Clarilib (Bula do profissional de saúde)
LABORATÓRIOS LIBRA DO BRASIL LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Clarilib®
claritromicina
Injetável 500 mg
Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Pó liófilo injetável
Frasco-ampola
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada frasco-ampola de Clarilib® contém:
claritromicina | 500 mg |
excipiente q.s.p. | 1 frasco-ampola |
Excipiente: ácido lactobiônico (agente solubilizante).
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1
INDICAÇÕES
Clarilib® (claritromicina) é indicado para o tratamento de infecções2 de vias aéreas superiores e inferiores, infecções2 de pele3 e tecidos moles, causadas por todos os micro-organismos sensíveis à claritromicina. Também é indicado para o tratamento de infecções2 disseminadas ou localizadas causadas por Mycobacterium avium ou Mycobacterium intracellulare, e infecções2 localizadas causadas por Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum ou Mycobacterium kansasii.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
A claritromicina apresenta eficácia similar aos betalactâmicos e outros macrolídeos no tratamento de infecções2 de vias aéreas altas e baixas adquiridas na comunidade e hospitalares.
Em um estudo aberto, controlado, 129 pacientes hospitalizados para tratamento de pneumonia4 adquirida na comunidade foram randomizados 2:1 para receber levofloxacino (500 mg 2 x/dia) ou antibioticoterapia intravenosa seguida de oral consistindo de ceftriaxona (2 g a cada 24 horas) com ou sem claritromicina (500 mg a cada 12 horas) seguido por antibioticoterapia oral (um betalactâmico na maioria dos pacientes). A pneumonia4 adquirida na comunidade resolveu em 91,1% dos pacientes do grupo levofloxacina e 91,9% dos pacientes no grupo terapia sequencial intravenosa para oral.
Outro estudo avaliou a eficácia da formulação intravenosa de claritromicina, permitindo a terapia sequencial intravenosa para oral. Duzentos e noventa pacientes foram tratados com claritromicina 500 mg duas vezes ao dia, seguida por 4–5 dias da mesma posologia por via oral. Cento e setenta e dois pacientes foram internados devido a falha terapêutica5 (122 cefalosporinas e 48 por penicilinas) e 203 apresentavam comorbidades6 (principalmente cardiovasculares). O trabalho evidenciou uma melhora clínica e radiológica em 90% dos pacientes em 10–15 dias. Os resultados indicaram que a claritromicina intravenosa é uma terapia efetiva e segura.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Claritromina é um antibiótico macrolídeo semissintético obtido pela substituição do grupo CH3O pelo hidroxilo (OH) na posição 6 do anel lactônico da eritromicina. Especialmente para a claritromicina é a 6-O-metil-eritromicina. A claritromicina é um pó branco ou esbranquiçado, amargo e praticamente sem cheiro, levemente solúvel em metanol, etanol e acetonitrila, e praticamente insolúvel em água. O peso molecular é 747,96.
Microbiologia
A claritromicina exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo-lhes a síntese protéica.
A claritromicina apresenta excelente atividade in vitro tanto contra cepas7 padronizadas de bactérias quanto de bactérias isoladas na clínica. A claritromicina é altamente potente contra uma grande variedade de organismos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbios e anaeróbios. As concentrações inibitórias mínimas (CIMs) da claritromicina geralmente são uma diluição log2 mais potentes do que as CIMs da eritromicina.
Os dados in vitro também indicam que a claritromicina apresenta uma excelente atividade contra Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter pylori. Esta atividade é maior em pH neutro do que em pH ácido. Dados in vitro e in vivo mostram que este antibiótico apresenta atividade contra espécies de micobactérias clinicamente significantes. Os dados in vitro indicam que espécies de Enterobacteriaceae e de pseudomonas e outros bacilos Gram-negativos não fermentadores de lactose8 não são sensíveis à claritromicina.
A claritromicina tem se mostrado ativa contra a maioria das cepas7 dos seguintes micro-organismos, tanto in vitro quanto em infecções2 clínicas:
Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Outros micro-organismos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Micobactérias: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) consistindo de: Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.
A produção de betalactamase não deve apresentar efeitos sobre a atividade da claritromicina.
NOTA: a maioria das cepas7 de estafilococos resistentes à meticilina e à oxacilina são resistentes à claritromicina.
Helicobacter: Helicobacter pylori. Em culturas realizadas antes do tratamento, o H. pylori foi isolado e as CIMs da claritromicina foram determinadas em 104 pacientes. Destes, quatro pacientes apresentavam cepas7 resistentes, dois apresentavam cepas7 com sensibilidade intermediária e 98 apresentavam cepas7 sensíveis.
Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido. A claritromicina apresenta atividade in vitro contra a maioria das cepas7 dos seguintes micro-organismos; entretanto, a segurança e eficácia da claritromicina no tratamento de infecções2 clínicas devidas a esses microorganismos ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.
Micro-organismos Gram-positivos aeróbios: Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grupos C, F e G), Streptococcus viridans.
Micro-organismos Gram-negativos aeróbios: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Micro-organismos Gram-positivos anaeróbios: Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens, Peptococcus niger.
Micro-organismos Gram-negativos anaeróbios: Bacteroides melaninogenicus.
Espiroquetas: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Campilobacter: Campylobacter jejuni.
O principal metabólito9 da claritromicina em humanos e outros primatas é o metabólito9 microbiologicamente ativo 14-OH-claritromicina. Este metabólito9 é tão ativo quanto, ou 1 a 2 vezes menos ativo do que a substância-mãe para a maioria dos micro-organismos, exceto contra o H. influenzae contra o qual é duas vezes mais ativo. A substância-mãe e o metabólito9 14-OH exercem tanto atividade aditiva quanto efeito sinérgico sobre o H. influenzae in vitro e in vivo, dependendo da cepa10 bacteriana.
A claritromicina se mostrou duas a dez vezes mais ativa do que a eritromicina em vários modelos experimentais em animais. Foi demonstrado, por exemplo, que ela é mais ativa do que a eritromicina em infecções2 sistêmicas, em abscessos11 subcutâneos e infecções2 do trato respiratório em camundongos, causadas por S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes e H. influenzae. Em cobaias com infecção12 por Legionella este efeito foi mais pronunciado; uma dose intraperitoneal de 1,6 mg/kg/dia de claritromicina foi mais efetiva do que 50 mg/kg/dia de eritromicina.
Testes de Sensibilidade
Os métodos quantitativos que requerem medida dos diâmetros das zonas fornecem estimativas mais precisas da sensibilidade antibiótica. Um procedimento recomendado utiliza discos impregnados com 15 mcg de claritromicina para testar a sensibilidade (teste de difusão de Kirby-Bauer); as interpretações correlacionam o diâmetro das zonas do disco de teste com os valores das CIMs para a claritromicina. As CIMs são determinadas pelo método de diluição em caldo ou ágar. Com este procedimento, um relatório do laboratório de “sensível” indica que o organismo infectante provavelmente responderá ao tratamento.
Um relatório de “resistente” indica que o organismo infectante provavelmente não responderá ao tratamento. Um relatório de “sensibilidade intermediária” sugere que o efeito terapêutico da substância pode ser duvidoso ou que o organismo poderia ser sensível se fossem utilizadas doses maiores (este último também é referido como “moderadamente sensível”).
