Nienza (Bula do profissional de saúde)
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nienza
carvedilol
Comprimidos 3,125 mg; 6,25 mg; 12,5 mg e 25 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimido
Embalagens com 15 e 30 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Nienza 3,125 mg contém:
carvedilol | 3,125 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: sacarose, lactose1 monoidratada, povidona, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio e óxido de ferro vermelho.
Cada comprimido de Nienza 6,25 mg contém:
carvedilol | 6,250 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: sacarose, lactose1 monoidratada, povidona, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio e óxido de ferro amarelo.
Cada comprimido de Nienza 12,5 mg contém:
carvedilol | 12,50 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: sacarose, lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, povidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício, talco, estearato de magnésio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
Cada comprimido de Nienza 25 mg contém:
carvedilol | 25,00 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: sacarose, lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, povidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício, talco e estearato de magnésio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2
INDICAÇÕES
Hipertensão arterial3: Nienza é indicado para tratamento de hipertensão arterial3, isoladamente ou emassociação a outros agentes anti-hipertensivos, especialmente diuréticos4 tiazídicos.
Angina5 do peito6: o carvedilol demonstrou eficácia clínica no controle das crises de angina5 do peito6. Dados preliminares de estudos indicaram eficácia e segurança do uso de carvedilol em pacientes com angina5 instável e isquemia7 silenciosa do miocárdio8.
Insuficiência cardíaca congestiva9: Nienza é indicado para tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva9 estável e sintomática10 leve, moderada e grave, de etiologia11 isquêmica e não isquêmica. Em adição à terapia padrão (incluindo inibidores da enzima12 conversora de angiotensina e diuréticos4, com ou sem digitálicos opcional), carvedilol demonstrou reduzir a morbidade13 (hospitalizações cardiovasculares e melhora do bem-estar do paciente) e a mortalidade14, bem como a progressão da doença.Pode ser usado como adjunto à terapia padrão, em pacientes incapazes de tolerar inibidores da ECA e também em pacientes que não estejam recebendo tratamento com digitálicos, hidralazina ou nitratos.
De acordo com os resultados de um estudo (Copernicus), carvedilol é eficaz e bem tolerado em pacientes com insuficiência cardíaca15 crônica grave.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Eficácia em hipertensão16: carvedilol reduz a pressão arterial17 em pacientes hipertensos pela combinaçãodo bloqueio beta à vasodilatação mediada por bloqueio alfa. A redução da pressão não se associa a aumento da resistência periférica18 total, como é observado com os agentes betabloqueadores puros.1 A frequência cardíaca é discretamente reduzida. O fluxo sanguíneo renal19 e a função renal19 se mantêm preservados.
O carvedilol mantém o volume sistólico e reduz a resistência vascular20 periférica total. O fluxo sanguíneo para diversos órgãos e para os leitos vasculares21 é preservado.1,2
Eficácia na angina5 do peito6: em pacientes com doença arterial coronária, carvedilol demonstrou efeitos anti-isquêmicos (melhora do tempo total de exercício, tempo para depressão de 1 mm do segmento ST e início de angina5).3,4 O carvedilol reduz significativamente a demanda de oxigênio pelo miocárdio8 e a hiperatividade simpática. Também reduz a pré-carga (pressão de artéria pulmonar22 e de capilar23 pulmonar)e a pós-carga.3
Eficácia em insuficiência cardíaca15: carvedilol reduz significativamente a mortalidade14 por todas as causas e a necessidade de hospitalização por motivo cardiovascular. O carvedilol promove aumento da fração de ejeção e melhora dos sintomas24 em pacientes com insuficiência cardíaca15 de etiologia11 isquêmica enão isquêmica.5-7
Referências bibliográficas
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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Carvedilol é um antagonista25 neuro-hormonal de ação múltipla, com propriedades betabloqueadoras não seletivas, alfabloqueadora e antioxidante. O carvedilol reduz a resistência vascular20 periférica por vasodilatação mediada pelo bloqueio alfa1 e suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona devido ao bloqueio beta; retenção hídrica é, portanto, uma ocorrência rara. O carvedilol não apresenta atividade simpatomimética intrínseca e, como o propranolol, apresenta propriedades estabilizadoras de membrana. O carvedilol é uma mistura racêmica26 de dois estereoisômeros. Em animais, ambos os enantiômeros apresentam propriedades bloqueadoras de receptores alfa-adrenérgicos27. As propriedades bloqueadoras do receptor beta- adrenérgico28 não são seletivas para os receptores beta1 e beta2 e estão associadas ao enantiômero levógiro29 do carvedilol.
O carvedilol é um potente antioxidante e neutralizador de radicais de oxigênio, demonstrado por estudos em animais, in vitro e in vivo, e em vários tipos de células30 humanas, in vitro. O carvedilol exibe efeito antiproliferativo nas células musculares31 lisas de vasos sanguíneos32 de humanos e efeitos protetores de órgãos. O carvedilol não exerce efeitos adversos no perfil lipídico33. A relação HDL34/LDL35 se mantém normal.
