³ adrenal tem sido observada em pacientes que recebem Libtayo®. Monitorar os pacientes quanto a sinais⁴¹ e sintomas⁴² de insuficiência⁵³ adrenal durante e após o tratamento e administrar com modificações de tratamento, corticosteroides na dose inicial de 1 a 2 mg/kg /dia de prednisona ou equivalente, seguidos de redução gradual de corticosteroides e reposição hormonal, conforme indicação clínica. Suspender Libtayo® para moderada (Grau 2), severa (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). Retomar Libtayo® se a insuficiência⁵³ adrenal melhorar e permanecer entre 0 e 1 grau após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente ou se estiver clinicamente estável (vide item Posologia e modo de usar).

Insuficiência⁵³ adrenal ocorreu em 3 (0,7%) dos 455 pacientes que receberam Libtayo®, todos pacientes com insuficiência⁵³ adrenal Grau 3. Um (0,2%) dos 455 pacientes descontinuou Libtayo® devido a insuficiência⁵³ adrenal. Entre os 3 pacientes com insuficiência⁵³ adrenal, o tempo médio de início foi de 11,5 meses (variação: 4,2 meses a 18,3 meses) e a duração média foi de 5,1 meses (variação: 4,9 meses a 6,1 meses). Três dos 5 pacientes (100%) foram tratados com corticosteroides sistêmicos⁴⁵. A insuficiência⁵³ adrenal não havia sido resolvida em nenhum paciente no momento do corte de dados.

Diabetes Mellitus⁵⁴ Tipo 1

Diabetes mellitus⁵⁴ do tipo 1 autoimune⁶, incluindo cetoacidose diabética⁵⁵, foi observado em pacientes que receberam Libtayo®. Monitorar os pacientes quanto a hiperglicemia⁵⁶ e sinais⁴¹ e sintomas⁴² de diabetes⁵⁷ e controle com anti- hiperglicemiantes orais ou modificações no tratamento da insulina⁵⁸. Suspender Libtayo® e administrar anti- hiperglicemiantes ou insulina⁵⁸ em pacientes com hiperglicemia⁵⁶ severa ou com risco de vida (Grau ≥ 3). Retomar Libtayo® quando o controle metabólico é obtido com reposição de insulina⁵⁸ ou anti-hiperglicêmicos (vide item Posologia e modo de usar).

Diabetes mellitus⁵⁴ tipo 1 sem uma etiologia⁴⁷ alternativa ocorreu em 1 (0,2%) de 455 pacientes, sendo diabetes mellitus⁵⁴ tipo 1 Grau 4.

Reações adversas cutâneas⁵⁹ imunomediadas

Reações adversas cutâneas⁵⁹ imunomediadas, definidas como requerendo o uso de corticosteroides sem etiologia⁴⁷ clara, incluindo erupção⁶⁰ cutânea⁶¹, eritema multiforme⁶², penfigoide e síndrome de Stevens-Johnson⁶³ (SSJ) / necrólise epidérmica tóxica⁶⁴ (NET) (alguns casos com desfecho fatal) tem sido observadas (vide item Reações Adversas). Monitorar os pacientes quanto a sinais⁴¹ e sintomas⁴² de suspeita de reações cutâneas⁵⁹ graves e excluir outras causas. Administrar pacientes com modificações de tratamento e corticosteroides em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguido por uma redução gradual do corticoide para reação adversa cutânea⁶¹ Grau 2 com duração maior que 1 semana, severa (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). Suspender Libtayo® para Grau 2 com duração maior que 1 semana ou reação adversa cutânea⁶¹ grave (Grau 3). Retomar se a reação adversa cutânea⁶¹ melhorar e permanecer no grau 0 a 1 após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Para sintomas⁴² ou sinais⁴¹ de SSJ ou NET, suspender Libtayo® e encaminhar o paciente para atendimento especializado para avaliação e tratamento. Descontinuar permanentemente Libtayo® para reação adversa cutânea⁶¹ com risco de vida (Grau 4) ou se SJS ou NET for confirmado (vide item Posologia e modo de usar).

Casos de SSJ/NET/estomatite⁶⁵, incluindo NET fatal, ocorreram após 1 dose de Libtayo® em pacientes com exposição prévia ao idelalisibe, que participavam de um ensaio clínico avaliando Libtayo® no Linfoma⁶⁶ Não-Hodgkin (LNH) e que tiverem recente exposição a sulfa contendo antibióticos. Controle os pacientes imediatamente com modificações de tratamento e corticosteroides conforme descritos acima.

