Preço de Sprycel em Fairfield/SP: R$ 12.127,12

Bula do paciente Bula do profissional

Sprycel
(Bula do profissional de saúde)

BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA LTDA

Atualizado em 15/02/2024

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Sprycel
dasatinibe
Comprimidos 20 mg e 100 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido
Embalagens com 30 ou 60 comprimidos.

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Sprycel 20 mg contém:

dasatinibe 20 mg
excipiente q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hiprolose e estearato de magnésio. O comprimido é revestido por hipromelose, dióxido de titânio e polietilenoglicol.


Cada comprimido de Sprycel 100 mg contém:

dasatinibe 100 mg
excipiente q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hiprolose e estearato de magnésio. O comprimido é revestido por hipromelose, dióxido de titânio e polietilenoglicol.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2

INDICAÇÕES

Sprycel é indicado para o tratamento de adultos com leucemia3 mieloide crônica1 cromossomo4 Philadelphia- positivo (LMC Ph+) na fase crônica recém-diagnosticada.

Sprycel é indicado para o tratamento de adultos com leucemia3 mieloide crônica1 cromossomo4 Philadelphia- positivo (LMC Ph+) nas fases crônica, acelerada ou blástica mieloide /linfoide5 com resistência ou intolerância à terapia anterior incluindo imatinibe.

Sprycel também é indicado para o tratamento de adultos com leucemia3 linfoblástica aguda2 cromossomo4 Philadelphia-positivo (LLA Ph+) com resistência ou intolerância à terapia anterior.

  1. CID C92.1 – Leucemia3 mieloide crônica
  2. CID C91.0 – Leucemia3 linfoblástica aguda

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia e a segurança do Sprycel foram investigadas em pacientes adultos com LMC Ph+ ou LLA Ph+, resistentes ou intolerantes ao imatinibe: 1158 pacientes tinham LMC Ph+ na fase crônica, 858 pacientes tinham LMC Ph+ na fase acelerada, fase mieloide blástica, ou fase linfoide5 blástica, e 130 pacientes tinham LLA Ph+. Em um estudo clínico de LMC Ph+ na fase crônica, a resistência ao imatinibe incluiu falha ao atingir a resposta hematológica completa (RHC; depois de 3 meses), resposta citogenética maior (RCM; depois de 6 meses), ou resposta citogenética completa (RCC; depois de 12 meses); ou perda de uma resposta molecular prévia (com aumento concomitante ≥ 10% em metáfases de Ph+), resposta citogenética, ou resposta hematológica. A intolerância ao imatinibe incluiu a incapacidade para tolerar 400 mg ou mais de imatinibe por dia ou a descontinuação do imatinibe devido à toxicidade6.

Os resultados descritos abaixo são baseados em um mínimo de 2 anos de acompanhamento após o início do tratamento com Sprycel em pacientes com uma média de tempo desde o início do diagnóstico7 de aproximadamente 5 anos. Em todos os estudos, 48% dos pacientes eram mulheres, 81% eram brancos, 15% negros ou asiáticos, 25% tinham 65 anos de idade ou mais, e 5% tinham 75 anos de idade ou mais. A maioria dos pacientes possuía um longo histórico da doença com tratamentos anteriores extensos, incluindo imatinibe, quimioterapia8 citotóxica, interferon, e transplante de medula óssea9. Em geral, 80% dos pacientes eram resistentes ao imatinibe e 20% eram intolerantes ao imatinibe. A dose máxima de imatinibe havia sido de 400- 600 mg/dia em aproximadamente 60% dos pacientes e > 600 mg/dia em 40% dos pacientes.

O objetivo principal de eficácia na fase crônica da LMC Ph+ foi a resposta citogenética maior (RCM), definida como eliminação (resposta citogenética completa, RCC) ou diminuição substancial (de pelo menos 65%, resposta citogenética parcial) das células10 hematopoiéticas Ph+. O objetivo principal de eficácia na fase acelerada, fase mieloide blástica, fase linfoide5 blástica da LMC Ph+, e na LLA Ph+ foi a resposta hematológica maior (RHM), definida como uma resposta hematológica completa (RHC), ou como nenhuma evidência de leucemia3 (NEL).

LMC Ph+ em fase crônica recém-diagnosticada

Um estudo Fase 3, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado11 foi realizado em pacientes adultos com LMC Ph+ fase crônica recém-diagnosticada. Os pacientes foram randomizados para receber Sprycel 100 mg uma vez ao dia ou imatinibe 400 mg uma vez ao dia. O desfecho primário foi a taxa de resposta citogenética completa confirmada (RCCc) em 12 meses. Os desfechos secundários incluem o tempo em RCCc (medida da duração da resposta), tempo para RCCc, taxa de resposta molecular maior (RMM), tempo para RMM, sobrevida12 livre de progressão (SLP) e sobrevida12 global (SG). Outros resultados de eficácia relevantes incluem RCC e taxa de resposta molecular completa (RMC)

Um total de 519 pacientes foram randomizados em um grupo de tratamento: 259 para Sprycel e 260 para imatinibe. As características basais foram bem balanceadas entre os dois grupos de tratamento com respeito à idade (a mediana foi de 46 anos para o grupo de Sprycel e 49 anos para o grupo de imatinibe com 10% e 11% dos pacientes com 65 anos de idade ou mais, respectivamente), gênero (44% e 37% de mulheres, respectivamente) e raça (51% e 55% de caucasianos, 42% e 36% de asiáticos, respectivamente). O tempo mediano do diagnóstico7 inicial de LMC Ph+ até a randomização foi 1 mês (0,03 - 9,72) para dasatinibe e 1 mês (0,10 - 8,02) para imatinibe. Pacientes com história de doença cardíaca grave foram incluídos neste estudo, exceto aqueles que tiveram infarto do miocárdio13 nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva14 ou angina15 descontrolada nos últimos 3 meses, arritmias16 significantes ou prolongamento do intervalo QT. Na base, a distribuição dos escores de Hasford foi similar nos grupos de tratamento com Sprycel e imatinibe (baixo risco: 33% e 34%, risco intermediário: 48% e 47% e alto risco: 19% e 19%, respectivamente). O status de Performance (ECOG) foi também similar nos grupos de tratamento com Sprycel e imatinibe (ECOG 0 = 82% e 79%, ECOG 1 = 18% e 20% e ECOG 2 = 0 e 1%, respectivamente).