Farmacocinética
Absorção: Após administração oral, carvedilol é rapidamente absorvido. O carvedilol é um substrato do transportador de efluxo intestinal P-glicoproteína que desempenha um papel importante na biodisponibilidade de certas drogas. Em voluntários saudáveis, a concentração sérica máxima é alcançada em aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta de carvedilol no homem é de aproximadamente 25%. Alimentos não alteram a extensão da biodisponibilidade, embora aumentem o tempo para atingir a concentração plasmática máxima.
Distribuição: O carvedilol é altamente lipofílico; aproximadamente 98–99% do carvedilol se liga às proteínas36 plasmáticas; o volume de distribuição é de aproximadamente 2 L/kg.
Metabolismo37: No ser humano, o carvedilol é extensamente metabolizado no fígado38 através de oxidação e conjugação, produzindo diversos metabólitos39 que são eliminados principalmente na bile40. O efeito de primeira passagem após administração oral é cerca de 60–75%. A circulação41 entero-hepática42 da substância original foi demonstrada em animais. Desmetilação e hidroxilação do anel fenólico produzem três metabólitos39 com atividade betabloqueadora. Com base em estudos pré-clínicos, o metabólito43 4’- hidroxifenol é, aproximadamente, 13 vezes mais potente do que o carvedilol para bloqueio beta. Comparados ao carvedilol, os três metabólitos39 exibem atividade vasodilatadora fraca. No ser humano, as concentrações dos três metabólitos39 ativos são, aproximadamente, 10 vezes mais baixas do que as da substância original. Dois metabólitos39 do carvedilol são antioxidantes extremamente potentes (30 a 80 vezes mais potentes que o carvedilol).
O metabolismo37 oxidativo do carvedilol é estero-seletivo. O R-enantiômero é metabolizado predominantemente por CYP2D6 e CYP1A2, enquanto que o S-enantiômero é metabolizado principalmente pela CYP2C9 e, em menor extensão, pela CYP2D6. Outras isoenzimas CYP450 envolvidas no metabolismo37 do carvedilol incluem CYP3A4, CYP2E1 e CYP2C19. A concentração plasmática máxima de R-carvedilol é aproximadamente duas vezes maior do que a de S-carvedilol.
O R-enantiômero é metabolizado predominantemente através de hidroxilação. Em metabolizadores lentosde CYP2D6, pode ocorrer um aumento da concentração plasmática de carvedilol,
principalmente o R-enantiômero, levando a um aumento da atividade alfabloqueadora.
Eliminação: A meia-vida de eliminação média do carvedilol é de aproximadamente 6 horas. A depuração plasmática é de 500–700 mL/min. A eliminação é primariamente biliar, sendo as fezes a principal via de excreção. Menor fração é eliminada pelos rins44 na forma de metabólitos39. É improvável que ocorra acúmulo do carvedilol durante o tratamento prolongado, se usado conforme recomendado.
Teratogenicidade: Estudos em animais mostraram que carvedilol não possui efeitos teratogênicos45.
Farmacocinética em populações especiais
Pacientes com insuficiência46 renal: O fluxo sanguíneo e a filtração glomerular mantêm-se preservados durante a terapia crônica com carvedilol.
Em pacientes com insuficiência renal47 e hipertensão16, a área sob a curva da concentração plasmática versus tempo, a meia-vida de eliminação e a concentração plasmática máxima não se alteram significativamente. A excreção renal19 do fármaco48 inalterado diminui em pacientes com insuficiência renal47, embora não ocorram modificações significativas nos parâmetros farmacocinéticos. Diversos estudos abertosmostraram que carvedilol é um agente efetivo em pacientes com hipertensão16 renal19. O mesmo foi verificado em pacientes com insuficiência renal47 crônica, naqueles sob hemodiálise49 ou após transplante renal19. O carvedilol leva a uma redução gradual da pressão sanguínea nos dias com ou sem diálise50 e os efeitos na diminuição da pressão sanguínea são comparáveis aos obtidos em pacientes com função renal19 normal. O carvedilol não é eliminado durante diálise50, pois não atravessa a membrana de diálise50, provavelmente devido à sua elevada ligação às proteínas36 do plasma51. Com base nos resultados obtidos em ensaios comparativos de pacientes em hemodiálise49, pode-se concluir que carvedilol é mais efetivo que bloqueadores de canal de cálcio e melhor tolerado.
Pacientes com insuficiência hepática52: Em pacientes com cirrose53 hepática42, a biodisponibilidade pode aumentar em até 80% por redução do efeito de primeira passagem. Portanto, é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática52 clinicamente manifestada.
Pacientes com insuficiência cardíaca15: Em um estudo incluindo 24 pacientes japoneses com insuficiência cardíaca15, o clearance de R- e S- carvedilol foi significativamente menor do que o previamente estimado em voluntários saudáveis. Esses resultados sugerem que a farmacocinética de R- e S-carvedilol é significativamente alterada pela insuficiência cardíaca15.