Propriedades Farmacocinéticas
Distribuição, Biotransformação e Eliminação
Em um estudo clínico de dose única em voluntários, a claritromicina foi administrada por via intravenosa nas doses de 75 mg, 125 mg, 250 mg e 500 mg, em volumes de 100 mL infundidos durante 30 minutos, e 500 mg, 750 mg ou 1000 mg, em volumes de 250 mL infundidos durante 60 minutos. Os picos de concentração média (Cmax) da substância-mãe variaram de 5,16 mcg/mL após 500 mg, a 9,40 mcg/mL após 1000 mg (60 minutos de infusão). O pico da concentração média (Cmax) do metabólito9 14-OH-claritromicina variou de 0,66 mcg/mL após a dose de 500 mg até 1,06 mcg/mL após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos).
A meia-vida sérica média, na fase terminal, da substância-mãe foi dose-dependente, variando de 3,8 horas após 500 mg a 4,5 horas após 1000 mg (60 minutos de infusão). A meia-vida plasmática média estimada para o metabólito9 14-hidroxilado apresentou alguns aumentos dependentes da dose com as doses mais elevadas e variou de 7,3 horas após a dose de 500 mg até 9,3 horas após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos). A média da área sob a curva concentração vs tempo (ASC) apresentou um aumento não linear dependente da dose para a substância-mãe de 22,29 h.mcg/mL após a dose de 500 mg, para 53,26 h.mcg/mL após a dose de 1000 mg. A média da área sob a curva concentração vs tempo (ASC) para o metabólito9 14-hidroxilado variou de 8,16 h.mcg/mL após a dose de 500 mg para 14,76 h.mcg/mL após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos).
Em um estudo clínico de doses múltiplas no período de 7 dias, pacientes receberam infusões de 125 mg e 250 mg de claritromicina por via intravenosa, em volumes de 100 mL durante 30 minutos, ou 500 mg e 750 mg, em volumes de 250 mL durante 60 minutos; as doses foram administradas com intervalos de 12 horas.
Nesse estudo, os picos médios de concentração de claritromicina (Cmax) no “steady-state” aumentaram de 5,5 mcg/mL com doses de 500 mg para 8,6 mcg/mL com doses de 750 mg. A meia-vida aparente terminal foi de 5,3 horas após a infusão da dose de 500 mg durante 60 minutos e 4,8 horas após a infusão da dose de 750 mg durante 60 minutos.
A Cmax no “steady-state” observada para o metabólito9 14-hidroxi aumentou de 1,02 mcg/mL com a dose de 500 mg para 1,37 mcg/mL com a dose de 750 mg. As meias-vidas da fase terminal para este metabólito9 foram de 7,9 horas e 5,4 horas para os grupos das doses de 500 mg e 750 mg, respectivamente. Não se evidenciou nenhuma tendência relacionada com a dose.
A claritromicina administrada em doses orais de 250 mg a cada 12 horas, apresenta picos de concentração plasmática em 2 a 3 dias com média de 1 mcg/mL de claritromicina e 0,6 mcg/mL para o seu metabólito9 14-OH-claritromicina, enquanto que a meia-vida de eliminação foi de 3 a 4 horas para a claritromicina e 5 a 6 horas para o seu metabólito9 14-OH. Quando a administração é em doses de 500 mg a cada 12 horas, a Cmax no “steady-state” da claritromicina e seu metabólito9 hidroxilado foi atingida a partir da quinta dose. Após a quinta e sétima doses, a Cmax no “steady-state” alcançada foi de 2,7 e 2,9 mcg/mL; seu metabólito9 hidroxilado atingiu 0,88 e 0,83 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida da claritromicina na dose de 500 mg é de 4,5 a 4,8 horas e a do seu metabólito9 14-OH é de 6,9 a 8,7 horas.
A concentração de 14-OH-claritromicina não aumenta proporcionalmente com a dose de claritromicina, e aparentemente a meia-vida das duas substâncias tendem a ser mais longas com doses maiores. Esse comportamento farmacocinético não linear da claritromicina, associado com o decréscimo global na formação dos produtos 14-hidroxilados e N-dimetilados com doses maiores, indicam que o metabolismo13 da claritromicina aproxima-se da saturação com altas doses.
O principal metabólito9 encontrado no plasma14 humano é a 14-OH-claritromicina, com níveis de pico de 0,5 mcg/mL e 1,2 mcg/mL após doses orais de 250 mg e 1200 mg, respectivamente. Em humanos recebendo doses orais únicas de 250 mg ou 1200 mg de claritromicina, a excreção urinária atingiu 37,9% da menor dose e 46,0% da dose mais elevada. A eliminação fecal contribuiu com 40,2% e 29,1% (esta incluiu um indivíduo com apenas uma amostra de fezes contendo 14,1%) dessas respectivas doses.
Pacientes
A claritromicina e seu metabólito9 14-OH são facilmente distribuídos nos tecidos e fluidos corporais. A concentração nos tecidos é normalmente maior que a concentração sérica. Exemplos de concentrações séricas nos tecidos e fluídos corporais são apresentados abaixo:
Concentração |
||
Tipo do tecido15 |
Concentração no tecido15 (mcg/g) |
Concentração sérica (mcg/mL) |
Tonsila palatina16 |
1,6 |
0,8 |
Pulmão17 |
8,8 |
1,7 |
Pacientes com infecções2 por micobactérias
Apesar de não haver dados disponíveis relacionados ao uso de claritromicina por via intravenosa em infecções2 por micobactérias, há dados farmacocinéticos do uso de claritromicina comprimidos nessas infecções2.
As concentrações no “steady-state” da claritromicina e da 14-OH-claritromicina observadas após administração das doses usuais de claritromicina a pacientes adultos infectados pelo HIV18 foram semelhantes àquelas observadas em indivíduos normais. Entretanto, com as doses mais elevadas que podem ser requeridas para tratar infecções2 por micobactérias, as concentrações de claritromicina foram muito superiores àquelas observadas com as doses usuais. As meias-vidas de eliminação pareceram ser aumentadas nestas doses elevadas, quando comparadas com aquelas observadas com as doses usuais em indivíduos normais. As concentrações maiores de claritromicina e as vidas médias de eliminação da substância observadas com essas doses são consistentes com a conhecida não linearidade da farmacocinética da claritromicina.
Dados pré-clínicos de segurança:
Toxicidade19 aguda: claritromicina foi administrada por via intravenosa em camundongos, em dois estudos separados, e a DL50 encontrada foi de 184 mg/kg e 227 mg/kg. Estes valores são várias vezes maiores que a DL50 encontrada em ratos (64 mg base/kg) e são menores que os obtidos após administração em camundongos por outras vias. Os sinais20 de toxicidade19 em ambas espécies foram: diminuição da atividade e do reflexo, ataxia21, tremores, dispneia22 e convulsões.