Com 12 meses de acompanhamento mínimo, 85% dos pacientes randomizados para o grupo de Sprycel e 81% dos pacientes randomizados no grupo do imatinibe ainda estavam recebendo tratamento em primeira linha. A descontinuação devido a progressão da doença ocorreu em 3% dos pacientes tratados com Sprycel e 5% dos pacientes tratados com imatinibe. Com acompanhamento mínimo de 60 meses, 61% dos pacientes randomizados para o tratamento com Sprycel e 63% dos pacientes randomizados para o tratamento com o imatinibe ainda estavam recebendo tratamento em primeira linha. A descontinuação devido a progressão da doença ocorreu em 7% dos pacientes tratados com Sprycel e 9% em pacientes tratados com imatinibe. Descontinuação devido à falha ao tratamento ocorreu em 4% dos pacientes tratados com Sprycel e 5% dos pacientes tratados com imatinibe. Descontinuação devido à intolerância ao tratamento ocorreu em 16% dos pacientes tratados com Sprycel e 7% dos pacientes tratados com imatinibe.

Os resultados de eficácia estão apresentados na Tabela 1. Uma proporção maior de paciente estatisticamente significativa no grupo de Sprycel alcançou a RCCc comparado com pacientes no grupo de imatinibe dentro dos primeiros 12 meses de tratamento. A eficácia de Sprycel foi consistentemente demonstrada entre os diferentes subgrupos, incluindo idade, gênero e escores basais de Hasford.

Tabela 1: Resultados de Eficácia em um Estudo Fase 3 de Pacientes com LMC Ph+ na Fase Crônica Recém-diagnosticados

 

Sprycel
n=259

Imatinibe
n=260

valor p

Taxa de Resposta (95% IC)

Resposta Citogenética

em 12 meses

RCCc a

76,8% (71,2–81,8)

66,2% (60,1–71,9)

p<0,007*

RCC b

85,3% (80.4–89,4)

73,5% (67,7–78,7)

em 24 meses

RCCc a

80,3%

74,2%

RCC b

87,3%

82,3%

em 36 meses

RCCc a

82,6%

77,3%

RCC b

88,0%

83,5%

em 48 meses

RCCc a

82,6%

78,5%

RCC b

87,6%

83,8%

em 60 meses

RCCc a

83,0%

78,5%

p = 0,1866

RCC b

88,0%

83,8%

Resposta Molecular Maiorc

 

12 meses

52,1% (45,9–58,3) 33,8% (28,1–39,9)

p<0,00003*

24 meses

64,5% (58,3–70,3) 50% (43,8–56,2)

36 meses

69,1% (63,1–74,7) 56,2% (49,9–62,3)

48 meses

75,7% (70,0–80,8) 62,7% (56,5–68,6)

60 meses

76,4% (70,8–81,5) 64,2% (58,1–70,1)

p = 0,0021

PFS (60 months)

88,9% 89,2%

OS (60 months)

90,9% 89,6%

Razão de Risco

 

em 12 meses (99,99% IC)

Tempo para RCCc

1,55 (1,0–2,3)

p<0,0001*

Tempo para RMM

2,01 (1,2–3,4)

p<0,0001*

Duração da RCCc

0,7 (0,4–1,4)

p<0,035

em 24 meses (95% IC)

Tempo para RCCc

1,49 (1,22–1,82)

Tempo para RMM

1,69 (1,34–2,12)

Duração da RCCc

0,77 (0,55–1,10)

em 36 meses (95% IC)

Tempo para RCCc

1,48 (1,22–1,80)

Tempo para RMM

1,59 (1,28–1,99)

Duração da RCCc

0,77 (0,53–1,11)

em 48 meses (95% IC)

Tempo para RCCc

1,45 (1,20–1,77)

Tempo para RMM

1,55 (1,26–1,91)

Duração da RCCc

0,81 (0,56–1,17)

em 60 meses (95% IC)

Tempo para RCCc

1,46 (1,20, 1,77)

p = 0,0001

Tempo para RMM

1,54 (1.25, 1,89)

p < 0,0001

Duração da RCCc

0,79 (0,55-1,13)

p = 0,1983

a Resposta citogenética completa confirmada (RCCc) é definida como a resposta notada em duas ocasiões consecutivas (em no mínimo 28 dias de distância).
b Resposta citogenética Completa (RCC) não confirmada é baseada em uma única avaliação citogenética da medula óssea9.
c Resposta molecular maior (RMM) (a qualquer momento) é definida como taxas de BCR-ABL ≤ 0.1% por RQ-PCR17 em amostra simples de sangue18 periférico padronizada na escala internacional. Essas taxas cumulativas representam o acompanhamento mínimo para o prazo especificado.
*Ajustado para o índice de risco Hasford e significância estatística indicada em um nível nominal de significância pré-determinado.
IC = Intervalo de Confiança.
O traço na coluna valor p significa dado não calculado.

A progressão da doença foi definida como o aumento das células brancas do sangue19 apesar de manejo terapêutico apropriado, perda de RHC, perda de RCM, progressão para fase acelerada ou fase blástica, ou morte. Com um mínimo de 60 meses de acompanhamento, transformação para fase blástica ou acelerada ocorreu menos frequentemente com Sprycel (n=8, 3,1%) do que com imatinibe (n=15, 5,8%).

Após 60 meses de acompanhamento, o tempo médio para RCCc foi 3,1 meses em 214 respondentes ao Sprycel e 5,8 meses em 204 respondentes ao imatinibe. O tempo médio para RMM após 60 meses de acompanhamento foi 9,3 meses em 196 respondentes ao Sprycel e 15,0 meses em 163 respondentes ao imatinibe. O tempo para RMM foi consistentemente menor com pacientes tratados com Sprycel comparado com pacientes tratados com imatinibe. Com um acompanhamento mínimo de 60 meses, a taxa de RMC (isto é, ao menos uma redução de 4,5-log a partir do valor base padronizado de relação BCR-ABL ≤ 0.0032%) a qualquer momento foi 44% e 34% no grupo tratado com Sprycel e com imatinibe, respectivamente.

A taxa de RMM a qualquer momento, em cada grupo de risco20 determinado pelo escore de Hasford, foi maior no grupo de Sprycel comparada ao grupo de imatinibe (baixo risco: 90% e 69%; risco intermediário: 71% e 65%; alto risco: 67% e 54%, respectivamente).

A taxa de SLP foi consistentemente maior em pacientes tratados com Sprycel que atingiram o nível de BCR-ABL ≤ 10% em 3 meses dos que não atingiram.

A taxa de SG foi consistentemente maior em pacientes tratados com Sprycel que atingiram nível de BCR- ABL ≤ 10% do que aqueles que não atingiram.

