Glimeran (Bula do profissional de saúde)
BRAINFARMA INDÚSTRIA QUÍMICA E FARMACÊUTICA S.A
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Glimeran
glimepirida1
Comprimidos 2 mg e 4 mg
Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimido
Embalagens contendo 30 comprimidos de 2 mg ou 4 mg
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Glimeran 2 mg contém:
glimepirida1 | 2 mg |
excipientes q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: lactose2 monoidratada, amidoglicolato de sódio, povidona, estearato de magnésio, óxido de ferro amarelo e corante índigo carmim.
Cada comprimido de Glimeran 4 mg contém:
glimepirida1 | 4 mg |
excipientes q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: lactose2 monoidratada, amidoglicolato de sódio, povidona, estearato de magnésio e corante índigo carmim.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE3:
INDICAÇÕES
Glimeran é indicado para o tratamento oral de diabetes mellitus4 não insulino-dependente (Tipo 2 ou diabetes5 do adulto), quando os níveis de glicose6 não podem ser adequadamente controlados por meio de dieta alimentar, exercícios físicos e redução de peso.
Glimeran pode ser associado a outros antidiabéticos orais7 que não estimulam a secreção de insulina8. Glimeran pode ser associado à metformina9 quando os níveis glicêmicos não podem ser adequadamente controlados por meio de dieta alimentar, exercícios físicos e uso de glimepirida1 ou metformina9 em monoterapia.
Glimeran também pode ser utilizado em associação com insulina8 (vide “8. Posologia e Modo de Usar”).
RESULTADOS DE EFICÁCIA
A glimepirida1 é um agente de primeira geração para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus4 não insulino-dependentes (DMNID), que não tiveram sucesso de resposta adequada à dieta e aos exercícios. Assim como a metformina9, a glimepirida1 reduz a glicose6 do jejum em cerca de 60 mg/dL10 e a hemoglobina glicosilada11 em 1,5 a 2,0%. O uso de glimepirida1 1 a 8 mg por dia provocou reduções dose-dependentes nas concentrações da glicose sanguínea12 do jejum e pós-prandial. Esses efeitos se mantiveram por mais de 2 anos, quando a glimepirida1 era usada em monoterapia (Anon, 1995a; Higgins, 1995a). A glimepirida1 pode ser usada em combinação com metformina9 ou com insulina8 se um controle glicêmico adequado não for atingido com a glimepirida1 em monoterapia (Anon, 1995a).
Monoterapia
A monoterapia com glimepirida1 proporcionou um controle adequado da glicose sanguínea12 em pacientes com diabetes mellitus4 (DM) tipo 2 precocemente diagnosticados. Em um estudo aberto, prospectivo13, randomizado14, 14 homens (entre 32 e 75 anos) com diabetes tipo 215 precocemente diagnosticados (glicose6 plasmática no jejum-GPJ maior ou igual a 140 mg/dL10) receberam glimepirida1 2 mg uma vez ao dia pela manhã por 24 semanas. A dosagem era aumentada em 1 mg a cada 2 semanas até um máximo de 8 mg. Voluntários sadios com idades semelhantes (n=10) sem história familiar de DM serviu como grupo controle. Uma redução significativa na GPJ reduziu significativamente com o tratamento com glimepirida1 (252 ± 13 mg/dL10 para 113 ± 4 mg/dL10, p <0,01; controle: 95 ± 2 mg/dL10). O tratamento foi bem tolerado (Kabadi & Kabadi, 2004).
Em outro estudo, glimepirida1 1 a 8 mg ao dia foi mais eficaz do que o placebo16 para o controle do diabetes mellitus4 não insulino-dependente (Schade et al, 1998). Neste estudo multicêntrico, paralelo, dose-titulado, 249 pacientes foram designados randomicamente ao tratamento cego com placebo16 ou glimepirida1 1 mg com titulação a 8 mg, se necessário. A dose permaneceu a mesma durante as 14 próximas semanas do estudo. Os níveis médios de glicose6 plasmática no jejum (p menos que 0,01) e a hemoglobina glicosilada11 média (p menos que 0,001) foram significativamente menores em pacientes recebendo glimepirida1 versus placebo16. No final do estudo, 69% dos pacientes tratados com glimepirida1 atingiram uma hemoglobina glicosilada11 menor que 7,2%, comparada a 32% dos pacientes tratados com placebo16. Efeitos adversos foram relatados em 11 e 9% dos pacientes tratados com glimepirida1 e placebo16, respectivamente; tontura17, astenia18 e dor de cabeça19 ocorreram com a glimepirida1, mas não houve nenhuma ocorrência de hipoglicemia20 laboratorial relatada. Pacientes tratados com placebo16 relataram sintomas21 de hiperglicemia22.