A autópsia23 e os exames histopatológicos realizados nos camundongos sobreviventes do estudo cuja DL50 encontrada foi de 184 mg/kg não mostraram alterações associadas à administração intravenosa da claritromicina. Entretanto, no outro estudo com camundongos e no estudo com ratos foram encontrados nos animais que tiveram morte aguda, alterações sugestivas de edema pulmonar24, juntamente com pequenas áreas de descoloração vermelho-escuras difusas dos lóbulos dos pulmões25. Embora similares, os efeitos produzidos foram mais tóxicos em ratos do que em camundongos. O modo exato de toxicidade19 não foi determinado. Embora os sinais20 de toxicidade19 aguda tenham sugerido efeitos sobre o sistema nervoso central26, as necrópsias revelaram alterações pulmonares em alguns camundongos e ratos.
A toxicidade19 intravenosa aguda dos vários metabólitos27 foi avaliada em ratos e está resumida abaixo:
Componente |
DL50 (mg/kg) |
Composto original |
184 e 227 |
Metabólito9 M1 (desmetil) |
200 |
Metabólito9 M4 (descladinosil) |
256 |
Metabólito9 M5 (isohidroxi) |
337 |
Sinais20 de toxicidade19 incluem inibição do movimento, dificuldade respiratória e convulsão28 clônica. É aparente que a toxicidade19 destes metabólitos27 é comparável à da claritromicina em qualidade e grau.
Irritação venosa aguda: as soluções intravenosas de claritromicina foram avaliadas para irritação na veia periférica da orelha29 de coelhos. Esse estudo demonstrou que administração de dose única em altas concentrações (7,5 mg a 30 mg/mL) apresentou irritação discreta.
Toxicidade19 subaguda30: os estudos tiveram a duração de um mês, empregando-se doses de 15, 50 e 160 mg/kg/dia em ratos e 5, 15 e 40 mg/kg/dia em macacos. As doses mais elevadas testadas na determinação da dose em ratos (entre 20 e 640 mg/kg/dia) e em macacos (entre 5 e 80 mg/kg/dia) se mostraram tóxicas para o fígado31, sistema biliar e rins32, o que foi coerente com os encontrados em órgãos alvos em estudos com administração oral de claritromicina.
A ocorrência de irritação venosa grave nos estudos com duração de um mês, com as doses de 160 mg/kg/dia e 40 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente, impediram o estudo de doses elevadas para demonstrar a toxicidade19 nos órgãos alvo. Isso ocorreu apesar dos esforços para maximizar a dose, aumentando o volume de infusão e diminuindo o ritmo de infusão.
As doses sem efeito em ratos e macacos determinadas por estudos subagudos de um mês, foram de 50 e 15 mg/kg/dia, respectivamente, devido a irritação venosa com as doses mais elevadas.
Embriotoxicidade em ratos: Foram administradas doses de 15, 50 e 160 mg base/kg/dia de claritromicina intravenosa na veia da cauda de ratos. Significantes sinais20 de toxicidade19 materna foram manifestados na dose de 160 mg/kg/dia (diminuição do consumo de alimentos e do ganho de peso) e 50 mg/kg/dia (diminuição do consumo de alimentos). Efeitos locais no local de aplicação da dose dos animais, tais como inchaço33, ferida e necrose34 para as doses elevadas. Não foram notados efeitos sobre a incidência35 média de efeitos nos locais de aplicação36 ou reabsorção. Nenhuma alteração visceral ou esquelética foi notada devido à aplicação de claritromicina, exceto de uma tendência relacionada com a dose na proporção de fetos do sexo masculino com a ausência de um testículo37. Apesar da toxicidade19 materna significante manifestada como irritação das veias38, diminuição do consumo de alimentos e ganho de peso, não há evidência de embriotoxicidade ou teratoxicidade em ambas as doses.
Embriotoxicidade em coelhos: Foram administradas doses de 3, 10 e 30 mg base/kg/dia de claritromicina intravenosa em grupos de coelhos. Uma coelha prenha tratada com 3 mg/kg/dia morreu no dia 29 da gestação. Irritação venosa foi observada tanto no grupo controle quanto no grupo tratado com a droga. A incidência35 e severidade da irritação estiveram diretamente relacionadas à concentração da droga na formulação. Sinais20 de toxicidade19 materna foram observados com 30 mg/kg/dia (redução do peso e do consumo de alimentos). A incidência35 de aborto no grupo tratado com 30 mg/kg/dia foi significante maior quando comparado ao grupo controle, mas todos os fetos abortadas eram normais, quando grosseiramente analisados. Nenhum efeito nos níveis maternos e de toxicidade19 fetal quando 10 e 30 mg/kg/dia foram administrados, respectivamente.
Embriotoxicidade em macacos: Claritromicina mostrou produzir menor perda embrionária em macacos quando administrada em doses até 10 vezes maiores que a maior estipulada (500 mg duas vezes ao dia) diariamente para humanos, iniciando no dia 20 da gestação. Estes efeitos foram atribuídos à toxicidade19 materna da droga em doses muito altas. Um estudo adicional em macacos gestantes com dosagem de aproximadamente 2,5 a 5 vezes maiores que a dose usualmente utilizada (500 mg duas vezes ao dia) não produziram perigo exclusivo para o feto39.
Mutagenicidade: foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de claritromicina através de sistemas de testes com microssomas hepáticos ativados e não ativados de ratos (teste de Ames).
Resultados desses estudos não evidenciaram potencial mutagênico para concentrações iguais ou menores que 25 mcg de claritromicina, por placas40 de Petri. Numa concentração de 50 mcg, a droga foi tóxica para todas as cepas7 testadas.
CONTRAINDICAÇÕES
Clarilib® é contraindicado para o uso por pacientes com conhecida hipersensibilidade aos antibióticos macrolídeos e a qualquer componente da fórmula.
A administração concomitante de claritromicina com astemizol, cisaprida, pimozida e terfenadina está contraindicada, pois pode resultar em prolongamento QT e arritmias41 cardíacas incluindo taquicardia42 ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes.
A administração concomitante de claritromicina com alcalóides de ergot (ex: ergotamina ou diidroergotamina) é contraindicada pois, pode resultar em toxicidade19 por ergot.
A coadministração de claritromicina e midazolam oral é contraindicada (ver Interações Medicamentosas).
A claritromicina não deve ser administrada a pacientes com histórico de prolongamento do intervalo QT (congênito43 ou adquirido) ou arritmia44 ventricular cardíaca, incluindo torsades de pointes (ver Advertências e Precauções e Interações medicamentosas).
Claritromicina não deve ser indicada para pacientes45 com hipocalemia46 (risco de prolongamento do intervalo QT).
Claritromicina não deve ser usada em pacientes que sofrem de insuficiência hepática47 grave em combinação com insuficiência renal48.
A claritromicina não deve ser utilizada concomitantemente com inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) que são extensivamente metabolizados pela CYP3A4 (lovastatina ou sinvastatina), devido a um aumento no risco de miopatia49, incluindo rabdomiólise50 (ver Advertências e Precauções).
Claritromicina (e outros inibidores fortes de CYP3A4) não deve ser utilizada em combinação com colchicina (ver “Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas”).
A administração concomitante com ticagrelor ou ranolazina é contraindicada.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
O uso prolongado deste medicamento, assim como com outros antibióticos, pode resultar na colonização por bactérias e fungos não sensíveis ao tratamento. Na ocorrência de superinfecção51, uma terapia adequada deve ser estabelecida.