Pacientes diabéticos: Em pacientes hipertensos e portadores de diabetes tipo 254, não se observou influência do carvedilol na glicemia de jejum55 ou pós-prandial, nos níveis de hemoglobina glicosilada56 ou necessidade de se alterar a dose dos agentes antidiabéticos. Nos pacientes com resistência à insulina57, o carvedilol melhorou a sensibilidade à insulina58.
Pacientes idosos/pediátricos: A farmacocinética do carvedilol em pacientes hipertensos não é afetada pela idade. Um estudo em pacientes idosos hipertensos demonstrou que não há diferença no perfil dos efeitos adversos, comparado com pacientes mais jovens. Outro estudo que incluiu pacientes idosos com doença arterial coronária demonstrou não haver diferença nos efeitos adversos relatados versus os relatados por pacientes mais jovens.
Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com menos de 18 anos de idade são limitados.
CONTRAINDICAÇÕES
Nienza é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao carvedilol ou a qualquer um dos componentes do produto; insuficiência cardíaca15 descompensada/instável, que exija terapia inotrópica intravenosa; insuficiência hepática52 clinicamente manifesta. Como com qualquer outro betabloqueador, Nienza não deve ser usado em pacientes com asma59 brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com componente broncoespástico; bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau (a menos que o paciente tenha um marca-passo60 permanente); bradicardia61 grave (< 50 bpm); síndrome62 do nó sinusal63 (incluindo bloqueio sinoatrial); choque64 cardiogênico; hipotensão65 grave (pressão arterial sistólica66 <85 mmHg).
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Geral
Insuficiência cardíaca congestiva9 crônica: Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva9 pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca15 ou retenção hídrica durante a titulação do carvedilol. Caso isso ocorra, a dose do diurético67 deve ser aumentada e a dose de carvedilol deve ser mantida até que a estabilidade clínica seja novamente atingida. Ocasionalmente, pode ser necessário reduzir a dose do carvedilol ou, em casos raros, descontinuá-lo temporariamente. Tais episódios não impedem o sucesso de titulação subsequente de carvedilol.
O carvedilol deve ser usado com cautela em combinação com digitálicos, pois ambos os fármacos lentificam a condução AV (vide item “Interações medicamentosas”).
Diabetes68: Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a pacientes com diabetes68 mellitus, pois pode estar relacionado com a piora do controle da glicemia69 ou os sinais70 e sintomas24 precoces de hipoglicemia71 podem ser mascarados ou atenuados. Portanto, a monitoração regular da glicemia69 é necessária nos diabéticos quando carvedilol for iniciado ou titulado e a terapia hipoglicemiante72 ajustada adequadamente (vide item “Interações medicamentosas” e “Advertências e precauções – Uso em populações especiais - Pacientes diabéticos”).
Função renal19 em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva9: Deterioração reversível da função renal19 foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva9 e baixa pressão arterial17 (PA sistólica < 100 mmHg), cardiopatia isquêmica73, doença vascular20 difusa e/ou insuficiência renal47 subjacente. Nesses pacientes, a função renal19 deve ser monitorada durante a titulação do carvedilol. Descontinuar a medicação ou reduzir a dose caso ocorra piora da função renal19.
Doença pulmonar obstrutiva crônica: Carvedilol deve ser usado com cautela em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com componente broncoespástico e que não estejam recebendo medicação oral ou inalatória, se o benefício potencial superar o risco potencial. Em pacientes com tendência a broncoespasmo74, pode ocorrer insuficiência respiratória75 por possível aumento da resistência das vias aéreas. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o início e titulação de carvedilol e a dose do carvedilol reduzida se for observado broncoespasmo74 durante o tratamento.
Lentes de contato: Usuários de lentes de contato devem lembrar-se da possibilidade de redução do lacrimejamento.
Descontinuação do tratamento: O tratamento com carvedilol não deve ser descontinuado abruptamente, principalmente em pacientes com cardiopatia isquêmica73. A retirada do carvedilol, nesses pacientes, deve ser gradual (ao longo de duas semanas).
Tireotoxicose: Nienza, como outros betabloqueadores, pode mascarar os sintomas24 de tireotoxicose.
Reações de hipersensibilidade: Deve-se ter cuidado ao administrar carvedilol a pacientes com histórico de reações graves de hipersensibilidade e naqueles submetidos à terapia de dessensibilização76, pois os betabloqueadores podem aumentar tanto a sensibilidade aos alérgenos77 quanto a gravidade das reações de hipersensibilidade.
Reações adversas cutâneas78 graves: Casos muito raros de reações adversas cutâneas78 graves, tais como necrólise epidérmica tóxica79 e síndrome de Stevens-Johnson80, foram relatados durante o tratamento com carvedilol (vide item “Reações adversas – Experiência pós-comercialização”). Carvedilol deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que apresentarem reações adversas cutâneas78 graves possivelmente relacionadas com o carvedilol.
Psoríase81: Pacientes com histórico de psoríase81 associada a tratamento com betabloqueadores só deverão tomar carvedilol após se considerar a relação risco versus benefício.