Taxas de RMM foram consistentemente maiores nos pacientes tratados com Sprycel comparado com os pacientes tratados com imatinibe.

A taxa estimada de SLP de 60 meses foi de 88,9% (IC: 84,0%-92,4%) e 89,2% (IC: 84,3%-92,7%) para o grupo de tratamento com o dasatinibe e com o imatinibe, respectivamente. As taxas estimadas de sobrevida12 de 60 meses para os pacientes tratados com dasatinibe e imatinibe foram 90,9% (IC: 86,6%-93,8%) e 89,6% (IC: 85,2%-92,8%), respectivamente. No acompanhamento mínimo de 60 meses, não houve diferença entre Sprycel e imatinibe na SG (HR 1,01, 95% IC: 0,58-1,73, p=0,9800) ou SLP (HR 1,00, 95% IC 0,58-1,72, p=0,9998).

O número de pacientes no grupo dasatinibe e imatinibe que apresentaram progressão/falha ao tratamento foi 34 (13,1%) e 39 (15%) pacientes, respectivamente.

Após 5 anos de acompanhamento, menos pacientes tratados com dasatinibe transformaram para fase acelerada ou blástica comparado aos pacientes tratados com imatinibe. Após 12, 24, 36, 48 e 60 meses de tratamento, transformação foi reportada em um total de 5 (1,9%), 6 (2,3%), 8 (3,1%), 8 (3,1%) e 8 (3,1%) pacientes tratados com dasatinibe comparado com 9 (3,5%), 13 (5,0%), 13 (5,0%), 14(5,4%) e 15 (5,8%) pacientes tratados com imatinibe, respectivamente. Notavelmente, não houve transformação adicional após 36 meses no grupo com dasatinibe, 2 pacientes adicionais apresentaram transformação no grupo com imatinibe após 36 meses (ambos entre o Ano 4 e 5).

O Tempo até o Benefício Clínico Máximo (TBCM) avalia as razões cumulativas para a descontinuação do tratamento. No estudo CA180056, TBCM foi definido como o tempo desde a randomização até o último dia de medicação no estudo para os pacientes que descontinuaram devido à toxicidade6, ou a primeira data na qual o critério para falha ao tratamento foi atingido. Com um período de acompanhamento mínimo de 5 anos, um maior número de indivíduos foi descontinuado do estudo por causa de progressão, falha do tratamento ou intolerância no grupo de dasatinibe em comparação com o grupo de imatinibe (74 vs. 55, respectivamente). Tal diferença do tratamento não se manifestou até depois de 2 anos, momento no qual as curvas de Kaplan- Meier começaram a se separar resultando em um risco maior de eventos de progressão, falha do tratamento ou intolerância ao medicamento para o grupo dasatinibe em comparação ao grupo imatinibe [HR (IC de 95%): 1,35 (0,95-1,91)].

No estudo de Fase 3 de LMC Ph+ na fase crônica recém-diagnosticada, o sequenciamento de BCR-ABL foi realizado em amostras de sangue18 de pacientes que descontinuaram a terapia com dasatinibe e imatinibe. Entre os pacientes tratados com Sprycel, as mutações detectadas foram T315I (4%), F317I/L (2%) e V299L (3%).

Dasatinibe, imatinibe e nilotinibe não parecem ser ativos contra a mutação21 T315I, baseado em dados in vitro.

Adicionalmente, mais pacientes tratados com Sprycel (84%) atingiram a resposta molecular precoce (definida como níveis de BCR-ABL ≤ 10% em 3 meses) comparado com os sujeitos tratados com imatinibe (64%). Os pacientes que atingiram resposta molecular precoce em ambos os grupos tiveram menor risco de transformação, maior taxa de sobrevida12 livre de progressão (SLP) e maior taxa de sobrevida12 global (SG), como demonstrado nas Tabelas 2 e 3.

Tabela 2. Pacientes tratados com Sprycel com BCR-ABL ≤ 10% e >10% em 3 Meses

N = 235

Pacientes com BCR-ABL
≤ 10% em 3 Meses

Pacientes com BRC-ABL
>10% em 3 Meses

Número de sujeitos (%)

198 (84,3)

37 (15,7)

Taxa de transformação aos 60 Meses, n/N (%)

6/198 (3,0)

5/37 (13,5)

Taxa de SLP em 60 Meses (95% IC)

92.0% (89,6, 95,2)

73,8% (52,0, 86,8)

Taxa de SG em 60 Meses (95% IC)

93.8% (89,3, 96,4)

80,6% (63,5, 90,2)


Tabela 3: Pacientes tratados com imatinibe com BCR-ABL ≤10% e >10% em 3 Meses

N = 235

Pacientes com BCR-ABL 
≤ 10% em 3 Meses

Pacientes com BRC-ABL 
>10% em 3 Meses

Número de sujeitos (%)

154 (64,4)

85 (35,6)

Taxa de transformação aos 60 Meses, n/N (%)

5/154 (3,2)

13/85 (15,3)

Taxa de SLP em 60 Meses (95% IC)

93,5% (87,8, 96,6)

79,3% (67,3, 87,3)

Taxa de SG em 60 Meses (95% CI)

95,4% (90,5, 97,8)

80,5% (70,1, 87,6)

Outros estudos de longo prazo com pacientes com leucemia3 mieloide crônica recém diagnosticados estão em andamento.

LMC Ph+ fase crônica

Estudo de otimização da dose: Um estudo Fase 3 randomizado11, aberto, foi conduzido em pacientes com LMC Ph+ em fase crônica para avaliar a segurança e eficácia de Sprycel administrado uma vez ao dia comparado com Sprycel administrado duas vezes ao dia. Pacientes com doenças cardíacas significantes incluindo o infarto do miocárdio13 em 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva14 em 3 meses, arritmias16 significantes ou prolongamento intervalo QTc foram excluídos do estudo. O objetivo principal de eficácia foi resposta citogenética maior (RCM) em pacientes com LMC Ph+ resistentes ao imatinibe. Um total de 670 pacientes, dos quais 497 eram resistentes ao imatinibe, foram randomizados nos seguintes grupos: 100 mg uma vez ao dia, 140 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia ou 70 mg de Sprycel duas vezes ao dia. A média da duração do tratamento foi de 22 meses (faixa de <1 a 31 meses).

A eficácia foi atingida em todos os grupos tratados com Sprycel uma vez ao dia demonstrando eficácia comparável (não inferioridade) ao tratamento com Sprycel duas vezes ao dia para o objetivo principal de eficácia (diferença da RCM 1,9%; 95% de intervalo de confiança [- 6,8% a 10,6%].), entretanto, o regime de 100 mg uma vez ao dia demonstrou segurança e tolerabilidade melhorada.