As reações adversas cutâneas⁵⁹ imunitárias ocorreram em 7 (1,5%) dos 455 pacientes que receberam Libtayo® incluindo 4 (0,9%) com Grau 3. As reações adversas cutâneas⁵⁹ relacionadas com a imunidade³⁷ levaram à descontinuação permanente de Libtayo® em 1(0,2%) dos 455 pacientes. Entre os 7 pacientes com reações adversas da pele⁶⁷ relacionadas ao sistema imunológico³⁸, o tempo médio de início foi de 2,3 meses (variação de 2 dias a 17,0 meses) e a duração média foi de 2,6 meses (variação de 13 dias a 9,6 meses). Cinco pacientes (71,4%) com reações adversas cutâneas⁵⁹ imunitárias receberam altas doses de corticosteroides durante uma média de 11 dias (intervalo: 7 dias a 2,6 meses). A resolução ocorreu em 5 (71,4%) dos 7 pacientes no momento do corte dos dados.

Nefrite⁶⁸ imunomediada

A nefrite⁶⁸ imunomediada, definida como requerendo o uso de corticosteroides sem etiologia⁴⁷ alternativa clara, foi observada em pacientes que recebem Libtayo® (vide item Posologia e modo de usar). Monitorar os pacientes quanto a alterações na função renal³⁰. Controlar os pacientes com modificações de tratamento e corticosteroides na dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguido de redução gradual de corticosteroide. Suspender Libtayo® para Grau 2. Retomar Libtayo® se a nefrite⁶⁸ melhorar e permanecer na Grau 0 a 1 após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Interromper permanentemente para nefrite⁶⁸ severa (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4) (vide item Posologia e modo de usar).

A nefrite⁶⁸ imunomediada ocorreu em 2 (0,4%) dos 455 pacientes que receberam Libtayo®, incluindo 2 (0,2%) pacientes com nefrite⁶⁸ imunomediada de Grau 3. Nenhum paciente descontinuou Libtayo® devido a nefrite⁶⁸ imunomediada. Entre os 2 pacientes com nefrite⁶⁸ imunomediada, o tempo médio de início foi de 1,4 meses (variação: 29 dias a 1,8 meses) e a duração média da nefrite⁶⁸ foi de 19 dias (variação de 9 dias a 29 dias). Um (50,0%) paciente com nefrite⁶⁸ imunomediada recebeu altas doses de corticosteroides por 16 dias. A resolução da nefrite⁶⁸ ocorreu em ambos os pacientes no momento do corte dos dados.

Outras reações adversas relacionadas à imunidade³⁷

Foram observadas reações adversas relacionadas à imunidade³⁷ graves e fatais com o uso de Libtayo®, incluindo encefalomielite paraneoplásica, meningite⁶⁹ e miosite (vide item Reações Adversas). Essas reações relacionadas à imunidade³⁷ podem envolver qualquer sistema orgânico. A maioria das reações relacionadas ao sistema imunológico³⁸ se manifesta inicialmente durante o tratamento com Libtayo®, entretanto, reações adversas relacionadas ao sistema imunológico³⁸ podem ocorrer após a descontinuação de Libtayo®.

Para suspeitas de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico³⁸, avaliar para confirmar uma reação adversa relacionada ao sistema imunológico³⁸ e para excluir outras causas. Gerenciar com modificações de tratamento, terapia de reposição hormonal (se clinicamente indicado) e corticosteroides. Dependendo da gravidade da reação adversa, suspender ou descontinuar permanentemente Libtayo®, administrar corticosteroides na dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente e, se apropriado, iniciar a terapia de reposição hormonal. Após a melhoria do Grau 1 ou menos, inicie a redução gradual de corticosteroide. Retomar o tratamento com Libtayo® se outra reação adversa relacionada ao sistema imunológico³⁸ melhorar e permanecer no grau 0 a 1 após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Descontinuar permanentemente Libtayo® para reações adversas potencialmente fatais (excluindo endocrinopatias⁴⁶), ou reação adversa imune recorrente severa (Grau 3), ou reação adversa relacionada à imunidade³⁷ persistente Grau 2 ou 3 com duração de 12 semanas ou mais (excluindo endocrinopatias⁴⁶), ou incapacidade de reduzir a dose de corticosteroides para 10 mg ou menos de prednisona ou equivalente por dia dentro de 12 semanas (vide item Posologia e modo de usar).