Feocromocitoma82: Em pacientes com feocromocitoma82, deve-se iniciar um agente alfabloqueador antes do uso de qualquer betabloqueador. Apesar de carvedilol exercer atividades alfa e betabloqueadora, não existe experiência de uso nesses casos. Portanto, deve-se ter cautela ao se administrar carvedilol a pacientes com suspeita de feocromocitoma82.
Angina5 variante de Prinzmetal: Betabloqueadores não seletivos podem provocar dor torácica em pacientes com angina5 variante de Prinzmetal. Não há experiência clínica com carvedilol nesses pacientes, apesar de sua atividade alfabloqueadora poder prevenir esses sintomas24. Deve-se ter cautela ao administrar carvedilol a pacientes com suspeita de angina5 variante de Prinzmetal.
Doença vascular periférica83 e fenômeno de Raynaud84: Carvedilol deve ser usado com cautela em pacientes com doença vascular periférica83 (por exemplo, fenômeno de Raynaud84), pois os betabloqueadores podem precipitar ou agravar os sintomas24 de insuficiência46 arterial.
Bradicardia61: Carvedilol pode provocar bradicardia61. Se a frequência cardíaca reduzir para menos de 55 batimentos por minuto, a dose do carvedilol deve ser reduzida.
Populações especiais
Pacientes com menos de 18 anos de idade: O uso de carvedilol não é recomendado a pacientes com menos de 18 anos de idade (vide item “Posologia e modo de usar - Pacientes com menos de 18 anos de idade”).
Pacientes idosos: Um estudo realizado em pacientes idosos hipertensos mostrou que não há diferença no perfil de eventos adversos, em comparação com pacientes mais jovens. Outro estudo, que incluiu pacientes idosos com doença coronariana85, não mostrou diferença de eventos adversos relatados, em comparação com os relatados por pacientes mais jovens. Portanto, nenhum ajuste de dose da dose inicial é exigido para pacientes86 idosos.
Pacientes com insuficiência renal47: O suprimento de sangue87 renal19 autorregulador é preservado e a filtração glomerular mantém-se inalterada durante o tratamento crônico88 com carvedilol. Em pacientes com insuficiência renal47 moderada a grave, nãohá necessidade de alterar as recomendações de dosagem de carvedilol (vide item “Posologia e modo de usar – Pacientes com insuficiência46 renal”).
Pacientes com insuficiência hepática52: Carvedilol é contraindicado para pacientes86 com insuficiência hepática52 clinicamente manifesta (vide item “Contraindicações”). Um estudo de farmacocinética em pacientes cirróticos demonstrou que a exposição (AUC89) a carvedilol aumentou 6,8 vezes em pacientes com insuficiência hepática52 quando comparados com indivíduos sadios.
Pacientes diabéticos: Betabloqueadores podem aumentar a resistência à insulina57 e mascarar os sintomas24 da hipoglicemia71. Entretanto, vários estudos estabeleceram que os betabloqueadores vasodilatadores, como o carvedilol,estão relacionados com efeitos mais favoráveis nos perfis de glicose90 e lipídeos. Tem sido demonstrado que carvedilol possui propriedades insulino-sensíveis modestas e pode atenuar algumas manifestações dasíndrome metabólica.
Gestação e lactação91
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou docirurgião-dentista.
Categoria de risco na gravidez92: C – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais93 no feto94, mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez92.
Estudos em animais demonstraram toxicidade95 reprodutiva. O risco potencial para os humanos é desconhecido. Não há experiência clínica adequada com carvedilol em mulheres grávidas.
Betabloqueadores reduzem a perfusão placentária, podendo resultar em morte fetal intrauterina e parto prematuro. Além disso, efeitos adversos (hipoglicemia71 e bradicardia61) podem ocorrer no feto94 e no recém-nascido. Existe risco aumentado de complicações cardíacas e pulmonares no recém-nascido.
Não existem evidências a partir de estudos em animais de laboratório de que carvedilol apresente efeitos teratogênicos45.
Carvedilol não deve ser usado durante a gravidez92 a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco potencial. Estudos em animais demonstraram que carvedilol e/ou seus metabólitos39 são excretados no leite de ratas. A excreção do carvedilol no leite humano não foi estabelecida. Entretanto, a maioria dos betabloqueadores, em particular os compostos lipofílicos, passa para o leite materno, embora seja em quantidades variáveis. Portanto, a amamentação96 não é recomendada após a administração de carvedilol.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Devido a reações individuais variáveis (tonturas97, cansaço), a capacidade do paciente para dirigir veículos ou operar máquinas pode estar comprometida, principalmente no início do tratamento e após os aumentos de doses, nas modificações de terapias ou em combinação com álcool.