Resultados de eficácia para pacientes22 com LMC Ph+ na fase crônica que receberam a dose inicial recomendada de 100 mg uma vez ao dia estão demonstrados na Tabela 4 e 5.

Tabela 4: Eficácia de Sprycel em Estudo Fase 3 de Optimização de Dose: LMC Ph+ na fase crônica Resistente ou Intolerante ao imatinibe (resultados de 2 anos)

Todos os pacientes

100 mg uma vez ao diaa
n = 167

    Pacientes resistentes ao imatinibe

n=124

RHCb % (95% IC)

92% (86-95)

RCMc % (95% IC)

63% (56-71)

    Pacientes resistentes ao imatinibe

59% (50–68)

RCC % (95% IC)

50% (42-58)

    Pacientes resistentes ao imatinibe

44% (35–53)

Resposta Molecular Maior em Pacientes alcançando RCCd % (95% CI)

69% (58-79)

    Pacientes resistentes ao imatinibe

72% (58–83)

a Resultados reportados em doses iniciais recomendadas de 100 mg uma vez ao dia.
b Critério de resposta hematológica (toda resposta confirmada após 4 semanas):
Resposta Hematológica Completa (RHC) (LMC Ph+ de fase crônica): células10 brancas no sangue18 ≤ Limite Superior da Normalidade (LSN) institucional, plaquetas23 < 450.000/mm3, nenhum blasto ou promielócito no sangue18 periférico, < 5% mielócitos mais metamielócitos no sangue18 periférico, basófilos no sangue18 periférico < 20% , e nenhum envolvimento extramedular.
c RCM combina as respostas completa (0% metáfases Ph+) e parcial (> 0%-35%).
d Critério para Resposta Molecular Maior: definido como controle BCR-ABL transcritos ≤ 0.1% por RQ- PCR17 em amostras de sangue18 periférico.

A eficácia foi avaliada também em pacientes que eram intolerantes ao imatinibe. Nesta população de paciente que recebeu 100 mg uma vez ao dia, RCM foi alcançada em 77% e RCC em 67% de pacientes com acompanhamento mínimo de 2 anos.

Tabela 5: Eficácia a Longo Prazo de Sprycel em Estudo Fase 3 de Optimização de Dose LMC Ph+ de Fase Crônica Resistente ou Intolerantea

 

Período de Acompanhamento Mínimo

1 ano

2 anos

5 anos

7 anos

Resposta Molecular Maior

Todos os pacientes

NA

37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)

Pacientes resistentes ao imatinibe

NA

35% (41/117)

42% (50/120)

43% (51/120)

Pacientes intolerantes ao imatinibe

NA

43% (16/37)

53% (21/40)

55% (22/40)

Sobrevida12 Livre de Progressão (SLP)b

Todos os pacientes

90% (86-95)

80% (73, 87)

51% (41, 60)

42% (33, 51)

Pacientes resistentes ao imatinibe

88% (82, 94)

77% (68, 85)

49% (39, 59)

39% (29, 49)

Pacientes intolerantes ao imatinibe

97% (92, 100)

87% (76, 99)

56% (37, 76)

51% (32, 67)

Sobrevida12 Global (SG)

Todos os pacientes

96% (93, 99)

91% (86, 96)

78% (72, 85)

65% (56, 72)

Pacientes resistentes ao imatinibe

94% (90, 98)

89% (84, 95)

77% (69, 85)

63% (53, 71)

Pacientes intolerantes ao imatinibe

100% (100, 100)

95% (88, 100)

82% (70, 94)

70% (52, 82)

a Resultados reportados para dose recomendada de 100 mg uma vez ao dia.
b Progressão foi definida como aumento na contagem das células10 brancas sanguíneas, perda da CHR ou MCyR, ≥30% de aumento nas metáfases Ph+, doença AP/BP confirmada ou morte. SLP foi analisada em um princípio de intenção de tratamento e os pacientes foram acompanhados para os eventos incluindo terapia subsequente.

Por sete anos, a transformação quer para a fase acelerada ou para fase blástica ocorreram em nove pacientes em tratamento.

LMC Ph+ fase avançada e LLA Ph+

- Estudo de otimização da dose: Um estudo Fase 3 randomizado11, aberto, foi conduzido em pacientes com LMC Ph+ em fase avançada (LMC Ph+ na fase acelerada, LMC Ph+ na fase mieloide blástica, ou LMC Ph+ na fase linfoide5 blástica) ou LLA Ph+ para avaliar a eficácia e segurança de Sprycel administrado uma vez ao dia comparado com Sprycel administrado duas vezes ao dia. O objetivo principal de eficácia foi resposta hematológica maior (RHM). Um total de 611 pacientes foram randomizados nos grupos de 140 mg de Sprycel uma vez ao dia ou de 70 mg de Sprycel duas vezes ao dia. A média da duração do tratamento foi de aproximadamente 6 meses para os dois grupos de tratamento (faixa de <1 a 31 meses). O grupo tratado com Sprycel uma vez ao dia demonstrou eficácia comparável (não inferioridade) ao tratamento com Sprycel duas vezes ao dia para o objetivo principal de eficácia, entretanto, o regime de 140 mg uma vez ao dia demonstrou segurança e tolerabilidade melhorada.

As taxas de resposta para pacientes22 no grupo de 140 mg uma vez ao dia estão apresentadas na Tabela 6.

Tabela 6: Eficácia de Sprycel em LMC Ph+ na fase avançada e em LLA Ph+ (Resultados de 2 Anos)

 

140 mg uma vez ao dia

Acelerada
(n=158)

Mieloide Blástica
(n=75)

Linfoide5 Blástica
(n=33)

LLA Ph+
(n=40)

RHMa
(95% IC)

66%
(59-74)

28%
(18-40)

42%
(26-61)

38%
(23-54)

RHCa
(95% IC)

47%
(40-56)

17%
(10-28)

21%
(9-39)

33%
(19-49)

NELa
(95% IC)

19%
(13-26)

11%
(5-20)

21%
(9-39)

5%
(1-17)

RCMb
(95% IC)

39%
(31-47)

28%
(18-40)

52%
(34-69)

70%
(54-83)

RCC
(95% IC)

32%
(25-40)

17%
(10-28)

39%
(23-58)

50%
(34-66)

a critério para resposta hematológica (todas as respostas confirmadas após 4 semanas):
Resposta hematológica maior (RHM) = resposta hematológica completa (RHC) + nenhuma evidência de leucemia3 (NEL).
RHC: células sanguíneas24 brancas ≤ Limite Superior da Normalidade (LSN) institucional, CNA (contagem de neutrófilos25 absolutos) ≥ 1000/mm3, plaquetas23 ≥ 100.000/mm3, nenhum blasto ou promielócito no sangue18 periférico, blastos da medula óssea9 ≤ 5%, < 5% de mielócitos + metamielócitos no sangue18 periférico, basófilos no sangue18 periférico < 20% , e nenhum envolvimento extramedular.
NEL: mesmo critério para RHC, porém CNA (contagem de neutrófilos25 absolutos) ≥ 500/mm3 e < 1000/mm3, ou plaquetas23 ≥ 20.000/mm3 e ≤ 100.000/mm3.
b RCM combina ambas as respostas completa (0% Ph+ metáfases) e parcial (>0%–35%). IC = intervalo de confiança LSN= Limite Superior da Normalidade.