A claritromicina é excretada principalmente pelo fígado31, devendo ser administrada com cautela em pacientes com função hepática52 alterada. Deve ser também administrada com precaução em pacientes com comprometimento moderado a grave da função renal53.
Recomenda-se precaução a pacientes com insuficiência renal48 severa.
Disfunção hepática52, incluindo aumento de enzimas hepáticas54 e hepatite55 colestática e/ou hepatocelular, com ou sem icterícia56 foram relatadas com o uso de claritromicina. Esta disfunção hepática52 pode ser severa mas geralmente reversível. Em alguns casos, relatou-se falência hepática52 com desfecho fatal e, geralmente foi associado com doenças subjacentes graves e/ou uso de medicações concomitantes. A claritromicina deve ser descontinuada imediatamente se sinais20 e sintomas57 de hepatite55 ocorrerem como anorexia58, icterícia56, urina59 escura, prurido60 ou sensibilidade abdominal.
Colite61 pseudomembranosa foi descrita para quase todos os agentes antibacterianos, incluindo macrolídeos, podendo sua gravidade variar de leve a risco de vida. Diarreia62 associada à Clostridium difficile (CDAD) foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo claritromicina, podendo sua gravidade variar de diarreia62 leve a colite61 fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon63, o que pode levar à proliferação de C. difficile. CDAD deve ser considerada em todos os pacientes que apresentarem quadro de diarreia62 após o uso de antibiótico. Um minucioso histórico médico é necessário para o diagnóstico64, já que a ocorrência de CDAD foi relatada ao longo de dois meses após a administração de agentes antibacterianos.
Colchicina: há relatos pós-comercialização de toxicidade19 por colchicina quando administrada concomitantemente com claritromicina, especialmente em pacientes idosos e com insuficiência renal48.
Óbitos foram reportados em alguns destes pacientes (ver Interações Medicamentosas). A administração de claritromicina e colchicina é contraindicada (ver Contraindicações).
Recomenda-se precaução com relação à administração concomitante de claritromicina e triazolobenzodiazepínicos, tais como, triazolam e midazolam intravenoso ou midazolam bucal (ver Interações Medicamentosas).
Eventos cardiovasculares:
A repolarização cardíaca e intervalo QT prolongado, que confere risco no desenvolvimento de arritimia cardíaca e torsades de pointes, têm sido observados em pacientes em tratamento com macrolídeos incluindo claritromicina. Portanto, tal situação pode levar ao aumento da arritmia44 ventricular (incluindo torsades de pointes), com isso claritromicina deve ser utilizada com precaução nos seguintes pacientes:
- Pacientes com doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca65 grave, distúrbios de condução ou bradicardia66 clinicamente relevante;
- Pacientes com distúrbios eletrolíticos, como hipomagnesemia. Claritromicina não deve ser utilizada em pacientes com hipocalemia46 (ver seção Contraindicações);
- Pacientes que utilizam concomitantemente outro medicamento associado com tempo de prolongamento do intervalo QT (ver Interações Medicamentosas);
- O uso concomitante de claritromicina com astemizol, cisaprida, pimozida e terfenadina é contraindicado (ver seção Contraindicações);
- Claritromicina não deve ser utilizada em pacientes com prolongamento do intervalo de QT congênito43 ou documentado, ou história de arritimia ventricular (ver seção Contraindicações).
Estudos epidemiológicos que investigam o risco de eventos cardiovasculares com macrolídeos mostraram resultados variáveis. Alguns estudos observacionais identificaram a curto prazo um risco raro de arritmia44, infarto do miocardio67 e mortalidade68 cardiovascular associada a macrolídeos, incluindo claritromicina. A consideração desses achados deve ser equilibrada com os benefícios do tratamento quando prescrever claritromicina.
Pneumonia4: tendo em vista a resistência emergente de Streptococcus pneumoniae para macrolídeos, é importante que o teste de sensibilidade seja realizado quando a claritromicina for prescrita para pneumonia4 na comunidade. Em pneumonia4 adquirida em ambiente hospitalar, a claritromicina deve ser utilizada em combinação com antibióticos adicionais apropriados.
Infecções2 de pele3 e tecidos moles de severidade leve à moderada: estas infecções2 são frequentemente causadas por Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, os quais podem ser resistentes aos macrolídeos. Por este motivo, é importante que o teste de sensibilidade seja realizado. Em casos em que antibióticos betalactâmicos não podem ser utilizados (ex. alergia69), outros antibióticos, tais como a clindamicina, podem ser os fármacos de primeira escolha. Atualmente, considera-se que os macrolídeos somente desempenham ação em algumas infecções2 de pele3 e tecidos moles, como as causadas por Corynebacterium minutissimum, acne70 vulgaris e erisipelas e em algumas situações em que o tratamento com penicilinas não pode ser utilizado.
No caso de reações de hipersensibilidade aguda severa, tais como, anafilaxia71, reação adversa cutânea72 severa (SCAR) (por exemplo, pustulose generalizada exantemática aguda - PGEA), Síndrome de Stevens-Johnson73, necrólise epidérmica tóxica74 e Síndrome75 DRESS (erupção76 cutânea72 associada ao fármaco77 com eosinofilia78 e sintomas57 sistêmicos79), o tratamento com claritromicina deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento apropriado deve ser urgentemente iniciado.
A claritromicina deve ser utilizada com cautela quando administrada concomitantemente com medicamentos indutores das enzimas do citocromo CYP3A4 (ver Interações Medicamentosas).
Deve-se considerar a possibilidade de resistência bacteriana cruzada entre a claritromicina e os outros macrolídeos, como a lincomicina e a clindamicina.
Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas): o uso concomitante de claritromicina com lovastatina ou sinvastatina é contraindicado (ver Contraindicações). Precaução deve ser tomada quando a claritromicina for prescrita com outras estatinas. Foram recebidos relatos de rabdomiólise50 em pacientes que administraram claritromicina concomitantemente a estatinas. Os pacientes devem ser monitorados para sinais20 e sintomas57 de miopatia49. Em situações onde o uso concomitante da claritromicina com estatinas não pode ser evitado, recomenda-se prescrever a menor dose registrada de estatina. O uso de estatinas que não são dependentes do metabolismo13 da CYP3A (ex. fluvastatina) pode ser considerado.
Agentes hipoglicêmicos orais / insulina80: o uso concomitante da claritromicina com agentes hipoglicêmicos orais (como as sulfonilureias81) e/ou insulina80 pode resultar em hipoglicemia82 significativa. Recomenda-se um monitoramento cuidadoso da glicose83.
Anticoagulantes84 orais: existe um risco de hemorragia85 grave e elevações significativas na RNI (Razão Normalizada Internacional; ou INR, em inglês) e tempo de protrombina86 quando claritromicina é coadministrada com varfarina. A RNI e os tempos de protrombina86 devem ser frequentemente monitorados quando pacientes estiverem recebendo concomitantemente claritromicina e anticoagulantes84 orais.
Populações especiais
Uso em crianças: até o momento, não há dados que suportem o uso de claritromicina por via intravenosa em crianças.
Gravidez87 e Lactação88
A segurança do uso da claritromicina durante a gravidez87 não foi estabelecida. Dessa forma, os benefícios e os riscos da utilização de CLARILIB® na mulher grávida devem ser ponderados pelo médico prescritor.