As seguintes reações adversas clinicamente significativas, relacionadas com a imunidade³⁷, ocorreram com uma incidência⁷⁰ inferior a 1% dos 455 pacientes tratados com Libtayo® em monoterapia. Os eventos foram de grau 3 ou menor a menos que afirmado o contrário. Distúrbios do sistema nervoso⁷¹: meningite^69a (Grau 4), encefalomielite paraneoplásica (Grau 5), polirradiculoneuropatia desmielinizante⁷² inflamatória crônica, encefalite^73b, miastenia⁷⁴ grave, neuropatia periférica^75c. Distúrbios cardíacos: miocardite^76d, pericardite^77e. Distúrbios do sistema imunológico³⁸: púrpura⁷⁸ trombocitopênica imune. Distúrbios musculosqueléticos e dos tecidos conjuntivos: artralgia⁷⁹, artrite^80f, fraqueza muscular, mialgia⁸¹, miosite, polimialgia reumática síndrome⁸² de Sjögren. Distúrbios oculares: ceratite. Distúrbios gastrointestinais: estomatite⁶⁵.

^a inclui meningite⁶⁹ e meningite asséptica^83
b inclui encefalite⁷³ e encefalite⁷³ não infecciosa
^c inclui neurite⁸⁴ e neuropatia periférica^75
d inclui miocardite⁷⁶ autoimune⁶ e miocardite^76
e inclui pericardite⁷⁷ autoimune⁶ e pericardite^77
f inclui artrite⁸⁰ e poliartrite

As seguintes reações adversas imunes adicionais foram observadas em pacientes recebendo terapia combinada⁸⁵ nos estudos clínicos: vasculite⁸⁶, síndrome⁸² de Guillain-Barre e inflamação⁸⁷ do sistema nervoso central⁸⁸, cada uma com a frequência rara.

Reações Relacionadas à Infusão

Libtayo® pode causar reações graves ou potencialmente fatais relacionadas à infusão (ver item Reações Adversas). Monitorar os pacientes quanto a sinais⁴¹ e sintomas⁴² de reações relacionadas à infusão e controlar com modificações de tratamento e corticosteroides. Interromper ou retardar a taxa de infusão para reações relacionadas à infusão leve ou moderada. Pare a perfusão e descontinue permanentemente Libtayo® para reações graves relacionadas com a perfusão (Grau 3) ou potencialmente fatais (Grau 4) (vide item Posologia e modo de usar).

Reações relacionadas à infusão ocorreram em 38 (8,4%) dos 455 pacientes tratados com Libtayo®, não houve paciente com reação relacionada à infusão de Grau 3 e nenhum paciente descontinuou Libtayo® devido a reação relacionada à infusão. Os sintomas⁴² mais comuns (>0.5%) da reação relacionada à infusão foram náusea⁸⁹, pirexia⁹⁰, erupção⁶⁰ cutanêa e dor abdominal. Todos os pacientes recuperaram-se das reações relacionadas à infusão.

Gravidez⁹¹ e Lactação⁹²

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de cemiplimabe em mulheres grávidas. O bloqueio da sinalização PD-1 / PD-L1 foi demonstrado em modelos murinos de gravidez⁹¹ para interromper a tolerância ao feto⁹³ e resultar em um aumento na perda fetal. Não foram realizados estudos de reprodução³⁶ animal com o cemiplimabe.

Sabe-se que a IgG4 humana atravessa a barreira placentária e o cemiplimabe é uma IgG4; portanto, o cemiplimabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto⁹³ em desenvolvimento. O cemiplimabe não é recomendado durante a gravidez⁹¹ e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos eficazes, a menos que o benefício clínico compense o potencial risco. Deve utilizar-se contracepção⁹⁴ eficaz durante o tratamento com o cemiplimabe e durante pelo menos 4 meses após a última dose de cemiplimabe.

Não se sabe se o cemiplimabe é secretado no leite humano. Sabe-se que os anticorpos⁴⁰ (incluindo IgG4) são secretados no leite humano. O risco para os recém-nascidos / lactentes⁹⁵ não pode ser excluído.

Deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação⁹⁶ ou a descontinuação da terapêutica⁹⁷ com o cemiplimabe, tendo em consideração o benefício da amamentação⁹⁶ para a criança e o benefício da terapêutica⁹⁷ para a mulher.