A administração de glimepirida1 uma vez ao dia foi tão eficaz quanto à administração duas vezes ao dia em pacientes com diabetes mellitus4 tipo 2. Neste estudo cruzado de 14 semanas (n=161), pacientes foram selecionados randomicamente a receber glimepirida1 3 mg duas vezes por semana ou glimepirida1 6 mg ao dia por 4 semanas. Uma redução estatisticamente significativa na concentração média de glicose6 em 24h (p=0,018) comparada ao início do estudo ocorreu em pacientes recebendo glimepirida1 3 mg duas vezes ao dia; contudo, a diferença foi pequena. Os efeitos adversos foram comparáveis aos do placebo16 em ambos os grupos de tratamento (Sonnerberg et al, 1997).
A glimepirida1 4 e 8 mg foi mais eficaz do que a glimepirida1 1 mg (p < 0,001) ou o placebo16 (0,001) na redução dos níveis de glicose6 pós-prandial e do jejum e da hemoglobina glicosilada11 (Goldberg et al, 1996). Hipoglicemia20 sintomática23 foi o único efeito adverso que ocorreu em mais de 5% dos pacientes. Este estudo foi conduzido em pacientes com diabetes mellitus4 tipo 2 e com uma duração média da doença de 5 a 7 anos. Todos os pacientes pararam os tratamentos que não eram apenas a dieta por 3 semanas e
então foram randomizados a placebo16 ou glimepirida1 1, 4 ou 8 mg. O período de tratamento foi de 14 semanas. Os resultados confirmam que a dosagem mínima é 1 mg e que a resposta é dose-dependente.
REFERÊNCIAS
- (Prod Info Amaryl(R), 1999b
- Schwartz S, Sievers R, Strange P, et al: Insulin 70/30 mix plus metformin versus triple oral therapy in the treatment of type 2 diabetes5 after failure of two oral drugs: efficacy, safety, and cost analysis. Diabetes5 Care 2003a; 26(8):2238-2243.
- Kabadi MU & Kabadi UM: Effects of glimepiride on insulin secretion and sensitivity in patients with recently diagnosed type 2 diabetes mellitus4. Clin Ther 2004; 26(1):63-69.
- Schade DS, Jovanovic L, & Schneider J: A placebo16-controlled, randomized study of glimepiride in patients with Type 2 diabetes mellitus4 for whom diet therapy is unsuccessful. J Clin Pharmacol 1998; 38:636-641.
- Sonnenberg GE, Garg DC, Weidler DJ, et al: Short-term comparison of once-versus twice-daily administration of glimepiride in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus4. Ann Pharmacother 1997; 31:671-676.
- Anon: FDC Reports: The Pink Sheet. ; 57:T&G 2-3, December 11, 1995a. 7- Anon: Glimepiride. Drugs Future 1992; 17:774-778.
- Anon: Glimepiride. Drugs Future 1992a; 17:774-778.
- Higgins G: Update on antidiabetic treatments in US clinical trials, Inpharma Weekly, Adis International Ltd, Auckland, New Zealand, 1995, pp 924:9.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
Tanto em pessoas saudáveis quanto em pacientes com diabetes mellitus4 Tipo 2, a glimepirida1 diminui as concentrações sanguíneas da glicose6, principalmente pela estimulação da secreção de insulina8 pelas células24 beta do pâncreas25. Este efeito está baseado predominantemente no aumento da resposta das células24 beta do pâncreas25 ao estímulo fisiológico26 da glicose6. Ao mesmo tempo em que promove uma redução equivalente da glicemia27, a administração de baixas doses de glimepirida1 em animais e voluntários sadios leva à liberação de menores quantidades de insulina8 comparativamente à glibenclamida. Este fato sugere a existência de efeitos extra pancreáticos (sensibilização à insulina8 e mimetismo da insulina8) da glimepirida1.
Adicionalmente, quando comparada às outras sulfonilureias28, a glimepirida1 apresenta menor efeito sobre o sistema cardiovascular29. A glimepirida1 reduz a agregação plaquetária (dados de estudos in vitro e em animais) e promove uma redução marcante na formação de placas30 ateroscleróticas (dados de estudos em animais).
Secreção de insulina8: como todas as sulfonilureias28, a glimepirida1 regula a secreção de insulina8 através da interação com os canais de potássio sensíveis à ATP31 presentes na membrana da célula32 beta. Contrariamente às outras sulfonilureias28, a glimepirida1 liga-se especificamente à proteína 65 kDa, localizada na membrana da célula32 beta. Esta interação da glimepirida1 com sua proteína ligadora determina a probabilidade do canal de potássio sensível a ATP31 permanecer aberto ou fechado.
A glimepirida1 fecha o canal de potássio, o que induz a despolarização da célula32 beta e resulta na abertura do canal de cálcio sensível à voltagem e, consequentemente, no influxo de cálcio para o interior da célula32. Finalmente, o aumento da concentração intracelular de cálcio ativa a secreção da insulina8 por meio da exocitose33.