Em paciente com LMC Ph+ na fase acelerada tratados com o regime de 140 mg uma vez ao dia, a duração média da RHM e a sobrevida12 global (SG) média não foi atingida; a sobrevida12 livre de progressão (SLP) média foi de 25 meses. Em pacientes com LMC Ph+ na fase blástica mileóide tratados com o regime de 140 mg uma vez ao dia, a duração média da RHM foi 8 meses, a média da SLP foi 4 meses e a média de sobrevida12 global foi 8 meses. Em pacientes com LMC Ph+ na fase blástica linfóide, a duração média da RHM foi 5 meses, a média da SLP foi 5 meses e a sobrevida12 global média foi 11 meses. Em pacientes com LLA Ph+ tratados com o regime de 140 mg uma vez ao dia, a duração da RHM foi 5 meses, a média de SLP foi 4 meses e a média de sobrevida12 global foi 7 meses.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Sprycel (dasatinibe) é inibidor de quinase. O nome químico do dasatinibe é N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6- [4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida, monoidratado. A fórmula molecular é C22H26ClN7O2S • H2O, o que corresponde a um peso de 506,02 (monoidratado). A base anidra livre possui um peso molecular de 488,01. O dasatinibe possui a seguinte estrutura química:

O dasatinibe é um pó branco a quase branco. O fármaco26 é insolúvel em água e levemente solúvel em etanol e metanol.

Mecanismo de Ação

O dasatinibe, em concentrações nanomolares, inibe as seguintes quinases: BCR-ABL, família SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, e PDGFRβ. Com base em estudos modelo, o dasatinibe previsivelmente liga-se a conformações múltiplas da quinase ABL.

In vitro, o dasatinibe é ativo em linhagens celulares leucêmicas representando variações da doença sensível e resistente ao mesilato de imatinibe. O dasatinibe inibiu o crescimento de linhagens celulares de Leucemia3 Mieloide Crônica (LMC) e Leucemia3 Linfoblástica Aguda Cromossomo4 Philadelphia-positivo (LLA Ph+) com superexpressão de BCR-ABL. Sob as condições dos ensaios, o dasatinibe foi capaz de superar a resistência ao imatinibe resultante das mutações no domínio da quinase do BCR-ABL, ativação das etapas de sinalização alternativas envolvendo as quinases da família SRC (LYN, HCK) e a superexpressão do gene de resistência a múltiplos medicamentos.

Farmacocinética

Absorção: As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de dasatinibe são observadas entre 0,5 e 6 horas (Tmax), após a administração oral. O dasatinibe exibe aumentos na AUC27 proporcionais à dose e características de eliminação lineares na faixa de dose de 15 mg a 240 mg/dia. A média da meia-vida terminal geral do dasatinibe é de 3 a 5 horas.

 

Dados de um estudo realizado com 54 indivíduos sadios que receberam uma dose única de 100 mg de dasatinibe 30 minutos após o consumo de uma refeição rica em gorduras indicaram um aumento de 14% na AUC27 média do dasatinibe. O consumo de uma refeição com baixo teor de gordura28 30 minutos antes do dasatinibe resultou num aumento de 21% na AUC27 média do dasatinibe. Os efeitos dos alimentos não foram clinicamente relevantes. A variabilidade da exposição ao dasatinibe é mais elevada em condições de jejum (47% CV) em comparação à refeição com baixo teor de gordura28 (39% CV) e à refeição rica em gorduras (32% CV).

 

Com base na análise farmacocinética da população de pacientes, estimou-se que a variabilidade da exposição ao dasatinibe se deve principalmente à variabilidade inter-ocasião da biodisponibilidade (44% CV) e, em menor medida, à variabilidade interindividual da biodisponibilidade e do clearance (32% e 30% CV, respectivamente). Não é esperado que a variabilidade aleatória inter-ocasião na exposição afete a exposição e a eficácia cumulativas.

Distribuição: Nos pacientes, o Sprycel apresenta um volume aparente de distribuição de 2505 L (CV% 93%), sugerindo que a droga é extensamente distribuída para o espaço extravascular29. A ligação do dasatinibe e o seu metabólito30 ativo às proteínas31 plasmáticas humanas in vitro foi aproximadamente 96% e 93%, respectivamente, sem dependência da concentração no intervalo de 100 – 500 ng/ mL.

 

Metabolismo32O dasatinibe é extensamente metabolizado em humanos, principalmente pela enzima33 3A4 do citocromo P450. CYP3A4 é a principal enzima33 responsável pela formação do metabólito30 ativo. As enzimas mono-oxigenase 3 flavina (FMO-3) e a difosfato uridina glucuronosiltransferase (UGT) também estão envolvidas na formação dos metabólitos34 do dasatinibe.

 

A exposição do metabólito30 ativo, a qual é equipotente ao dasatinibe, representa aproximadamente 5% da AUC27 do dasatinibe. Isso indica que o metabólito30 ativo do dasatinibe dificilmente terá alguma função importante na farmacologia35 observada da droga. O dasatinibe apresenta diversos outros metabólitos34 oxidativos inativos.

 

O dasatinibe é um fraco inibidor da CYP3A4 dependente do tempo. Em concentrações clinicamente relevantes, dasatinibe não inibe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, ou 2E1. O dasatinibe não é um indutor das enzimas CYP humanas.

 

Eliminação: A meia-vida terminal média de dasatinibe é de 3 a 5 horas. O clearance oral médio aparente é de 363,8 L/h (CV% 81,3%). A eliminação dá-se principalmente pelas fezes. Após uma dose oral única de dasatinibe marcado com [14C], aproximadamente 4% e 85% da radioatividade administrada foi recuperada na urina36 e nas fezes, respectivamente, dentro de 10 dias. O dasatinibe inalterado contabilizou 0,1% e 19% da dose administrada na urina36 e fezes, respectivamente, sendo que o restante da dose corresponde aos metabólitos34.