Não há informações sobre a presença de cemiplimabe no leite humano ou seus efeitos sobre a criança amamentada ou sobre a produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves em crianças amamentadas, aconselhe-se às mulheres a não amamentarem durante o tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose de Libtayo®

Categoria de risco na gravidez⁹¹: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁹¹.

Potencial reprodutivo em homens e mulheres: Não há dados clínicos disponíveis sobre os possíveis efeitos do cemiplimabe na fertilidade. Não foram observados efeitos nos parâmetros de avaliação da fertilidade ou nos órgãos reprodutores masculinos e femininos num estudo de avaliação de fertilidade de 3 semanas com doses repetidas, com macacos cynomolgus sexualmente maduros.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não é conhecido se o cemiplimabe tem alguma influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Fadiga⁹⁸ foi relatada após o tratamento com o cemiplimabe.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Atenção diabéticos: este medicamento contém AÇÚCAR⁹⁹.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não foram realizados estudos farmacocinéticos de interação medicamentosa com o cemiplimabe.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Este medicamento deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Proteger da luz. Não congelar. Não agitar.

Após aberto: Uma vez aberto, Libtayo® deve ser diluído e infundido imediatamente.

Depois de preparação de infusão: Depois de preparado, administre a solução diluída imediatamente. Se a solução diluída não for administrada imediatamente, ela pode ser armazenada temporariamente:

• À temperatura ambiente até 25 °C por não mais de 8 horas a partir do momento da preparação. Isto inclui o armazenamento à temperatura ambiente da solução para perfusão no recipiente para administração intravenosa e o tempo para a administração da perfusão.
  Ou
• Sob refrigeração entre 2 °C e 8 °C por não mais que 24 horas a partir do momento da preparação da infusão. Deixe a solução diluída atingir a temperatura ambiente antes da administração.

Prazo de validade: 30 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparado manter entre 2°C e 8°C por até 24 horas ou manter até 25°C por não mais que 8 horas.

Características físicas e organolépticas do produto

Este medicamento apresenta-se como uma solução estéril incolor a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo pálido com pH de 6,0. A solução pode conter vestígios de partículas translúcidas a brancas.

Libtayo® é fornecido em um frasco de vidro Tipo 1 transparente de 10 mL/20 mm, equipado com uma rolha de clorobutila cinza de 20 mm com revestimento FluroTec © e tampa de vedação de 20 mm com flip-off.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose recomendada de Libtayo® é de 350 mg administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos, a cada 3 semanas, até progressão da doença ou toxicidade¹² inaceitável.

Não são recomendadas reduções de dose. O atraso ou descontinuação da dose pode ser necessário com base na segurança e tolerabilidade individuais. As modificações recomendadas para o manejo das reações adversas são fornecidas na Tabela 4.

Tabela 4: Modificações de Tratamento Recomendadas para Reações Adversas

ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; LSN: limite superior ao normal.
^a A toxicidade¹² foi classificada de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia Comum do Instituto Nacional de Câncer¹⁶ para Eventos Adversos. Versão 4.0 (NCI CTCAE v4).
^b Observado com Libtayo® ou com outro anticorpo²¹ monoclonal anti-PD-1/PD-L1

Modo de usar

Preparação

• Inspecione visualmente o medicamento para material particulado e descoloração antes da administração. Libtayo® é uma solução límpida a levemente opalescente, incolor a amarelo pálido que pode conter vestígios de partículas translúcidas a brancas.
• Descarte o frasco-ampola se a solução estiver turva, descolorida ou contiver partículas estranhas que não sejam vestígios de partículas translúcidas a brancas.
• Não agite o frasco.
• Retire 7 mL (350 mg) do (s) frasco (s) de Libtayo® e transfira para uma bolsa de perfusão intravenosa (IV) contendo solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de dextrose¹⁰² a 5%. Misture a solução diluída por inversão suave. Não agite a solução. A concentração final da solução diluída deve estar entre 1 mg/mL e 20 mg/mL.
• Libtayo® é para uso único. Elimine qualquer medicamento não utilizado ou resíduos de acordo com os requisitos locais.
• Nenhum estudo de compatibilidade foi realizado. Não misture com outros medicamentos.

Administração

Libtayo® deve ser administrado por infusão intravenosa durante 30 minutos através de uma linha intravenosa contendo um filtro estéril, em linha ou adicional (tamanho de poro de 0,2 micron a 5 micron). Não coadministre outros medicamentos através da mesma linha de infusão.