A glimepirida1 se associa e se dissocia da proteína ligadora muito mais rápida e frequentemente do que a glibenclamida.
Acredita-se que a característica alta taxa de associação/dissociação da glimepirida1 à proteína ligadora é responsável pelo seu pronunciado efeito de sensibilização à glicose6 e pelo efeito de proteção da célula32 beta contra a dessensibilização34 e exaustão prematura.
Efeito de sensibilização à insulina8: a glimepirida1 aumenta a ação normal da insulina8 sobre a absorção periférica de glicose6 (dados de estudos em humanos e animais).
Efeitos de mimetismo da insulina8: A glimepirida1 mimetiza a ação da insulina8 na absorção periférica de glicose6 e produção hepática35 de glicose6.
A absorção periférica de glicose6 ocorre pelo seu transporte para o interior das células musculares36 e lipídicas. A glimepirida1 aumenta diretamente o número de moléculas de glicose6 transportadas pela membrana plasmática37 das células musculares36 e lipídicas. O aumento do influxo de glicose6 leva à ativação da fosfolipase C glicosilfosfatidilinositol-específica. Como resultado, os níveis celulares de AMPC diminuem, causando redução da atividade da proteína quinase A, que, por sua vez, estimula o metabolismo38 da glicose6.
A glimepirida1 inibe a produção hepática35 de glicose6 por meio do aumento da concentração de frutose39-2,6- bifosfato, que inibe a gliconeogênese40.
Efeitos sobre a agregação plaquetária e formação de placas30 ateroscleróticas: A glimepirida1 reduz a agregação plaquetária in vitro e in vivo. Este efeito é provavelmente o resultado da inibição seletiva da ciclooxigenase, que é responsável pela formação de tromboxano A, um importante fator endógeno de agregação plaquetária.
A glimepirida1 reduz significativamente a formação das placas30 ateroscleróticas em animais. O mecanismo de ação relacionado a este efeito ainda não está elucidado.
Efeitos cardiovasculares: as sulfonilureias28 afetam o sistema cardiovascular29 por meio dos canais de potássio sensíveis a ATP31 (ver acima). Comparada às sulfonilureias28 convencionais, a glimepirida1 exerce um efeito significativamente menor no sistema cardiovascular29 (dados de estudos em animais). Este fato pode ser explicado pela natureza específica da interação entre a glimepirida1 e a proteína ligadora do canal de potássio sensível a ATP31.
Farmacodinâmica
Em pessoas saudáveis, a dose oral mínima efetiva é de aproximadamente 0,6 mg. O efeito da glimepirida1 é dose dependente e reprodutível. A resposta fisiológica41 ao exercício físico agudo42, como por exemplo, a redução da secreção de insulina8, continua presente sob o efeito de glimepirida1.
Não existem diferenças significativas relacionadas à administração do fármaco43 30 minutos ou imediatamente antes da refeição. Em pacientes diabéticos, alcança-se um bom controle metabólico durante 24 horas com a administração de uma única dose. Adicionalmente, em um estudo clínico, 12 de 16 pacientes com insuficiência renal44 (clearance de creatinina45 entre 4 e 79 mL/min) alcançaram um bom controle metabólico.
Apesar do metabólito46 hidroxi da glimepirida1 causar uma redução pequena, porém significativa da glicose6 sérica em pessoas saudáveis, ele é responsável por somente uma pequena parte do efeito total do fármaco43.
Terapia combinada47 com metformina9: em pacientes que não alcançaram um controle adequado com a dose máxima tanto de glimepirida1 quanto de metformina9, pode-se iniciar a terapia concomitante com ambos agentes antidiabéticos. Em dois estudos, verificou-se melhora no controle metabólico no tratamento combinado em comparação ao tratamento com o fármaco43 isolado.
Terapia combinada47 com insulina8: em pacientes que não alcançaram um controle metabólico adequado com a dose máxima de glimepirida1, pode-se iniciar a terapia concomitante com insulina8. Em dois estudos, a terapia com a associação de insulina8 e glimepirida1 promoveu o mesmo controle metabólico que insulina8 em monoterapia; entretanto, foi necessária uma dose média menor de insulina8 na terapia associada.
Farmacocinética
Absorção, distribuição, metabolismo38 e eliminação
A biodisponibilidade absoluta da glimepirida1 é completa. A ingestão de alimentos não exerce nenhuma influência relevante na absorção. As concentrações séricas máximas (Cmáx) são alcançadas aproximadamente 2,5 horas após a administração oral (309ng/mL durante a administração de doses múltiplas de 4 mg por dia) e existe uma relação linear entre dose/Cmáx e dose/AUC48. A glimepirida1 apresenta um pequeno volume de distribuição (aproximadamente 8,8L), que é aproximadamente igual ao
volume de distribuição da albumina49; alta taxa de ligação às proteínas50 plasmáticas (> 99%) e baixo clearance (aprox. 48 mL/min). A meia-vida sérica média predominante, que é relevante para as concentrações séricas alcançadas com a administração de doses múltiplas, é de cerca de 5 a 8 horas. Após a administração de doses elevadas, foi observado um leve aumento da meia-vida do fármaco43.