Este medicamento pode causar doping.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações Farmacocinéticas
Efeitos do carvedilol na farmacocinética de outras drogas
O carvedilol é um substrato e também um inibidor de P-glicoproteína. Portanto, a biodisponibilidade de fármacos transportados pela P-glicoproteína pode ser aumentada pela administração concomitante de carvedilol. Além disso, a biodisponibilidade de carvedilol pode ser modificada por indutores ou inibidoresde P-glicoproteína.
digoxina: foi demonstrado um aumento da exposição de digoxina de até 20% em alguns estudos em indivíduos sadios e pacientes com insuficiência cardíaca15. Um efeito significantemente maior foi observado em pacientes do sexo masculino em comparação com pacientes do sexo feminino. Portanto, é recomendado o monitoramento dos níveis de digoxina quando o tratamento com carvedilol é iniciado, ajustado ou descontinuado (vide item “Advertências e precauções”). O carvedilol não tem efeito sobre a digoxina quando administrado por via intravenosa.
ciclosporina: dois estudos em pacientes submetidos a transplantes renal19 e cardíaco recebendo ciclosporina por via oral (VO) demonstraram um aumento na concentração plasmática de ciclosporina depois da introdução de carvedilol. O carvedilol parece aumentar a exposição de ciclosporina VO em cerca de 10 a 20%. Na tentativa de manter níveis terapêuticos de ciclosporina, foi necessária a redução média de 10 – 20% da dose de ciclosporina. O mecanismo para a interação não é conhecido, mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Devido à ampla variabilidade interindividual nos níveis de ciclosporina, recomenda-se que as suas concentrações sejam monitoradas cuidadosamente depois da introdução da terapia com carvedilol e que a dose de ciclosporina seja ajustada adequadamente. No caso de administração intravenosa de ciclosporina, nenhuma interação com carvedilol é esperada.
Efeitos de outras drogas na farmacocinética de carvedilol
Inibidores e indutores de CYP2D6 e CYP2C9 podem modificar estéreo-seletivamente o metabolismo37 sistêmico98 e/ou pré-sistêmico98 do carvedilol, resultando em concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas do R e S-carvedilol (vide item “Características farmacológicas – Metabolismo”). Exemplos observados em pacientes ou em indivíduos saudáveis são apresentados a seguir.
cimetidina: é necessário cautela em pacientes em uso de inibidores de oxidases de função mista, como acimetidina, pois o nível sérico pode ser aumentado. Entretanto, com base no pequeno efeito da cimetidina sobre os níveis de carvedilol, a probabilidade de interações clinicamente significativas é mínima.
rifampicina: em um estudo incluindo 12 indivíduos sadios, a exposição ao carvedilol diminui cerca de60% durante a administração concomitante com a rifampicina e foi observada uma diminuição do efeitodo carvedilol na pressão sanguínea sistólica. O mecanismo de interação não é conhecido, mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Aconselha-se o monitoramento cuidadoso da atividade betabloqueadora em pacientes tratados com carvedilol e rifampicina concomitantemente.
amiodarona: um estudo in vitro com microssomos do fígado38 humano demonstrou que a amiodarona e a desetilamiodarona inibem a oxidação do R e S-carvedilol. A concentração mínima do R e S- carvedilol foi significativamente aumentada em 2,2 vezes em pacientes com insuficiência cardíaca15 recebendo, concomitantemente, carvedilol e amiodarona quando comparados a pacientes recebendo carvedilol em monoterapia. O efeito do S-carvedilol foi atribuído à desetilamiodarona, um metabólito43 da amiodarona, que é um potente inibidor da CYP2C9.
Aconselha-se o monitoramento da atividade betabloqueadora em pacientes tratados, com carvedilol e amiodarona, concomitantemente.
fluoxetina e paroxetina: em um estudo randomizado99, cruzado, incluindo 10 pacientes com insuficiência cardíaca15, a coadministração de fluoxetina, um potente inibidor de CYP2D6, resultou em inibição estéreo- seletiva do metabolismo37 de carvedilol, com um aumento de 77% em AUC89 do enantiômero R(+), e um aumento não-estatístico de 35% em AUC89 do enantiômero S(-) quando comparado com o grupo placebo100. No entanto, não foi notada nenhuma diferença em eventos adversos, pressão arterial17 ou frequênciacardíaca entre grupos de tratamento. O efeito de uma dose de paroxetina, um inibidor potente da CYP2D6, na farmacocinética do carvedilol, foi investigado em 12 indivíduos sadios após a administração oral. Apesar do aumento significativo na exposição do R e S-carvedilol, nenhum efeito clínico foiobservado nesses indivíduos sadios.
Interações Farmacodinâmicas
Insulina58 ou hipoglicemiantes orais101: agentes com propriedades betabloqueadoras podem aumentar o efeito redutor da glicemia69 da insulina58 e de hipoglicemiantes orais101. Os sinais70 de hipoglicemia71 podem ser mascarados ou atenuados (especialmente a taquicardia102). Em pacientes recebendo insulina58 ou hipoglicemiantes orais101, o monitoramento regular de glicemia69 é, portanto, recomendável (vide item “Advertências e precauções”).