Categoria de risco: C – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais89 no feto39, mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez87. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso na amamentação90: a segurança do uso da claritromicina durante o aleitamento materno91 não está estabelecida. A claritromicina é excretada pelo leite materno.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas: não há informações sobre os efeitos da claritromicina na capacidade de dirigir ou operar máquinas. O potencial para tontura92, vertigem93, confusão e desorientação, os quais podem ocorrer com o uso do medicamento, devem ser levados em conta antes do paciente dirigir ou operar máquinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O uso dos seguintes medicamentos é estritamente contraindicado, devido à gravidade dos efeitos causados pelas possíveis interações medicamentosas:
Cisaprida, pimozida, astemizole e terfenadina: foram relatados aumentos dos níveis de cisaprida em pacientes tratados concomitantemente com claritromicina e cisaprida. Isto pode resultar em prolongamento do intervalo QT e arritmias41 cardíacas incluindo taquicardia42 ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes. Efeitos semelhantes foram observados em pacientes tratados concomitantemente com claritromicina e pimozida (ver Contraindicações).
Foi relatado que os macrolídeos alteram o metabolismo13 da terfenadina resultando no aumento do nível desta substância que, ocasionalmente, foi associado a arritmias41 cardíacas, tais como, prolongamento do intervalo QT, taquicardia42 ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes (ver Contraindicações).
Em um estudo com 14 voluntários sadios, o uso concomitante de claritromicina e terfenadina resultou em um aumento de duas a três vezes nos níveis séricos do metabólito9 ácido da terfenadina e em prolongamento do intervalo QT, que não levou a qualquer efeito clínico detectável. Efeitos similares tem sido observados com o uso concomitante de astemizol e outros macrolídeos.
Alcalóides de ergot: estudos de pós-comercialização indicaram que a coadministração de claritromicina com ergotamina ou diidroergotamina foi associada com toxicidade19 aguda de ergot, caracterizada por vasoespasmos e isquemia94 das extremidades e outros tecidos, inclusive sistema nervoso central26. A administração concomitante de claritromicina com alcalóides de ergot é contraindicada (ver Contraindicações).
Midazolam oral: quando midazolam foi coadministrado com comprimidos de claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), a área sob a curva (ASC) de midazolam sofreu um aumento de 7 vezes após a administração de midazolam. A administração concomitante de midazolam oral e claritromicina é contraindicada.
Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas): O uso concomitante de claritromicina com lovastatina ou sinvastatina é contraindicado (ver Contraindicações), uma vez que estas estatinas são metabolizadas extensivamente pela CYP3A4 e o tratamento concomitante com claritromicina aumenta sua concentração plasmática, o que aumenta o risco de miopatia49, incluindo rabdomiólise50. Foram recebidos relatos de rabdomiólise50 em pacientes que administraram claritromicina concomitantemente a estas estatinas. Se o tratamento com claritromicina não puder ser evitado, a terapia com lovastatina ou sinvastatina deve ser suspenso durante o tratamento.
Deve-se ter precaução quando houver prescrição de claritromicina com estatinas. Em situações onde o uso concomitante de claritromicina com estatinas não puder ser evitado, é recomendado que seja prescrito a menor dose registrada de estatina. O uso de estatina que não é dependente do metabolismo13 por CYP3A (ex: fluvastatina) pode ser considerado. Os pacientes devem ser monitorados por sinais20 e sintomas57 de miopatia49.
Efeitos de outros medicamentos na terapia com claritromicina
Fármacos indutores da CYP3A4, como por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João, podem induzir o metabolismo13 da claritromicina. Isso pode resultar em níveis subterapêuticos de claritromicina levando à eficácia reduzida. Por isso, deve-se monitorar esses medicamentos na corrente sanguínea devido à um possível aumento dessas substâncias devido à inibição da CYP3A pela claritromicina.
A administração concomitante de claritromicina e rifabutina resultou em um aumento de rifabutina e diminuição dos níveis séricos de claritromicina juntamente com risco aumentado de uveíte95.
Os seguintes medicamentos sabidamente alteram ou são suspeitos de alterar a concentração de claritromicina na circulação96 sanguínea. Ajustes posológicos da dose de claritromicina ou a adoção de tratamento alternativo devem ser considerados:
Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina: fortes indutores do metabolismo13 do citocromo P450, tais como, efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, podem acelerar o metabolismo13 da claritromicina e, portanto, diminuir os níveis plasmáticos desta substância, e aumentar os níveis de 14(R)-hidroxi-claritromicina (14-OH-claritromicina), um metabólito9 que também é microbiologicamente ativo. Uma vez que as atividades microbiológicas97 da claritromicina e da 14-OH-claritromicina são diferentes para diferentes bactérias, o efeito terapêutico pretendido pode ser prejudicado durante a administração concomitante de claritromicina e indutores enzimáticos.
Etravirina: este fármaco77 diminuiu a exposição à claritromicina; no entanto, as concentrações do metabólito9 ativo, 14-OH-claritromicina foram aumentadas. Devido este metabólito9 ter atividade reduzida contra o Mycobacterium avium complex (MAC), a atividade em geral contra este patógeno pode ser alterada; portanto, para o tratamento do MAC, alternativas à claritromicina devem ser consideradas.
Fluconazol: a administração concomitante de fluconazol 200 mg diariamente e claritromicina 500 mg duas vezes por dia a 21 voluntários sadios conduziu a um aumento na concentração mínima média no “steady-state” de claritromicina (Cmin) e da área sob a curva (ASC), de 33% e 18%, respectivamente. As concentrações no “steady-state” do metabólito9 ativo 14-OH-claritromicina não foram significativamente afetadas pela administração concomitante de claritromicina e fluconazol. Não é necessário ajuste posológico da dose de claritromicina.
Ritonavir: um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de 200 mg de ritonavir a cada 8 horas e 500 mg de claritromicina a cada 12 horas resultou em acentuada inibição do metabolismo13 da claritromicina. O Cmax da claritromicina aumentou 31%, o Cmin aumentou 182% e ASC aumentou 77% com a administração concomitante de ritonavir. Foi observada uma completa inibição da formação do metabólito9 14-OH-claritromicina. Devido à grande janela terapêutica5 da claritromicina, não é necessária redução de dose em pacientes com função renal53 normal. Entretanto, em pacientes com disfunção renal53, os seguintes ajustes deverão ser considerados: para pacientes45 com CLCR entre 30 e 60 mL/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50%. Para pacientes45 com CLCR menor que 30 mL/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 75%. Doses de claritromicina maiores que 1 g/dia não devem ser administradas concomitantemente com ritonavir.
Ajustes similares de dose devem ser considerados em pacientes com redução da função renal53 quando ritonavir é utilizado como um potencializador farmacocinético com outros inibidores de protease, incluindo atazanavir e saquinavir (ver Interações medicamentosas bidirecionais).
Efeitos da claritromicina na terapia com outros medicamentos
Antiarrítmicos: há relatos de pós-comercialização de casos de torsades de pointes, que ocorreram com o uso concomitante de claritromicina e quinidina ou disopiramida. Eletrocardiogramas devem ser monitorados para o prolongamento de QTc durante a coadministração de claritromicina e antiarrítmicos.