Após a administração de dose única de glimepirida1 radiomarcada, 58% da radioatividade foi recuperada na urina51 e 35% nas fezes. Não foi detectado fármaco43 inalterado na urina51. Foram identificados dois metabólitos52, provavelmente resultantes do metabolismo38 hepático (a principal enzima53 é a CYP2C9), tanto na urina51 quanto nas fezes: um derivado hidroxi e um derivado carboxi. Após a administração oral de glimepirida1, as meias-vidas terminais destes metabólitos52 foram de 3 a 6 horas e de 5 a 6 horas, respectivamente.
A comparação entre a administração diária de dose única e dose-múltipla não revelou diferenças significativas em relação aos parâmetros farmacocinéticos e a variabilidade intraindividual foi muito baixa. Não foi observado acúmulo relevante do fármaco43.
Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em 5 pacientes não-diabéticos após cirurgia do ducto biliar foram semelhantes àqueles obtidos em pessoas saudáveis.
Populações especiais
Sexo: A farmacocinética é semelhante entre homens e mulheres.
Idosos: A farmacocinética é semelhante entre pacientes jovens e idosos (acima de 65 anos).
Pacientes pediátricos: Um estudo que avaliou a farmacocinética, segurança e a tolerabilidade de 1 mg de glimepirida1 em dose única em 30 pacientes pediátricos (de 10 a 17 anos) com diabetes tipo 215 mostrou AUC48 média (0-final), Cmax e T ½ similar aos observados previamente em adultos.
Insuficiência Renal44: Em um estudo fase aberta, dose única, conduzido em 15 pacientes com insuficiência renal44, glimepirida1 (3 mg) foi administrada em 3 grupos de pacientes com diferentes níveis de clearance de creatinina45 médio (CLcr); (Grupo I, CLcr = 77,7 mL/min, n = 5), (Grupo II, CLcr = 27,4 mL/min, n = 3) e (Grupo III, CLcr = 9,4 mL/min, n = 7). A glimepirida1 demonstrou ser bem tolerada em todos os 3 grupos. Em pacientes com clearance de creatinina45 baixo, foi observada tendência de aumento do clearance da glimepirida1 e de redução da concentração sérica média da mesma, devido provavelmente à eliminação mais rápida do fármaco43, causada pela diminuição da sua ligação às proteínas50 plasmáticas. A eliminação renal54 dos dois metabólitos52 foi prejudicada. Resultados de um estudo de titulação multidose conduzido em 16 pacientes diabéticos Tipo 2 com insuficiência renal44, utilizando doses variando de 1 a 8 mg diariamente por 3 meses, foram consistentes com resultados observados após uma dose única. Todos os pacientes com um CLcr menor que 22 mL/min tiveram controle adequado de seus níveis de glicose6 com um regime posológico de apenas 1 mg por dia. Em geral, não existem riscos adicionais de acúmulo do fármaco43 em tais pacientes.
Não é conhecido se a glimepirida1 é dialisável.
Dados de segurança pré-clínica Toxicidade55 crônica
Em estudos de toxicidade55 crônica e subcrônica conduzidos em ratos, camundongos e cães observou-se declínio da glicose6 sérica, assim como desgranulação das células24 beta do pâncreas25; estes efeitos demonstraram ser, a princípio, reversíveis e relacionados aos sinais56 do efeito farmacodinâmico do medicamento. Em um estudo de toxicidade55 crônica conduzido em cães, dois dos animais que receberam a maior dose (320 mg/kg de peso corpóreo) desenvolveram catarata57. Estudos in vitro com cristalinos bovinos e investigações realizadas em ratos não demonstraram nenhum potencial cataratogênico ou cocataratogênico.
Carcinogenicidade
Estudos prolongados em ratos não revelaram nenhum potencial carcinogênico. Em camundongos, foi observado aumento da incidência58 de hiperplasia59 e adenoma60 de células24 da ilhota; estas observações foram relacionadas como resultantes da estimulação crônica das células24 beta. A glimepirida1 não demonstrou nenhum efeito mutagênico ou genotóxico.
Toxicologia reprodutiva
A administração em ratos não demonstrou nenhum efeito sobre a fertilidade, o curso da gravidez61 ou o parto. Os fetos que nasceram através de cesariana apresentaram um leve retardo no crescimento. Foram observadas deformações no úmero62, fêmur63 e articulação do quadril64 e do ombro em fetos que nasceram por meio de parto normal, de ratas que receberam altas doses do medicamento. A administração oral de glimepirida1 na fase avançada da gravidez61 e/ou durante a lactação65 aumentou o número de óbitos fetais e produziu as mesmas deformações de membros citadas anteriormente.