Agentes depletores de catecolaminas: pacientes em uso concomitante de agentes com propriedades betabloqueadoras e fármacos que possam depletar catecolaminas (por exemplo, reserpina e inibidores de monoamina-oxidase) devem ser observados com cuidado em relação a sinais70 de hipotensão65 e/ou bradicardia61 grave.
digoxina: o uso combinado de betabloqueadores e digoxina pode resultar no prolongamento aditivo detempo de condução atrioventricular (AV).
Bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina, amiodarona ou outros antiarrítmicos: em combinação com carvedilol, podem aumentar o risco de distúrbios de condução AV. Casos isolados de distúrbios da condução (raramente com comprometimento hemodinâmico) foram observados quando carvedilol é coadministrado com diltiazem. Tal como acontece com outros betabloqueadores, se o carvedilol for administrado por via oral com bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina do tipo verapamil ou diltiazem, amiodarona ou outros antiarrítmicos, recomenda-se o monitoramento do ECG e da pressão arterial17.
clonidina: a administração de clonidina associada a betabloqueadores pode potencializar os efeitos de redução de pressão arterial17 e frequência cardíaca. Quando for necessário interromper o tratamento com agentes betabloqueadores e clonidina, o betabloqueador deve ser o primeiro a ser retirado. A terapia com clonidina pode ser descontinuada vários dias depois, reduzindo gradualmente a dose.
Anti-hipertensivos: como outros betabloqueadores, carvedilol pode potencializar o efeito de outros fármacos administrados concomitantemente que apresentem ação anti-hipertensiva (por exemplo, antagonistas de receptor alfa-1) ou tenham hipotensão65 como parte de seu perfil de efeitos adversos.
Agentes anestésicos: recomenda-se monitoramento cuidadoso de sinais vitais103 durante anestesia104 devido aos efeitos inotrópicos negativos e hipotensores sinérgicos de carvedilol e fármacos anestésicos.
AINEs: o uso concomitante de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e bloqueadores beta- adrenérgicos27 pode resultar em aumento de pressão arterial17 e menor controle da pressão arterial17.
Broncodilatadores105 beta-agonistas: betabloqueadores não cardiosseletivos fazem oposição aos efeitos broncodilatadores105 de fármacos com ação brônquica beta-agonista106. Recomenda-se monitoramento cuidadoso dos pacientes.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua fabricação.
Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto e o descarte no lixo doméstico deve ser evitado. Quaisquer medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com os requerimentos locais.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
- Nienza 3,125 mg: comprimido circular rosa, biconvexo e liso de ambos os lados
- Nienza 6,25 mg: comprimido circular amarelo, biconvexo e liso de ambos os lados.
- Nienza 12,5 mg: comprimido circular alaranjado, côncavo e liso em ambos os lados.
- Nienza 25 mg: comprimido circular branco, biconvexo e liso de ambos os lados.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Nienza deve ser administrado por via oral.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Duração do tratamento: o tratamento com Nienza é normalmente prolongado e não deverá ser interrompido abruptamente, mas gradualmente reduzido a intervalos semanais, particularmente em pacientes com doença arterial coronária concomitante.
Hipertensão16 essencial
Adultos: a dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia, durante os dois primeiros dias. A seguir, a dose recomendada é 25 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser aumentada a intervalos mínimos de duas semanas até a dose diária máxima recomendada de 50 mg, em dose única diária ou dividida em duas doses.
Idosos: a dose inicial recomendada é 12,5 mg, uma vez ao dia. Se necessário, a dose poderá ser aumentada a intervalos mínimos de duas semanas até a dose diária máxima recomendada de 50 mg, em dose única diária ou dividida em duas doses.
Angina5 do peito6
A dose inicial recomendada é 12,5 mg, duas vezes ao dia, durante os dois primeiros dias. A seguir, a dose recomendada é 25 mg, duas vezes ao dia. Se necessário, poderá ser aumentada a intervalos mínimos de duas semanas até a dose máxima diária recomendada de 100 mg, administrada em doses fracionadas (duas vezes ao dia). A dose diária máxima recomendada para idosos é 50 mg, administrada em doses fracionadas (duas vezes ao dia).
Insuficiência cardíaca congestiva9 (ICC)
A dose deve ser individualizada e cuidadosamente monitorada pelo médico durante a fase de titulação. Para pacientes86 em uso de digitálicos, diuréticos4 e inibidores da ECA, as doses desses medicamentos devem ser estabilizadas antes de iniciar o tratamento com carvedilol.
A dose inicial recomendada é 3,125 mg, duas vezes ao dia, por duas semanas. Se esta dose for tolerada, poderá ser aumentada subsequentemente, a intervalos mínimos de duas semanas, para 6,25 mg, duas vezes ao dia, 12,5 mg, duas vezes ao dia e 25 mg, duas vezes ao dia. As doses devem ser aumentadas até o nível máximo tolerado pelo paciente.
A dose máxima recomendada é 25 mg, duas vezes ao dia, para todos os pacientes com ICC leve, moderada ou grave, com peso inferior a 85 kg. Em pacientes com ICC leve ou moderada, com peso superior a 85 kg, a dose máxima recomendada é 50 mg, duas vezes ao dia.