Populações especiais

Efeitos da idade e gênero: Análises farmacocinéticas dos dados demográficos indicam que não há efeitos clinicamente relevantes sobre a idade e sexo da farmacocinética do dasatinibe.

A farmacocinética do Sprycel não foi avaliada em pacientes pediátricos.

Insuficiência Hepática37Doses de 50 mg e 20 mg de dasatinibe foram avaliadas em oito pacientes com insuficiência hepática37 moderada (Child-Pugh Classe B) e sete pacientes com insuficiência hepática37 grave (Child-Pugh Classe C), respectivamente. Controles combinados com função hepática38 normal (n=15) também foram avaliados e receberam uma dose de 70 mg de dasatinibe. Comparados a sujeitos com função hepática38 normal, pacientes com insuficiência hepática37 moderada tiveram decréscimos na Cmax de normalização da dose e AUC27 de 47% e 8%, respectivamente. Pacientes com insuficiência hepática37 grave tiveram um decréscimo de 43% na Cmax de normalização da dose e de 28% na AUC27 comparado aos controles normais.

Estas diferenças na Cmax e AUC27 não são clinicamente relevantes. O ajuste de dose não é necessário em pacientes com insuficiência hepática37.

Devido a limitações deste estudo clínico, deve-se ter cautela ao administrar dasatinibe a pacientes com insuficiência hepática37.

CONTRAINDICAÇÕES

Sprycel é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao dasatinibe ou a qualquer outro componente da formulação.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

GERAIS

Mielossupressão

O tratamento com Sprycel está associado com trombocitopenia39, neutropenia40 e anemia41 graves (graus 3 e 4), que ocorrem mais cedo e mais frequentemente em pacientes com LMC na fase avançada ou LLA Ph+ do que em pacientes com LMC na fase crônica.

Em pacientes adultos com LMC na fase avançada ou LLA Ph+ tratados com dasatinibe, hemogramas completos devem ser realizados semanalmente pelos 2 primeiros meses, e mensalmente depois disso ou conforme indicado clinicamente.

Em pacientes adultos com LMC na fase crônica, hemogramas completos devem ser realizados a cada 2 semanas por 12 semanas, e então a cada 3 meses depois disso ou conforme indicado clinicamente.

A mielossupressão é geralmente reversível e tratada suspendendo-se temporariamente o Sprycel ou reduzindo-se a dose (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Eventos Relacionados com Sangramento

Em pacientes com LMC fase crônica, hemorragia42 severa ocorreu em 5 pacientes (1%) tomando Sprycel na dose recomendada (n=548).

Além de causar trombocitopenia39 em humanos, o dasatinibe causou disfunção plaquetária in vitro. Em todos os estudos clínicos de LMC ou LLA Ph+, hemorragias43 graves (graus 3 e 4) do SNC44 (sistema nervoso central45), incluindo casos fatais, ocorreram em 1% dos pacientes tomando Sprycel. Hemorragia42 gastrintestinal grave ocorreu em 6% dos pacientes e geralmente exigiu interrupções do tratamento e transfusões. Outros casos de hemorragia42 grave ocorreram em 2% dos pacientes. A maioria dos eventos relacionados com sangramento nos estudos clínicos foi tipicamente associada com trombocitopenia39 grave. Em pacientes com LMC em fase crônica recém-diagnosticados tratados com dasatinibe, dos 6 pacientes que apresentaram eventos de sangramento Grau 3 ou 4, 2 apresentaram evento de sangramento dentro de 3 dias do relato de trombocitopenia39 severa (Grau 3 ou 4). Estes eventos com contagem de plaquetas23 associada foram hemorragia42 GI baixa no dia antes a contagem de plaqueta46 Grau 4 e hemorragia42 GI no mesmo dia da contagem de plaqueta46 Grau 3.

Os pacientes tomando medicamentos que inibem a função plaquetária ou anticoagulantes47 foram excluídos da participação em estudos clínicos iniciais com Sprycel. Em estudos posteriores, o uso de anticoagulantes47, aspirina, e antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) foi permitido concomitantemente com Sprycel se a contagem de plaquetas23 fosse > 50000-75000 mm3. Deve-se ter cautela se os pacientes necessitarem tomar medicamentos que inibem a função plaquetária ou anticoagulantes47.

Retenção de Líquidos

Sprycel está associado com a retenção de líquidos. Após 5 anos de acompanhamento do estudo Fase 3 de LMC em fase crônica recém-diagnosticada (n=258), retenção de líquidos grave foi relatada em 13 pacientes (5%) tomando Sprycel comparado com 2 pacientes (1%) tomando imatinibe (n=258). O evento adverso relacionado com retenção de líquidos mais comumente relatado foi derrame48 pleural (28,3%) no grupo com dasatinibe. O tempo mediano para a primeira ocorrência de derrame48 pleural Grau 1 ou 2 relacionado ao medicamento foi 114 semanas (faixa entre 4–299 semanas). Em pacientes com derrame48 pleural ≥ Grau 3 relacionado ao medicamento, o tempo até a primeira ocorrência foi 175 semanas (faixa entre 114 a 274 semanas). Pacientes com derrame48 pleural relacionados ao medicamento foram manejados com uma ou mais das opções seguintes: interrupção da dose (61,6%); redução da dose (41,1%); diuréticos49 (46,6%); corticosteroides (31,5%); combinação de diuréticos49 e corticosteroides (27,4%); e toracocentese50 terapêutica51 (12,3%).

Em todos os pacientes com LMC na fase crônica recém-diagnosticados ou resistentes ou intolerantes ao imatinibe (n=548), a retenção de líquidos grave ocorreu em 32 (6%) dos pacientes tratados com Sprycel na dose recomendada (n=548). Em pacientes com LMC ou LLA Ph+ tratados com Sprycel na dose recomendada (n=304), retenção de líquido grave foi relatada em 8% dos pacientes, incluindo derrame48 pleural e do pericárdio52 grave relatados em 7% e 1% dos pacientes, respectivamente. Eventos de edema pulmonar53 grave e hipertensão54 pulmonar grave foram relatados, cada um, em 1% dos pacientes.