Os níveis séricos destes medicamentos devem ser monitorados durante a terapia com claritromicina.
Há relatos pós-comercialização de hipoglicemia82 com administração concomitante de claritromicina e disopiramida. Desta forma, os níveis de glicose83 no sangue98 devem ser monitorados durante a administração concomitante de claritromicina e disopiramida.
Agentes hipoglicêmicos orais/Insulina80: Com certos medicamentos hipoglicêmicos como nateglinida e repaglinida pode ocorrer a inibição da enzima99 CYP3A pela claritromicina, causando hipoglicemia82 quando usados concomitantemente. O monitoramento cuidadoso da glicemia100 é recomendado.
Interações relacionadas à CYP3A4: a coadministração de claritromicina, inibidora da enzima99 CYP3A, e de um fármaco77 metabolizado principalmente por CYP3A pode estar associada à elevação da concentração do fármaco77, podendo aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos e adversos do medicamento associado. A claritromicina deve ser usada com cuidado em pacientes recebendo tratamento com drogas conhecidas por serem substratos da enzima99 CYP3A, principalmente, se este substrato possuir uma margem de segurança estreita (ex. carbamazepina) e/ou se o substrato for totalmente metabolizado por esta enzima99. Ajustes de dose devem ser considerados, e quando possível, as concentrações séricas das drogas metabolizadas pela CYP3A devem ser cuidadosamente monitoradas em pacientes que estejam recebendo claritromicina concomitantemente.
As seguintes substâncias são sabidamente, ou supostamente metabolizadas pela mesma isoenzima CYP3A. São exemplos, mas não se resume a: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcalóides do ergot, lovastatina, metil-prednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes84 orais (ex: varfarina), antipsicóticos atípicos (ex: quetiapina), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafila, sinvastatina, tracolimus, terfenadina, triazolam e vimblastina.
Substâncias que interagem por mecanismos semelhantes através de outras isoenzimas dentro do sistema citocromo P450 incluem a fenitoína, teofilina e valproato.
Omeprazol: claritromicina (500 mg a cada 8 horas) foi administrada concomitantemente com omeprazol (40 mg por dia) em indivíduos adultos sadios. No “steady-state”, as concentrações plasmáticas de omeprazol aumentaram (Cmax, ASC0–24 e t1/2 tiveram aumento de 30%, 89% e 34%, respectivamente) com a administração concomitante de claritromicina. A média do pH gástrico em 24 horas foi de 5,2 quando o omeprazol foi administrado isoladamente, e 5,7 quando foi coadministrado com claritromicina.
Sildenafila, tadalafila e vardenafila: cada um destes inibidores da fosfodiesterase é metabolizado, pelo menos em parte, pela CYP3A, que pode ser inibida pela administração concomitante de claritromicina. A coadministração de claritromicina com sildenafila, vardenafila ou tadalafila pode resultar no aumento da exposição de inibidores da fosfodiesterase. Uma redução na dose de sildenafila, vardenafila ou tadalafila deve ser considerada quando estas são administradas concomitantemente com claritromicina.
Teofilina, carbamazepina: resultados de estudos clínicos revelaram que existe um aumento discreto, mas estatisticamente significativo (p ≤ 0,05), nos níveis circulantes de teofilina ou de carbamazepina, quando algum destes medicamentos é administrado concomitantemente com a claritromicina.
Tolterodina: a principal rota metabólica da tolterodina é via isoforma 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). No entanto, em uma amostra da população desprovida de CYP2D6, o metabolismo13 da tolterodina é através da CYP3A. Nesta população, a inibição da CYP3A resulta em um aumento significativo da concentração sérica de tolterodina. Uma redução na dose de tolterodina pode ser necessária na presença de inibidores de CYP3A, assim como a redução nas doses de claritromicina em populações com deficiência no metabolismo13 da CYP2D6.
Benzodiazepínicos: (ex. alprazolam, midazolam, triazolam) quando midazolam é coadministrado via oral ou intravenosa com claritromicina comprimidos (500 mg duas vezes por dia), a ASC do midazolam apresenta um aumento de 2,7 vezes após a administração de midazolam intravenoso. Se midazolam via intravenosa for administrado concomitantemente com claritromicina, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para permitir um ajuste de dose adequado. A administração de midazolam via mucosa101 oral, que ultrapasse a eliminação pré-sistêmica da droga provavelmente resultará em uma interação semelhante à observada após a administração de midazolam intravenoso, ao invés de midazolam oral. As mesmas precauções devem ser tomadas para outros benzodiazepínicos metabolizados pela CYP3A, incluindo triazolam e alprazolam. Para benzodiazepínicos, cuja eliminação não depende da CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a ocorrência de interação medicamentosa é improvável. Há relatos pós-comercialização de interações medicamentosas e de efeitos no sistema nervoso central26 (ex: sonolência e confusão) devido ao uso concomitante de claritromicina e triazolam.
Sugere-se monitorar pacientes que apresentarem aumento dos efeitos farmacológicos no sistema nervoso central26.
Outras interações medicamentosas
Colchicina: a colchicina é um substrato para CYP3A e para o transportador de efluxo, P-glicoproteína (Pgp). A claritromicina e outros macrolídeos são inibidores conhecidos da CYP3A e Pgp. Quando claritromicina e colchicina são administradas concomitantemente, a inibição da Pgp e/ou da CYP3A pela claritromicina pode levar a um aumento da exposição a colchicina. O uso concomitante de claritromicina e colchicina é contraindicado.
Digoxina: acredita-se que a digoxina seja um substrato da proteína transportadora de efluxo, P-glicoproteína (Pgp). A claritromicina é um inibidor conhecido de Pgp. Quando claritromicina e digoxina são administradas concomitantemente, a inibição de Pgp pela claritromicina pode elevar a exposição à digoxina. Em estudos pós-comercialização foram relatadas concentrações séricas elevadas de digoxina em pacientes recebendo claritromicina e digoxina concomitantemente. Alguns pacientes apresentaram fortes sinais20 de intoxicação por digoxina, incluindo arritmias41 potencialmente fatais. As concentrações séricas de digoxina devem ser atentamente monitoradas quando pacientes estão recebendo digoxina e claritromicina simultaneamente.
Zidovudina: a administração simultânea de comprimidos de claritromicina e zidovudina a pacientes adultos infectados pelo HIV18 pode resultar na diminuição das concentrações de zidovudina no “steady-state”.Devido a aparente interferência da claritromicina com a absorção de zidovudina administrada via oral, esta interação pode ser amplamente evitada através do escalonamento das doses de claritromicina e zidovudina em um intervalo de 4 horas entre cada medicamento. Esta interação não parece ocorrer em pacientes pediátricos infectados pelo HIV18, tratados concomitantemente com claritromicina suspensão e zidovudina ou dideoxiinosina. Esta interação é improvável quando a claritromicina é administrada por via intravenosa.
Fenitoína e valproato: há relatos publicados ou espontâneos de interações entre inibidores da CYP3A4, incluindo a claritromicina, com medicamentos que não são sabidamente metabolizadas pela CYP3A4 (ex: fenitoína e valproato). Quando esses fármacos são administrados juntamente com a claritromicina, é recomendada a determinação dos níveis sanguíneos destes medicamentos. Foi relatado aumento nestes níveis.