A glimepirida1 não apresentou nenhum efeito reconhecível sobre a audição, desenvolvimento físico, comportamento funcional, aprendizagem, memória e fertilidade da prole.
Em animais, a glimepirida1 é excretada no leite.
A glimepirida1 é ingerida pelos lactentes66 através do leite materno; a administração de altas doses de glimepirida1 em ratas que estavam amamentando causou hipoglicemia20 em ratos jovens lactentes66.
Foram observadas malformações67 fetais (por exemplo: malformações67 oculares, fissuras68 e anormalidades ósseas) em ratos e coelhos; foi observado aumento do número de abortos e óbitos intrauterinos somente em coelhos.
Todas as descobertas de toxicologia reprodutiva estão provavelmente relacionadas aos efeitos farmacodinâmicos de doses excessivas e não são específicas à substância.
CONTRAINDICAÇÕES
Glimeran é contraindicado a pacientes:
- que apresentam hipersensibilidade à glimepirida1 ou a outras sulfonilureias28, outras sulfonamidas ou aos demais componentes da formulação.
- durante a gravidez61 e lactação65.
Categoria de risco na gravidez61: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Não há experiência suficiente na utilização de glimepirida1 em pacientes com insuficiência hepática69 severa e em pacientes sob diálise70. Em pacientes com insuficiência71 da função hepática35 severa é indicada a substituição pela insulina8, ao menos para se obter um controle metabólico adequado.
Glimeran não deve ser administrada para o tratamento de diabetes mellitus4 insulino-dependente (Tipo 1, ou seja, para o tratamento de diabéticos com história de cetoacidose), de cetoacidose diabética72 ou de pacientes em pré-coma73 ou coma73 diabético. Essa condição deve ser tratada com insulina8.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Em situações excepcionais de estresse (como trauma, cirurgia, infecções74 febris) pode ocorrer uma desregulação do nível sanguíneo de glicose6, fazendo-se necessário substituir temporariamente o hipoglicemiante75 oral por insulina8, a fim de se manter um controle metabólico adequado.
Durante as primeiras semanas de tratamento, o risco da ocorrência de hipoglicemia20 pode estar aumentado e necessita de monitorização cuidadosa. Fatores que favorecem a hipoglicemia20 incluem:
- Indisposição (mais comum em pacientes idosos) ou incapacidade do paciente para cooperar;
- Desnutrição76, refeições irregulares ou refeições suprimidas;
- Desequilíbrio entre o esforço físico e ingestão de carboidratos;
- Alterações na dieta;
- Consumo de álcool, principalmente quando combinado com supressão de refeições;
- Função renal54 comprometida;
- Alteração severa da função hepática35;
- Superdose com Glimeran;
- Algumas alterações descompensadas do sistema endócrino77 que afetam o metabolismo38 dos carboidratos ou a contrarregulação da hipoglicemia20 (como, por exemplo, em certas alterações da função da tireoide78 ou na insuficiência71 corticoadrenal ou pituitária anterior);
- Administração concomitante de outros medicamentos (vide “Interações Medicamentosas”);
- Tratamento com Glimeran na ausência de qualquer indicação.
Caso tais fatores de risco para hipoglicemia20 estejam presentes, pode ser necessário um ajuste da posologia de Glimeran ou de toda a terapia. Isto também se aplica sempre que ocorrer outra doença durante o tratamento ou de alterações no estilo de vida do paciente.
Estes sintomas21 de hipoglicemia20 que refletem a contrarregulação adrenérgica do organismo (vide 9. Reações Adversas) podem ser mais leves ou ausentes quando a hipoglicemia20 se desenvolve de forma gradual, em idosos, e quando existe uma neuropatia autonômica79 ou quando o paciente está recebendo tratamento concomitante com beta-bloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina ou outros fármacos simpatolíticos.
A hipoglicemia20 pode ser quase sempre, prontamente controlada pela administração imediata de carboidratos (glicose6 ou açúcar80).
Sabe-se pelo uso de outras sulfonilureias28 que, apesar do sucesso inicial de medidas de controle, pode ocorrer hipoglicemia20 novamente. Portanto, os pacientes devem ser mantidos sob observação rigorosa.
Hipoglicemia20 severa requer tratamento imediato e acompanhamento médico e, em algumas circunstâncias, cuidados hospitalares.
O tratamento de pacientes com deficiência de G6PD com sulfonilureia pode levar à anemia hemolítica81. Considerando que a glimepirida1 pertence à classe das sulfonilureias28, deve-se ter cautela na prescrição para tais pacientes e deve-se considerar a prescrição de medicamentos não pertencentes à classe das sulfonilureias28.