Antes de cada aumento de dose, o paciente deve ser avaliado pelo médico quanto a sintomas24 de vasodilatação ou piora da insuficiência cardíaca15. A piora transitória da insuficiência cardíaca15 ou a retenção de líquidos devem ser tratadas com aumento da dose do diurético67. Ocasionalmente, pode ser necessário reduzir a dose ou descontinuar temporariamente o tratamento com carvedilol.
Se o carvedilol for descontinuado por mais de duas semanas, a terapia deverá ser reiniciada com 3,125 mg, duas vezes ao dia, e a titulação realizada conforme as recomendações acima.
Sintomas24 de vasodilatação podem ser tratados inicialmente pela redução da dose do diurético67. Se persistirem, a dose do inibidor da ECA, se utilizado, deverá ser reduzida, seguida por redução da dose do carvedilol, se necessário. A dose de carvedilol não deverá ser aumentada até que os sintomas24 de piora da insuficiência cardíaca15 ou de vasodilatação estejam estabilizados.
Carvedilol não necessariamente deve ser ingerido junto a alimentos; entretanto, em pacientes com insuficiência cardíaca15, deverá ser administrado com alimentos para reduzir a velocidade de absorção e diminuir a incidência107 de efeitos ortostáticos.
Dosagens especiais
Pacientes com insuficiência renal47: Dados farmacocinéticos disponíveis (vide item “Farmacocinética em populações especiais”) e estudos clínicos publicados (vide item “Advertências e precauções – Uso em populações especiais - Insuficiência46 renal”) em pacientes com diversos graus de comprometimento de função renal19 (incluindo insuficiência46 renal19) sugerem que não são necessárias alterações nas doses recomendadas de carvedilol em pacientes com insuficiência renal47 moderada a grave.
Pacientes com menos de 18 anos de idade: A segurança e eficácia do carvedilol em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram estabelecidas (vide item “Farmacocinética em populações especiais” e “Advertências e precauções - Uso em populações especiais”).
REAÇÕES ADVERSAS
As reações adversas ao medicamento estão listadas de acordo com as classes dos sistemas orgânicos definidos pelo MedDRA e CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences). As categorias de frequências são:
Categoria |
Frequência |
Muito comum |
≥ 10% |
Comum |
≥ 1% e < 10% |
Incomum |
≥ 0,1% e < 1% |
Raro |
≥ 0,01% e < 0,1% |
Muito raro |
< 0,01% |
Desconhecida |
Não pode ser estimada pelos dados disponíveis |
A tabela 1 abaixo resume os efeitos indesejáveis que foram reportados com o uso de carvedilol em estudos clínicos pivotais:
Tabela 1. Reações adversas ao medicamento em estudos clínicos
Classe do sistema orgânico |
Reação adversa |
Frequência |
Distúrbios do sistema linfático108 ed sangue87 |
Anemia109 |
Comum |
Trombocitopenia110 |
Rara |
|
Leucopenia111 |
Muito Rara |
|
Distúrbios cardíacos |
Insuficiência cardíaca15 |
Muito comum |
Bradicardia61 |
Comum |
|
Hipervolemia |
Comum |
|
Sobrecarga hídrica |
Comum |
|
Bloqueio atrioventricular |
Incomum |
|
Angina5 pectoris |
Incomum |
|
Distúrbios nos olhos112 |
Alterações visuais |
Comum |
Redução do lacrimejamento (secura d olho113) |
Comum |
|
Irritação ocular |
Comum |
|
Distúrbios gastrintestinais |
Náusea114 |
Comum |
Diarreia115 |
Comum |
|
Vômito116 |
Comum |
|
Dispepsia117 |
Comum |
|
Dor abdominal |
Comum |
|
Constipação118 |
Incomum |
|
Secura da boca119 |
Rara |
|
Distúrbios gerais e das condiçõe do local de administração |
Astenia120 (fadiga121) |
Muito comum |
Edema122 |
Comum |
|
Dor |
Comum |
|
Distúrbios hepatobiliares123 |
Aumento da alanina aminotransferas (ALT), aspartato aminotransferas (AST) e gama-glutamiltransferase (GGT) |
Muito Rara |
Distúrbios do sistema imune124 |
Hipersensibilidade (reações alérgicas) |
Muito Rara |
Infecções125 e infestações |
Pneumonia126 |
Comum |
Bronquite |
Comum |
|
Infecção127 do trato respiratório superior |
Comum |
|
Infecção127 do trato urinário128 |
Comum |
|
Distúrbios do metabolismo37 e nutricionais |
Aumento do peso |
Comum |
Hipercolesterolemia129 |
Comum |
|
Piora do controle da glicemia69 (hiperglicemia130, hipoglicemia71) em pacientes com diabetes68 pré-existente |
Comum |
|
Distúrbios musculoesqueléticos do tecido conjuntivo131 |
Dor em extremidades |
Comum |
Distúrbios do sistema nervoso132 |
Tontura133 |
Muito comum |
Cefaleia134 |
Muito comum |
|
Síncope135, pré-síncope135 |
Comum |
|
Parestesia136 |
Incomum |
|
Distúrbios psiquiátricos |
Depressão, humor deprimido |
Comum |
Distúrbios do sono |
Incomum |
|
Distúrbios renais e urinários |
Insuficiência renal47 e anormalidades n função renal19 em pacientes com doença vascular20 difusa e/ou insuficiência46 rena subjacente |
Comum |
Distúrbios miccionais |
Rara |
|
Distúrbios da mama137 e do sistem Reprodutor |
Disfunção erétil |
Incomum |
Distúrbios respiratórios, torácico e do mediastino138 |
Dispneia139 |
Comum |
Edema pulmonar140 |
Comum |
|
Asma59 em pacientes predispostos |
Comum |
|
Congestão nasal |
Rara |
|
Distúrbios de pele141 e tecido142 subcutâneos |
Reações na pele141 (por exemplo exantema143 alérgica, dermatite144, urticária145 prurido146, lesões147 psoriáticas e do tipo líquen plano) |
Incomum |
Distúrbios vasculares21 |
Hipotensão65 |
Muito comum |
Hipotensão65 ortostática |
Comum |
|
Distúrbios da circulação41 periféric (extremidades frias, doença vascula periférica, exacerbação de claudicação intermitente148 e fenômeno de Raynauld) |
Comum |
|
Hipertensão16 |
Comum |
Descrição das reações adversas selecionadas
A frequência de reações adversas não é dependente da dose, com exceção de tonturas97, alterações visuais e bradicardia61.