Interações medicamentosas bidirecionais
Atazanavir: tanto a claritromicina quanto o atazanavir são substratos e inibidores da CYP3A, e há evidência de interação medicamentosa bidirecional entre tais medicamentos. A coadministração de claritromicina (500 mg - duas vezes ao dia) com atazanavir (400 mg uma vez por dia) resultou em aumento de duas vezes na exposição à claritromicina, decréscimo de 70% na exposição à 14-OH-claritromicina e aumento de 28% na ASC do atazanavir. Devido à ampla janela terapêutica5 da claritromicina, pacientes com função renal53 normal não necessitam reduzir a dose desta medicação. Para pacientes45 com função renal53 moderada (clearance de creatinina102 entre 30 e 60 mL/min), a dose de claritromicina deverá ser reduzida em 50%. Para pacientes45 com clearance da creatinina102 < 30 mL/ min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 75%, formulação adequada deve ser utilizada. Doses de claritromicina superiores a 1000 mg por dia não devem ser administradas concomitantemente com inibidores de protease.
Bloqueadores de canais de cálcio: deve-se ter precaução ao administrar concomitantemente claritromicina e bloqueadores de canais de cálcio metabolizados por CYP3A4 (ex. verapamil, anlodipino, diltiazem) devido ao risco de hipotensão103. As concentrações plasmáticas de claritromicina e dos bloqueadores de canais de cálcio podem aumentar devido a interação. Hipotensão103, bradiarritmia e acidose104 lática105 tem sido observadas em pacientes tomando claritromicina e verapamil concomitantemente.
Itraconazol: tanto a claritromicina quanto o itraconazol são substratos e inibidores da CYP3A, levando a uma interação medicamentosa bidirecional. A claritromicina pode levar ao aumento nos níveis plasmáticos de itraconazol, enquanto o itraconazol pode aumentar os níveis plasmáticos da claritromicina. Pacientes utilizando concomitantemente itraconazol e claritromicina devem ser monitorados cuidadosamente quanto a sinais20 ou sintomas57 de aumento ou prolongamento dos efeitos farmacológicos.
Saquinavir: tanto a claritromicina quanto o saquinavir são substratos e inibidores da CYP3A, e há evidência de interação medicamentosa bidirecional entre tais medicamentos. A administração concomitante de claritromicina (500 mg 2x/dia) e saquinavir (cápsulas gelatinosas moles, 1200 mg três vezes ao dia) a 12 voluntários sadios resultou em valores de ASC e Cmax de saquinavir, no “steady-state”, de 177% e 187%, respectivamente, superiores aos valores observados com a administração de saquinavir isoladamente. Os valores de ASC e Cmax de claritromicina foram aproximadamente 40% maiores do que os valores observados quando claritromicina é administrada isoladamente. Não é necessário ajuste de dose quando os dois medicamentos, nas doses e nas formulações estudadas, são coadministrados por um período limitado de tempo. Os dados obtidos nos estudos de interações medicamentosas utilizando-se cápsula gelatinosa mole podem não representar os efeitos decorrentes da utilização de cápsula gelatinosa dura. Os dados obtidos nos estudos de interações medicamentosas utilizando-se saquinavir isoladamente podem não representar os efeitos decorrentes da terapia conjunta de saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir é coadministrado com ritonavir, recomenda-se atenção para os potenciais efeitos do ritonavir na terapia com claritromicina (ver Interações medicamentosas – ritonavir).
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
CLARILIB® deve ser armazenado em temperatura ambiente (15–30°C), protegido da luz e da umidade.
Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após reconstituição em água estéril, manter à temperatura entre 2–8°C por até 48 horas ou manter à temperatura de 25°C por até 24 horas.
Após diluição, manter à temperatura entre 2–8°C por até 48 horas ou manter à temperatura de 25°C por até 6 horas.
Características físicas e organolépticas do produto
CLARILIB® pó liófilo, branco a quase branco, com odor leve, aromático. O produto reconstituído é uma solução límpida, livre de partículas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Preparo da infusão:
- Preparar a solução inicial (reconsitituição) de Clarilib® adicionando 10 ml de água estéril para injeção106 ao frasco-ampola com o pó liofilizado107.
Usar somente água estéril para injeção106, pois outros diluentes podem causar precipitação durante a reconstituição. Não utilizar água destilada ou diluentes contendo conservantes ou sais inorgânicos.
Quando o produto é reconstituído como indicado, a solução resultante contém um conservante antimicrobiano ativo e cada ml do produto reconstituído contém 50 mg de claritromicina IV a solução deve ser agitada até a completa solubilização do produto. - Produto reconstituído: estudos químicos e físicos demonstraram estabilidade por 48 horas em temperatura entre 2 °C e 8 °C e por 24 horas a 25 ºC. Do ponto de vista microbiológico108, o produto reconstituído deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento até o uso do produto são de inteira responsabilidade do usuário, e não devem ser mais longos do que 24 horas em temperatura entre 2 ºC a 8 ºC, a menos que a reconstituição tenha sido feita em condições de assepsia109 controladas e validadas.
- O produto reconstituído (500 mg em 10 mL de água estéril para injeção106) deverá ser adicionado a um mínimo de 250 mL, de uma das seguintes soluções, antes da administração:
- Solução de glicose83 5% em ringer lactato110
- Glicose83 5%
- Ringer lactato110
- Glicose83 5% em cloreto de sódio 0,3%
- Glicose83 5% em cloreto de sódio 0,45%
- Cloreto de sódio 0,9%
- Produto diluído: estudos químicos e físicos demonstraram estabilidade por 48 horas à temperatura entre 2 °C e 8 °C e por 6 horas à temperatura de 25 ºC. Do ponto de vista microbiológico108, o produto final diluído deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento até o uso do produto são de inteira responsabilidade do usuário, e não devem ser mais longos do que 24 horas em temperatura entre 2º e 8 ºC, a menos que a reconstituição tenha sido feita em condições de assepsia109 controladas e validadas.
Nenhum medicamento ou agente químico deve ser adicionado à mistura de lactobionato de claritromicina injetável, a menos que seus efeitos na estabilidade física e/ou química da solução tenham sido anteriormente estabelecidos.
Posologia
Adultos
A dose recomendada em adultos acima de 18 anos é 1,0 g ao dia, dividido em duas doses iguais, infundidas através de solução IV, durante pelo menos 60 minutos, após prévia diluição em diluente IV apropriado. A dose diária máxima do medicamento é de 1,0 g.
CLARILIB® não deve ser administrado em bolus111 ou por via intramuscular. Administrar somente pela via intravenosa. Até o momento, não há dados que suportem o uso de CLARILIB® em pacientes abaixo de 18 anos.
Pacientes com infecção12 micobacteriana: embora não haja informações sobre o uso de claritromicina IV em pacientes imunocomprometidos, há estudos sobre o uso de claritromicina oral em pacientes com HIV18. O tratamento indicado para adultos com infecções2 disseminadas ou localizadas (M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii) requer doses de 1000 mg/dia, divididas em 2 doses.