Gravidez61 e Lactação65
Glimeran não deve ser administrado durante a gravidez61, devido ao risco de dano à criança, portanto a paciente deve substituir seu tratamento por insulina8. As pacientes que estiverem planejando engravidar devem informar o médico. Recomenda-se, para estas pacientes, a substituição do tratamento por insulina8.
A fim de evitar uma possível ingestão pelo leite materno e possível dano à criança, Glimeran não deve ser utilizado por mulheres lactantes82. Se necessário, a paciente deve substituir o tratamento com Glimeran por insulina8, ou interromper a amamentação83.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Pode ocorrer diminuição do estado de alerta do paciente devido à hipoglicemia20 ou hiperglicemia22, especialmente no início ou após alterações no tratamento, ou quando Glimeran não for ingerido regularmente, afetando, por exemplo, a habilidade em conduzir veículos ou operar máquinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Com base na experiência do uso de glimepirida1 e no que se conhece das outras sulfonilureias28, as seguintes interações devem ser consideradas:
– medicamento-medicamento:
A glimepirida1 é metabolizada pelo citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Deve-se levar em consideração tal fato, quando a glimepirida1 for concomitantemente administrada a indutores (como a rifampicina) ou inibidores (como o fluconazol) do CYP2C9.
Potencialização do efeito hipoglicemiante75 e, portanto, em alguns casos, pode ocorrer hipoglicemia20 quando um dos seguintes fármacos é administrado:
Insulina8 ou outro antidiabético oral84; inibidores da ECA; esteroides anabolizantes e hormônios sexuais masculinos; cloranfenicol; derivados cumarínicos; ciclofosfamidas; disopiramida; fenfluramina;
feniramidol; fibratos; fluoxetina; guanetidina; ifosfamida; inibidores da MAO85; miconazol; fluconazol; ácido para-aminosalicílico; pentoxifilina (uso parenteral em doses elevadas); fenilbutazona; azapropazona; oxifembutazona; probenecida; quinolonas; salicilatos; sulfimpirazona; claritomicina; antibióticos sulfonamídicos; tetraciclinas; tritoqualina; trofosfamida.
Redução do efeito hipoglicemiante75 e, portanto, ocorrência de hiperglicemia22 quando um dos seguintes fármacos é administrado, por exemplo:
acetazolamida; barbitúricos; corticoesteroides; diazóxido; diuréticos86; epinefrina (adrenalina87) e outros agentes simpatomiméticos; glucagon88; laxantes89 (após uso prolongado), ácido nicotínico (em doses elevadas), estrogênios e progestagênios; fenotiazínicos; fenitoína; rifampicina; hormônios da tireoide78.
Antagonistas de receptores H2, beta-bloqueadores, clonidina e reserpina podem induzir tanto a potencialização quanto a diminuição do efeito hipoglicemiante75 da glimepirida1.
Sob influência de fármacos simpatolíticos, como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais56 da contrarregulação adrenérgica para hipoglicemia20 podem estar reduzidos ou ausentes.
O uso de Glimeran pode potencializar ou diminuir os efeitos dos derivados cumarínicos.
Sequestrador de ácidos biliares: o colesevelam se liga à glimepirida1 e reduz sua absorção no trato gastrintestinal. Nenhuma interação foi observada quando a glimepirida1 foi tomada, pelo menos, 4 horas antes do colesevelam.
Portanto, a glimepirida1 deve ser administrada, pelo menos, 4 horas antes do colesevelam.
– medicamento-substância química, com destaque para o álcool:
Tanto a ingestão crônica como a aguda de álcool podem potencializar ou diminuir a ação hipoglicemiante75 de Glimeran de maneira imprevisível.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Conservar em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da luz e da umidade. Prazo de validade: 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
- Glimeran 2 mg apresenta-se como comprimidos de cor verde, oval, não revestido, com vinco em uma das faces e a outra face90 plana.
- Glimeran 4 mg apresenta-se como comprimido de cor azul, oval, não revestido, com vinco em uma das faces e a outra face90 plana.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Os comprimidos devem ser tomados com líquido, por via oral. Eles devem ser engolidos sem mastigar e com quantidade suficiente de água (aproximadamente ½ copo).
Em princípio, a dose de Glimeran é regida pelo nível desejável de glicose6 no sangue91. A dose de glimepirida1 deve ser a menor possível que seja suficiente para atingir o controle metabólico desejado.
Durante o tratamento com Glimeran, os níveis de glicose6 no sangue91 e na urina51 devem ser medidos regularmente. Além disso, recomenda-se que sejam realizadas determinações regulares da hemoglobina glicada92.
Equívocos, como o esquecimento de uma dose, nunca devem ser corrigidos pela administração de uma dose maior.
Medidas para lidar com tais enganos (principalmente esquecer uma dose ou pular uma refeição) ou situações em que a dose não pode ser administrada no horário prescrito, devem ser discutidas e acordadas previamente entre o médico e paciente.