Populações especiais

Pacientes pediátricos: A segurança e eficácia em pacientes pediátricos (0 a 18 anos) não foram estabelecidas.

Pacientes idosos: Não é recomendado um ajuste na dose para pacientes¹³ idosos (≥ 75 anos).

Pacientes com insuficiência renal²⁸: Com base numa análise farmacocinética populacional, não é recomendado ajuste de dose para pacientes¹³ com redução da função renal³⁰.

Pacientes com insuficiência hepática²⁹: Com base numa análise farmacocinética populacional, não é recomendado um ajuste na dose para pacientes¹³ com redução leve da função hepática³². O cemiplimabe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática²⁹ moderada a severa.

REAÇÕES ADVERSAS

A seguinte classificação de frequência CIOMS é utilizada, quando aplicável:

Muito comum ≥ 10%; comum ≥ 1% e <10%; incomum ≥ 0,1% e <1%; raro ≥ 0,01% e <0,1%; muito raro <0,01%.

A segurança do cemiplimabe foi avaliada em 455 pacientes com neoplasias¹⁰³ sólidas avançadas, que receberam cemiplimabe como monoterapia em 3 estudos clínicos. Esses estudos incluíram 219 pacientes com CEC avançado (Estudo 1423 e 1540), 132 pacientes com CBC avançado (Estudo 1620) e 104 pacientes com outros tumores sólidos.

A duração média da exposição ao cemiplimabe foi de 35,1 semanas (intervalo: 10 dias a 144 semanas).

As reações adversas relacionadas à imunidade³⁷ ocorreram em 25,3% dos pacientes tratados com o cemiplimabe nos estudos clínicos, incluindo os graus 5 (0,4%), 4 (0,7%), 3 (7,7%) e 2 (13,6%). As reações adversas relacionadas à imunidade³⁷ levaram à descontinuação permanente do cemiplimabe em 5,3% dos pacientes. As reações adversas mais comuns relacionadas com o sistema imunológico³⁸ foram hipotireoidismo⁵¹ (8.8%), pneumonite⁷ (4,0%), hipertiroidismo (2,4%), colite⁴⁸ (3,1%) hepatite¹⁰ (2,2%) e reações adversas cutâneas⁵⁹ relacionadas com o sistema imunológico³⁸ (1, 5%) (vide Advertências e Precauções) . Os eventos adversos foram graves em 31,4% dos pacientes e levaram à descontinuação permanente do cemiplimabe em 9,0% dos pacientes.

Foram reportadas reações adversas cutâneas⁵⁹ graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson⁶³ (SJS) e necrólise epidérmica tóxica⁶⁴ (TEN), em associação com o tratamento com o cemiplimabe (vide Advertências e Precauções).

As Tabelas 5 e 6 resumem a incidência⁷⁰ de reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam Libtayo®.

Tabela 5: Lista tabulada de reações adversas em pacientes com CEC metastático e localmente avançado tratados com Libtayo® nos estudos clínicos

^a Diarreia⁴⁹ inclui diarreia⁴⁹ e colite⁴⁸.
^b Rash¹⁰⁷ inclui exantema¹¹² maculopapular¹¹³, rash¹⁰⁷, dermatite¹¹⁴, erupção⁶⁰ cutânea⁶¹ generalizada, dermatite¹¹⁴ bolhosa, erupção⁶⁰ medicamentosa, eritema¹¹⁵, erupção⁶⁰ cutânea⁶¹ eritematosa¹¹⁶, erupção⁶⁰ cutânea⁶¹ macular, erupção⁶⁰ cutânea⁶¹ pruriginosa e reação cutânea⁶¹.
^c Prurido¹⁰⁸ inclui prurido¹⁰⁸ e prurido¹⁰⁸ alérgico.
^d Fadiga⁹⁸ inclui fadiga⁹⁸ e astenia¹¹⁷.
^e Meningite⁶⁹ meningite⁶⁹ e meningite asséptica⁸³.
^f Dor musculoesquelética inclui dor nas costas¹¹⁸, dor musculoesquelética, mialgia⁸¹, dor no pescoço¹¹⁹ e dor nas extremidades.