Tontura133, síncope135, cefaleia134 e astenia120 são, normalmente, leves e ocorrem, geralmente, no início do tratamento.
Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva9 pode ocorrer piora da insuficiência cardíaca15 ou retenção hídrica durante a titulação do carvedilol (vide item “Advertências e precauções”).
A insuficiência cardíaca15 foi um evento adverso reportado muito comumente em ambos os grupos de tratamento com placebo100 (14,5%) e carvedilol (15,4%), em pacientes com disfunção ventricular esquerda após infarto149 agudo150 do miocárdio8.
Deterioração reversível da função renal19 foi observada durante tratamento com carvedilol em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva9 e baixa pressão arterial17, cardiopatia isquêmica73, doença vascular20 difusa e/ou insuficiência renal47 subjacente (vide item “Advertências e precauções”).
Experiência pós-comercialização
Os seguintes eventos adversos foram identificados durante o uso de carvedilol pós-comercialização. Por esses eventos serem reportados por uma população de tamanho indefinido, não é sempre possível estimar as suas frequências e/ou estabelecer uma relação causal com a exposição à droga.
Distúrbios de metabolismo37 e nutricionais: devido às propriedades betabloqueadoras, é possível que diabetes mellitus151 latente se manifeste, que diabetes68 manifestado se agrave e que a contrarregulação da glicose90 seja inibida.
Distúrbios de pele141 e tecidos subcutâneos: alopecia152. Reações adversas cutâneas78 graves, como necrólise epidérmica tóxica79 e síndrome de Stevens-Johnson80 (vide item “Advertências e precauções”).
Distúrbios renais e urinários: foram reportados casos isolados de incontinência urinária153 em mulheres, os quais foram resolvidos com a descontinuação da medicação.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
SUPERDOSE
Sintomas24 e sinais70 de superdose
A superdose pode causar hipotensão65 grave, bradicardia61, insuficiência cardíaca15, choque64 cardiogênico e parada cardíaca. Problemas respiratórios, broncoespasmo74, vômitos154, alterações da consciência e convulsões generalizadas também podem ocorrer.
Tratamento da superdose
Os pacientes devem ser monitorados para os sinais70 e sintomas24 mencionados acima e gerenciados de acordo com o melhor julgamento clínico e de acordo com prática padrão para pacientes86 com superdose de betabloqueadores (por exemplo, atropina, marca-passo60 transvenoso, glucagon155, inibidor da fosfodiesterase, tais como amiodarona ou milrinona e beta-simpaticomiméticos).
Nota importante
Nos casos de intoxicação grave, com choque64, o tratamento de suporte deve ser contínuo, por período de tempo suficientemente longo, pois se espera que ocorra prolongamento da meia-vida de eliminação e redistribuição do carvedilol de compartimentos mais profundos. A duração da terapia de suporte/antídotos depende da gravidade da superdose e deverá ser mantida até a estabilização da condição do paciente.
Foram relatados casos de superdose com carvedilol isoladamente ou em combinação com outros medicamentos. As quantidades ingeridas nesses casos excederam 1000 miligramas. Os sintomas24 incluíram diminuição da pressão arterial17 e da frequência cardíaca. Os indivíduos se recuperaram após tratamento de suporte.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS – 1.0573.0757
Farmacêutica Responsável: Gabriela Mallmann - CRF-SP n° 30.138
Registrado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 -20º andar
São Paulo - SP
CNPJ 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira
Fabricado e embalado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Guarulhos - SP Ou
Embalado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Cabo de Santo Agostinho - PE
SAC 0800 701 6900