A dose inicial usual: 1 mg de Glimeran diariamente. Se necessário, esta dose diária poderá ser aumentada. Recomenda-se que tal aumento se faça de acordo com o controle do nível de glicose6 no sangue91 e de forma gradual, em intervalos de 1 a 2 semanas, de acordo com as seguintes etapas: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg.
A dose inicial usual para pacientes93 com diabetes5 bem controlado: 1 a 4 mg de Glimeran ao dia. Doses diárias superiores a 6 mg (até 8 mg) somente são eficazes para uma minoria de pacientes; portanto doses superiores não devem ser utilizadas.
A distribuição e horário das doses são determinados pelo médico, levando-se em consideração o estilo de vida atual do paciente.
Normalmente, uma única dose diária de Glimeran é suficiente. Recomenda-se administrar imediatamente antes da primeira refeição substancial ou da primeira refeição principal. É muito importante alimentar-se bem após a administração da medicação.
Ajuste secundário da dose: a sensibilidade à insulina8 aumenta à medida que melhora o controle do diabetes5; portanto, as necessidades de glimepirida1 podem diminuir durante o tratamento. Para evitar hipoglicemia20, deve-se considerar oportuna uma redução temporária na dose ou interrupção da terapia com Glimeran.
Um ajuste de dose deverá ser considerado caso ocorram mudanças no peso ou no estilo de vida do paciente, ou ainda na ocorrência de outros fatores que aumentem a susceptibilidade94 para hipo ou hiperglicemia22 (vide “Advertências e Precauções”).
Duração do tratamento
O tratamento com Glimeran é de longa duração, dependente da resposta e evolução do paciente e da conduta e decisão do médico responsável.
Substituição de outros antidiabéticos orais7 por Glimeran
Não há uma exata relação entre a dose de Glimeran e a de outros agentes hipoglicemiantes orais95. Quando for substituir a administração destes agentes por Glimeran, a dose diária inicial deve ser de 1 mg; isto é aplicável mesmo quando se parte de doses máximas de outro agente hipoglicemiante75 oral. Todo aumento na dose de Glimeran deve ser realizado seguindo-se as diretrizes indicadas no item Posologia.
Deve-se ter em conta a potência e a duração da ação do agente hipoglicemiante75 empregado previamente. Pode ser necessário interromper o tratamento para evitar efeitos aditivos que aumentariam o risco de hipoglicemia20.
Em alguns casos de pacientes com diabetes Tipo 215 anteriormente controlados com insulina8, uma substituição por Glimeran pode ser indicada. A substituição geralmente deve ser feita no hospital.
Uso em associação com metformina9
Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose máxima diária de glimepirida1 ou metformina9, pode-se iniciar o tratamento concomitante com ambos agentes antidiabéticos orais7. Se a terapia estabelecida tanto com glimepirida1 quanto com metformina9 progredir em um mesmo nível de dose, o tratamento adicional com glimepirida1 ou metformina9 deve ser iniciado com uma dose baixa, a qual deve ser quantificada dependendo do nível de controle metabólico desejado, até a dose máxima diária. O tratamento com a associação deve ser iniciado sob supervisão médica cuidadosa.
Uso em associação com insulina8
Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose diária máxima de Glimeran, pode-se iniciar o tratamento concomitante com insulina8. Deve-se manter a mesma dose de glimepirida1 e iniciar o tratamento com insulina8 em dose baixa, aumentando esta dose gradualmente até se alcançar o nível desejado de controle metabólico. O tratamento com a associação deve ser iniciado sob supervisão médica cuidadosa.
Não há estudos dos efeitos de Glimeran administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.
Populações especiais
Insuficiência renal44: existe informação limitada disponível quanto ao uso de Glimeran na insuficiência renal44. Pacientes com insuficiência71 da função renal54 podem ser mais sensíveis aos efeitos hipoglicemiantes96 de Glimeran (vide “Farmacocinética”).
População Pediátrica: os dados são insuficientes para recomendar a utilização de glimepirida1.
REAÇÕES ADVERSAS
Distúrbios do metabolismo38 e nutrição97
Como resultado da ação de redução da glicose sanguínea12 do Glimeran, pode ocorrer hipoglicemia20, que, com base no que se conhece das outras sulfonilureias28, pode ser prolongada.
Possíveis sintomas21 de hipoglicemia20 incluem cefaleia98, excesso de apetite, náusea99, vômitos100, fadiga101, insônia, alteração do sono, inquietação, agressividade, prejuízo da concentração, alteração das reações e do estado de alerta, depressão, confusão, alterações na fala, afasia102, alterações visuais, tremor, paresias, alterações sensoriais, tontura17, sensação de abandono, perda do autocontrole, delírio103, convulsões, sonolência e perda da consciência, podendo evoluir para coma73, dificuldade de respiração e bradicardia104.