Os pacientes que desenvolverem sintomas55 sugestivos de derrame48 pleural ou outra retenção de líquido, como dispneia56 nova ou piorada durante esforço ou em repouso, dor pleurítica ou tosse seca devem ser avaliados imediatamente por radiografia de tórax57 ou exame de imagem adicional conforme apropriado. Derrame48 pleural grave pode necessitar toracentese e terapia com oxigênio. Modificação da dose deve ser considerada. (vide 8.POSOLOGIA E MODO DE USAR). Eventos de retenção de líquidos foram tipicamente tratados com medidas de suporte, que pode incluir diuréticos49 ou administrações de esteróides por períodos curtos.

Prolongamento do intervalo QT

Dados in vitro sugerem que o dasatinibe tem potencial para prolongar a repolarização ventricular cardíaca (intervalo QT).

Após 5 anos de acompanhamento do estudo clínico Fase 3 de LMC em fase crônica recém-diagnosticada, 1 paciente (<1%) em cada grupo de tratamento com Sprycel (n=258) e com imatinibe (n=258) teve prolongamento do intervalo QTc reportado com reação adversa. As alterações médias no QTcF foram 3,0 mseg em pacientes tratados com Sprycel comparado com 8,2 mseg em pacientes tratados com imatinibe. Um paciente (<1%) em cada grupo apresentou um QTcF>500 mseg.

Em 865 pacientes com leucemia3 tratados com Sprycel em estudos de Fase II, as alterações médias em QTcF da linha de base, usando o método de Fridericia (QTcF) foram de 4–6 mseg, os intervalos de confiança (ICs) superiores a 95% para todas as alterações médias da linha de base foram <7 mseg. Dos 2182 pacientes com resistência ou intolerância a terapia prévia com imatinibe que tratados com Sprycel em estudos clínicos, 15 (1%) pacientes apresentaram prolongamento do intervalo QTc relatado como reação adversa. Vinte e um pacientes (1%) apresentaram um QTcF > 500 mseg.

Sprycel deve ser administrado com cuidado em pacientes que apresentam ou que podem apresentar prolongamento do intervalo QTc. Estes incluem pacientes com hipocalemia58 ou hipomagnesemia, pacientes com síndrome59 congênita60 de QT longo, pacientes tomando medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que possam levar ao prolongamento do intervalo QT e terapia cumulativa com altas doses de antraciclina. Hipocalemia58 ou hipomagnesemia devem ser corrigidas anteriormente à administração de Sprycel.

Reativação da hepatite61 B

TKIs BCR-ABL estão sendo associados com a reativação do vírus62 da hepatite61 B (HBV) incluindo casos individuais reportados para Sprycel. Em algumas instâncias, a reativação do HBV ocorrendo em conjunto com a terapia com outros TKIs BCR-ABL resultou em falência hepática38 aguda ou hepatite fulminante63 levando a transplante de fígado64 ou a um desfecho fatal.

A pesquisa para presença de HBV deve ser considerada de acordo com as diretrizes publicadas antes de iniciar a terapia com Sprycel. A consulta com um médico experiente no tratamento de hepatite61 B é recomendada para pacientes22 que tiveram sorologia positiva para HBV.

Pacientes que carregam o HBV e requerem tratamento com TKIs BCR-ABL devem ser cuidadosamente monitorados para sinais65 clínicos e laboratoriais de infecção66 ativa de HBV durante o tratamento e por vários meses após o término da terapia. Em pacientes que desenvolveram reativação do HBV enquanto estavam tomando Sprycel, recomenda-se uma consulta imediata com um médico experiente no tratamento de HBV.

Reações adversas cardíacas

Sprycel foi estudado em um estudo clínico randomizado11 de 519 pacientes com LCM na fase crônica recém- diagnosticados que incluíam pacientes com doença cardíaca prévia. As reações adversas cardíacas de falência cardíaca congestiva/ disfunção cardíaca, derrame48 do pericárdio52, arritmias16, palpitações67, prolongamento do intervalo QT e infarto do miocárdio13 (incluindo fatal) foram reportadas em pacientes tomando Sprycel. Eventos adversos cardíacos foram mais frequentes em pacientes com fatores de risco ou com histórica médica prévia de doença cardíaca. Pacientes com fatores de risco (como hipertensão54, hiperlipidemia68, ou diabetes69) ou história de doença cardíaca (como intervenção coronária percutânea prévia ou doença arterial coronariana) devem ser monitorados cuidadosamente para sinais65 e sintomas55 consistentes com disfunção cardíaca como dor no peito70, falta de ar e diaforese71. Se estes sinais65 e sintomas55 clínicos ocorrerem, aconselha-se a interrupção da administração de dasatinibe. Após a resolução, uma avaliação funcional deve ser realizada antes da retomada do tratamento com dasatinibe. O tratamento com dasatinibe pode ser retomado nas doses originais se os eventos forem leves ou moderados (≤ Grau 2) ou retomado com redução de dose se o evento for severo (≥ Grau 3). Pacientes com doença cardiovascular significante ou descontrolada não foram incluídos nos estudos clínicos.

Reações Dermatológicas Graves

Casos individuais de reações dermatológicas mucocutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson72 e eritema multiforme73, foram reportadas com o uso de Sprycel.

Sprycel deve ser descontinuado permanentemente em pacientes com experiência de reação mucocutânea grave durante o tratamento se nenhuma outra etiologia74 for identificada.

Hipertensão Arterial75 Pulmonar

Hipertensão arterial75 pulmonar (HAP), confirmada por cateterização cardíaca76 direita, foi relatada em associação ao tratamento com Sprycel. Nestes casos, a HAP foi relatada após o início da terapia de Sprycel, incluindo manifestações depois de mais de um ano de tratamento. Muitas vezes, os pacientes com HAP relatada durante o tratamento com Sprycel estavam tomando medicações concomitantes ou tinham comorbidades77 em complemento à malignidade subjacente.

Pacientes devem ser avaliados quanto à presença de sinais65 e sintomas55 de doença cardiopulmonar subjacente antes de iniciar a terapia com Sprycel. Pacientes que desenvolvem dispneia56 e fadiga78 após o início da terapia devem ser avaliados quanto às etiologias mais comuns, incluindo derrame48 pleural, edema pulmonar53, anemia41, ou infiltração no pulmão79. Durante esta avaliação, as diretrizes para o controle de reações adversas não- hematológicas devem ser seguidas (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Caso a reação adversa seja grave, o tratamento deverá ser suspenso até que o evento tenha evoluído para a resolução ou melhorado. Caso não seja encontrado diagnóstico7 alternativo, o diagnóstico7 de HAP deverá ser considerado. Caso a HAP seja confirmada, Sprycel deve ser permanentemente descontinuado. Acompanhamento deve ser realizado de acordo com as diretrizes de prática padrão. Melhoras nos parâmetros clínicos e hemodinâmicos foram observadas em pacientes tratados com Sprycel com HAP após a interrupção da terapia de Sprycel.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

O Sprycel contém 135 mg de LACTOSE1 monoidratada em uma dose de 100 mg ao dia e 189 mg de lactose1 monoidratada em uma dose de 140 mg ao dia.