A terapia endovenosa deve ser limitada a 2–5 dias para doentes graves e deve ser modificada para terapia oral tão logo seja possível, segundo julgamento médico.
Pacientes com insuficiência renal48: Em pacientes com função renal53 comprometida, com depuração da creatinina102 inferior a 30 mL/min, a dose deve ser reduzida à metade da dose normal recomendada.
REAÇÕES ADVERSAS
As reações adversas mais comuns e frequentes relacionadas à terapia com claritromicina tanto na população adulta quanto pediátrica são: náuseas112, vômito113, dor abdominal, diarreia62 e paladar114 alterado.
Estas reações adversas geralmente são de intensidade leve e são consistentes com o perfil de segurança conhecido dos antibióticos macrolídeos.
Não houve diferença significante na incidência35 destes efeitos gastrointestinais durante os estudos clínicos entre a população de pacientes com ou sem infecções2 micobacterianas pré-existentes.
Os dados abaixo são referentes às reações adversas reportadas nos estudos clínicos e em relatos pós-comercialização.
As reações consideradas possíveis de estarem relacionadas à claritromicina são classificadas da seguinte forma: muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100 a < 1/10), incomuns (≥ 1/1000 a < 1/100) e com frequência desconhecida (reações adversas relatadas pós-comercialização; não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de seriedade, quando a seriedade pôde ser avaliada.
Reações muito comuns (≥ 1/10):
- Ligadas ao local de administração: flebite115 no local da injeção106.
Reações comuns (≥ 1/100 a < 1/10):
- Distúrbios psiquiátricos: insônia.
- Distúrbios de sistema nervoso116: disgeusia117 e cefaleia118.
- Distúrbios vasculares119: vasodilatação.
- Distúrbios gastrointestinais: diarreia62, vômito113, dispepsia120, náusea121 e dor abdominal.
- Distúrbios hepatobiliares122: teste de função hepática52 anormal.
- Distúrbios de pele3 e tecidos subcutâneos: rash123, hiperidrose124.
- Ligadas ao local de administração: dor e inflamação125 no local da injeção106.
Reações incomuns (≥ 1/1000 a < 1/100):
- Infecções2 e infestações: celulite126, candidíase127, infecção12 vaginal.
- Sistema sanguíneo e linfático128: leucopenia129.
- Distúrbios do sistema imunológico130: reação anafilactoide131, hipersensibilidade.
- Distúrbios nutricionais e do metabolismo13: anorexia58, diminuição de apetite.
- Distúrbios psiquiátricos: ansiedade.
- Distúrbios de sistema nervoso116: perda de consciência, discinesia, tontura92, tremor e sonolência.
- Distúrbios do ouvido e labirinto132: vertigem93, deficiência auditiva e tinido.
- Distúrbios cardíacos: parada cardíaca, fibrilação atrial, eletrocardiograma133 QT prolongado, extrassístole e palpitações134.
- Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: asma135 e embolia136 pulmonar.
- Distúrbios gastrointestinais: esofagite137, gastrite138, estomatite139, glossite140, constipação141, boca142 seca, eructação143 e flatulência.
- Distúrbios hepatobiliares122: alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase aumentadas.
- Distúrbios de pele3 e tecidos subcutâneos: dermatite144 bolhosa, prurido60 e urticária145.
- Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo146: rigidez musculoesquelética.
- Distúrbios renais e urinários: creatinina102 e ureia147 sanguínea aumentadas.
- Distúrbios gerais: astenia148.
- Investigacionais: relação albumina149 globulina150 anormal.
Reações de frequência desconhecida:
- Infecções2 e infestações: colite61 pseudomembranosa, erisipela151.
- Sistema sanguíneo e linfático128: agranulocitose152 e trombocitopenia153.
- istúrbios do sistema imunológico130: reação anafilática154, angioedema155.
- Distúrbios psiquiátricos: transtorno psicótico, estado de confusão, despersonalização, depressão, desorientação, alucinações156, sonhos anormais e mania.
- Distúrbios de sistema nervoso116: convulsão28, ageusia, parosmia, anosmia e parestesia157.
- Distúrbios do ouvido e labirinto132: surdez.
- Distúrbios cardíacos: torsades de pointes e taquicardia42 ventricular.
- Distúrbios vasculares119: hemorragia85.
- Distúrbios gastrointestinais: pancreatite158 aguda, descoloração da língua159 e dos dentes.
- Distúrbios hepatobiliares122: disfunção hepática52 e icterícia56 hepatocelular.
- Distúrbios de pele3 e tecidos subcutâneos: reação adversa cutânea72 severa (SCAR) (por exemplo, pustulose generalizada exantemática aguda (PGEA), Síndrome de Stevens-Johnson73, necrólise epidérmica tóxica74, rash123 com eosinofilia78 e sintomas57 sistêmicos79 (Síndrome75 DRESS), acne70.
- Distúrbios músculoesqueléticos e de tecidos conectivos: miopatia49.
- Distúrbios renais e urinários: disfunção renal53 e nefrite160 intersticial161.
- Investigacionais: INR aumentada, tempo de protrombina86 aumentado e cor de urina59 anormal.
Pacientes imunocomprometidos
Em pacientes com AIDS ou outros pacientes imunocomprometidos tratados com doses mais elevadas de claritromicina durante períodos prolongados para infecções2 por micobactérias, é frequentemente difícil distinguir os eventos adversos possivelmente associados com a administração de claritromicina dos sinais20 da doença subjacente do HIV18 ou de uma doença intercorrente.
Em pacientes adultos, os eventos adversos frequentemente relatados por pacientes tratados com dose oral diária de 1000 mg de claritromicina foram: náuseas112, vômitos162, alteração do paladar114, dor abdominal, diarreia62, rash123, flatulência, cefaleia118, constipação141, alterações da audição e elevação sérica das transaminases glutâmico oxalacética (TGO) e glutâmico pirúvica (TGP). Eventos adicionais de baixa frequência incluíram: dispneia22, insônia e boca142 seca.
Nesses pacientes imunocomprometidos, a avaliação dos exames laboratoriais foi feita analisando-se os valores muito anormais para os testes especificados (isto é, extremamente elevados ou abaixo do limite).
Com base nesse critério, cerca de 2 a 3% dos pacientes que receberam 1000 mg de claritromicina/dia apresentaram níveis intensamente anormais de TGO e TGP e contagem anormalmente baixa de plaquetas163 e leucócitos164. Uma porcentagem menor de pacientes também apresentou níveis elevados de ureia147 nitrogenada sanguínea (BUN).
Em casos de eventos adversos, notifique à empresa e ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
Sintomas57: Alguns relatos indicam que a ingestão de grandes quantidades de claritromicina produz sintomas57 gastrointestinais. Foi relatado um caso de um paciente com histórico de transtorno bipolar que ingeriu oito gramas de claritromicina e apresentou estado mental alterado, comportamento paranóico, hipocalemia46 e hipoxemia165.
Tratamento: A superdose deve ser tratada com a imediata eliminação do produto não absorvido e com medidas de suporte. Da mesma forma que com outros macrolídeos, não há evidências de que a claritromicina possa ser eliminada por hemodiálise166 ou diálise peritoneal167.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
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