Adicionalmente, sinais56 de contrarregulação adrenérgica podem estar presentes, tais como sudorese105, pele106 úmida e fria, ansiedade, taquicardia107, hipertensão108, palpitação109, angina110 do peito111 e arritmias112 cardíacas.
O quadro clínico de um ataque hipoglicêmico severo pode assemelhar-se a um acidente vascular cerebral113. Os sintomas21 de hipoglicemia20 quase sempre regridem quando esta é corrigida.
Distúrbios oculares: Especialmente no início do tratamento, pode ocorrer alteração visual temporária devido às modificações dos níveis glicêmicos. A causa é uma alteração temporária da turgidez e o aumento do índice de refração do cristalino114, que é dependente do nível glicêmico.
Distúrbios gastrointestinais: Ocasionalmente, podem ocorrer sintomas21 gastrointestinais como náusea99, vômito115, sensação de pressão ou plenitude gástrica, dor abdominal e diarreia116.
Em casos isolados, pode-se observar hepatite117, aumento dos níveis de enzimas hepáticas118 e/ou colestase119 e icterícia120 que podem progredir para insuficiência hepática69 com risco de vida, mas que regridem com a suspensão do tratamento. Disgeusia121 (frequência desconhecida).
Distúrbios do sangue91 e sistema linfático122: Ocorre raramente trombocitopenia123 e, em casos isolados, leucopenia124, anemia hemolítica81, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitose125 ou pancitopenia126. Foram relatados em experiência pós-comercialização, casos de trombocitopenia123 severa com contagem de plaquetas127 menor que 10.000/µL e púrpura128 trombocitopênica.
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo129: Alopecia130 (frequência desconhecida).
Outras reações adversas: Ocasionalmente, podem ocorrer reações alérgicas ou pseudoalérgicas como, por exemplo, prurido131, urticária132 ou erupções. Tais reações leves podem tornar-se graves, acompanhadas por dispneia133 e hipotensão arterial134, algumas vezes evoluindo até choque135.
Em casos isolados, pode ocorrer redução da concentração sérica de sódio e vasculite136 alérgica ou hipersensibilidade cutânea137 à luz.
Laboratoriais: A glimepirida1, assim como todas as sulfonilureias28, pode causar ganho de peso (frequência desconhecida).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
Sinais56 e sintomas21: a superdose aguda, assim como o tratamento a longo prazo com doses muito elevadas de glimepirida1, pode causar hipoglicemia20 severa com risco de vida.
Tratamento: o médico responsável deve ser informado tão logo a superdose de Glimeran seja descoberta. O paciente deve ingerir açúcar80 de imediato, se possível na forma de glicose6, a não ser que um médico já esteja conduzindo o tratamento da superdose.
A monitorização cuidadosa é essencial até que o médico comprove que o paciente realmente está fora de perigo. Deve-se lembrar que pode ocorrer recidiva138 da hipoglicemia20 após melhora do quadro inicial.
A hospitalização pode ser necessária em algumas ocasiões, mesmo como medida preventiva. Em particular, superdoses significativas e reações severas com sinais56 tais como perda da consciência ou outras alterações neurológicas graves, são emergências médicas requerendo tratamento imediato e hospitalização.
Se, por exemplo, o paciente estiver inconsciente é indicada a administração de uma injeção139 intravenosa de solução concentrada de glicose6 (para adultos, iniciar com dose de 40 mL de solução a 20%). Alternativamente, em adultos, pode-se considerar a administração de glucagon88 em doses de 0,5 a 1 mg por via intravenosa, subcutânea140 ou intramuscular.
Em particular, no tratamento da hipoglicemia20 causada pela ingestão acidental de Glimeran por crianças e adolescentes, a dose de glicose6 a ser administrada deve ser cuidadosamente ajustada, devido à possibilidade de ocorrer hiperglicemia22 perigosa, devendo ser controlada pela monitorização rigorosa da glicemia27.
Pacientes que tenham ingerido quantidades de Glimeran que representam ameaça à vida, requerem medidas de desintoxicação (por exemplo, lavagem gástrica141 e carvão medicinal).
Após a reposição aguda de glicose6 ter sido completada, é geralmente necessária a administração de infusão intravenosa de glicose6 em baixas concentrações para se evitar a ocorrência de casos reincidentes de hipoglicemia20. O nível sanguíneo de glicose6 do paciente deve ser monitorizado cuidadosamente por pelo menos 24 horas. Em casos severos com curso prolongado, a hipoglicemia20 ou o risco de recaída pode persistir durante vários dias.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Registro M.S. nº 1.5584.0504
Farm. Responsável: Roberta Costa e Sousa Rezende - CRF-GO nº 5.185
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VPR 3 - Quadra 2- C - Módulo 01- B - DAIA - Anápolis - GO - CEP 75132-015
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