Tabela 6: Reações adversas em pacientes com CBC avançado recebendo Libtayo® (n=132)

^a . A infecção⁸ do trato respiratório superior inclui infecção⁸ do trato respiratório superior, nasofaringite, rinite¹³², sinusite¹³³, faringite¹³⁴, infecção⁸ do trato respiratório e infecção⁸ viral do trato respiratório superior.
^b. O hipotireoidismo⁵¹ inclui o hipotireoidismo⁵¹ e o hipotireoidismo⁵¹ imunomediado.
^c. A neuropatia periférica⁷⁵ inclui parestesia¹³⁵ e neuropatia¹³⁶ sensorial periférica
^d. A miocardite⁷⁶ inclui miocardite⁷⁶ autoimune⁶, miocardite⁷⁶ imunomediada.
^e. A dispneia¹²² inclui dispneia¹²² e dispneia¹²² de esforço.
^f. A colite⁴⁸ inclui colite⁴⁸, colite⁴⁸ autoimune⁶ e enterocolite.
^g. A hepatite¹⁰ inclui lesão¹⁹ hepatocelular, hepatite¹⁰ autoimune⁶ e hepatite¹⁰ imunomediada.
^h. A erupção⁶⁰ cutânea⁶¹ inclui erupção⁶⁰ maculopapular¹¹³, erupção⁶⁰ cutânea⁶¹, dermatite¹¹⁴, dermatite¹¹⁴ acneiforme, eritema¹¹⁵, erupção⁶⁰ cutânea⁶¹ pruriginosa, dermatite¹¹⁴ bolhosa, eczema¹³⁷ disidrótico, penfigoide, erupção⁶⁰ cutânea⁶¹ eritematosa¹¹⁶ e urticária^138
i. A dor musculoesquelética inclui artralgia⁷⁹, dor nas costas¹¹⁸, mialgia⁸¹, dor nas extremidades, dor musculoesquelética, dor no pescoço¹¹⁹, rigidez musculoesquelética, dor musculoesquelética no peito¹³⁹, desconforto musculoesquelético e dor na coluna.
^j. A nefrite⁶⁸ inclui insuficiência renal²⁸ e lesão¹⁹ renal³⁰ aguda
^k. A fadiga⁹⁸ inclui fadiga⁹⁸, astenia¹¹⁷ e mal-estar.
^l. A hipertensão¹³¹ inclui hipertensão¹³¹ e crise hipertensiva.

Tabela 7. Anormalidades laboratoriais de grau 3 ou 4 Piora da linha de base em ≥ 1% dos pacientes com CEC avançado que receberam Libtayo® no Estudo 1423 e no Estudo 1540

Toxicidade¹² classificada conforme versão 4.03 do NCI CTCAE

† As porcentagens são baseadas no número de pacientes com pelo menos 1 valor pós-linha de base disponível para esse parâmetro.

Imunogenicidade

Como com todas as proteínas¹⁴⁶ terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade com Libtayo®. A detecção da formação de anticorpos⁴⁰ é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência⁷⁰ observada de anticorpos⁴⁰ positivos (incluindo anticorpos⁴⁰ neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio, manipulação da amostra, tempo de coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por esses motivos, a comparação da incidência⁷⁰ de anticorpos⁴⁰ para o cemiplimabe nos estudos descritos com a incidência⁷⁰ de anticorpos⁴⁰ em outros estudos ou em outros produtos pode ser enganosa. Anticorpos⁴⁰ contra o medicamento (ADA) foram testados em 823 pacientes que receberam Libtayo® e a incidência⁷⁰ de ADAs emergentes do tratamento com cemiplimabe foi de 2,2% usando um imunoensaio de ligação eletroquimioluminescente (ECL); 0,4% foram respostas persistentes da ADA. Nos pacientes que desenvolveram anticorpos⁴⁰ anti-cemiplimabe, não houve evidência de um perfil farmacocinético alterado de cemiplimabe.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o uso pós-aprovação de Libtayo®. Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento (vide Advertências e Precauções).

Distúrbios do sistema imunológico³⁸: rejeição a transplante de órgão sólido

Distúrbios musculoesqueléticos: miosite

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Nenhum caso de overdose com cemiplimabe foi reportado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS

MS 1.8326.0303
Farm. Resp: Ricardo Jonsson CRF-SP nº 40.796

Registrado e Importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ: 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
81 Columbia Turnpike Rensselaer, NY 12144 – EUA

Embalado por:
Catalent Indiana, LLC
1300 South Patterson Drive Bloomington, IN 47403 – EUA e
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Brüningstrasse 50, 65926 Frankfurt am Main - Alemanha

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Embalado por:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Brüningstrasse 50, 65926 Frankfurt am Main – Alemanha

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