Populações especiais

Uso Pediátrico: A segurança e eficácia do Sprycel em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico: Nenhuma diferença na RCC e RMM confirmadas foram observadas entre pacientes jovens e idosos. Dos 2712 pacientes nos estudos clínicos de Sprycel, 617 (23%) tinham 65 anos de idade ou mais e 123 (5%) tinham 75 anos ou mais. Enquanto o perfil de segurança de Sprycel na população geriátrica foi similar à população mais jovem, pacientes com 65 anos de idade ou mais foram mais propensos a apresentar as reações adversas mais comumente relatadas: fadiga78, derrame48 pleural, dispneia56, tosse, hemorragia42 gastrointestinal baixa, e distúrbio de apetite, e são mais prováveis de experienciar as reações adversas menos frequentemente reportadas: distensão abdominal, tontura80, efusão81 do pericárido, insuficiência cardíaca congestiva14 e perda de peso, e devem ser cuidadosamente monitorados.

Insuficiência hepática37O efeito da insuficiência hepática37 na farmacocinética do dasatinibe foi avaliado em voluntários saudáveis com função normal do fígado64 e pacientes com moderada (Child-Pugh Classe B) e grave (Child-Pugh Classe C) insuficiência hepática37. Comparado aos voluntários saudáveis com função hepática38 normal, os parâmetros farmacocinéticos de normalização da dose foram diminuídos nos pacientes com insuficiência hepática37.

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática37 (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética). Recomenda-se cuidado ao administrar Sprycel a pacientes com insuficiência hepática37.

Insuficiência Renal82No momento não existem estudos clínicos com Sprycel em pacientes com insuficiência renal82. Menos de 4% do dasatinibe e seus metabólitos34 são excretados pelos rins83.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Carcinogênese

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos, foram administradas a ratos doses orais de dasatinibe de 0,3; 1 e 3 mg/kg/dia. A maior dose resultou em níveis de exposição plasmática da droga (AUC27) de aproximadamente 60% da exposição humana com 100 mg uma vez ao dia. Foi observado um aumento estatiscamente significativo na incidência84 combinada de carcinoma85 de células10 escamosas e papilomas no útero86 e colo87 de doses elevadas em fêmeas e de adenoma88 de próstata89 de baixas doses em machos. A relevância desses achados do estudo de carcinogenicidade em ratos para humanos não é conhecida.

Mutagênese

O dasatinibe foi clastogênico quando testado in vitro em células10 de ovário90 de hamster chinês, com ou sem ativação metabólica. O dasatinibe não foi mutagênico quando testado em um ensaio de células10 bacterianas in vitro (teste de Ames) e não foi genotóxico em um estudo em células10 de micronúcleo de ratos in vivo.

Comprometimento da Fertilidade

O dasatinibe não afetou a fertilidade masculina ou feminina em um estudo de fertilidade convencional e de desenvolvimento embrionário inicial em ratos, mas induziu a letalidade embrionária em exposição à droga plasmática (AUC27) similar às exposições em humanos na dose de 100 mg uma vez ao dia. Em estudos de desenvolvimento embriofetal, o dasatinibe também induziu a letalidade embrionária com diminuições associadas no tamanho das ninhadas em ratos, bem como alterações esqueléticas fetais em ratos e coelhos. Estes efeitos ocorreram em doses que não produziram toxicidade6 materna, indicando que o dasatinibe é uma substância tóxica seletiva para reprodução91 a partir da implantação até a conclusão da organogênese. Em um estudo exploratório de desenvolvimento pré e pós natal, a exposição indireta de filhotes de ratos ao dasatinibe (no útero86 ou durante o aleitamento) iniciando a partir do final da organogênese até o início da lactação92 era incompatível com a sobrevivência93 dos filhotes, mesmo com exposições maternas que são subterapêutica.

Os efeitos potenciais de Sprycel no esperma94 foram avaliados em um estudo oral de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial em ratos. O dasatinibe não é uma substancia tóxica para a reprodução91 em ratos machos em exposições clinicamente relevantes. No entanto, os dados da avaliação da toxicidade6 reprodutiva em pacientes do sexo masculino em tratamento com Sprycel são limitados.

Homens e mulheres com vida sexual ativa e em idade fértil devem usar meios de contracepção95 adequados durante a terapia com Sprycel.

Gravidez96 e Lactação92

O uso de Sprycel não é recomendado em mulheres grávidas ou que planejam engravidar. Se Sprycel for usado durante a gestação ou caso a paciente engravide durante a terapia com Sprycel, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial ao feto97. Deve-se aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo a evitar a gravidez96, o que pode incluir o uso de contracepção95, durante o tratamento com Sprycel.

O dasatinibe pode causar danos ao feto97 quando administrado a mulheres grávidas. Desfechos adversos fetais e infantis foram relatados em mulheres que tomaram Sprycel durante a gravidez96. Nos estudos de reprodução91 em animais, foram observadas toxicidades embrio-fetal, incluindo malformações98 ósseas, em ratos e coelhos em concentrações plasmáticas abaixo daquelas em humanos recebendo doses terapêuticas de dasatinibe. Houveram relatos pós-comercialização de aborto espontâneo e anomalias fetais e infantis de mulheres que utilizaram Sprycel durante a gravidez96.

Em estudos pré-clínicos, em concentrações plasmáticas abaixo daquelas observadas em humanos recebendo doses terapêuticas de dasatinibe, foi observada toxicidade6 fetal em ratos e coelhos. Morte dos fetos foi observada em ratos.

Categoria D – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez96.

Não se sabe se Sprycel é excretado no leite humano. Dado que muitas drogas são excretadas no leite humano e dado o potencial de reações adversas sérias de Sprycel em lactentes99, deve-se decidir em descontinuar a amamentação100 ou descontinuar a droga, levando em consideração a importância da droga para a mãe. Mulheres que estão tomando Sprycel não devem amamentar.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Nenhum estudo sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado. Pacientes devem ser advertidos sobre a possibilidade de apresentar eventos adversos com tontura80 ou visão101 borrada durante o tratamento com dasatinibe. Portanto, recomenda-se cautela na condução de veículos ou operação de máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Drogas que podem aumentar a concentração plasmática do dasatinibe

Inibidores da CYP3A4

O dasatinibe é um substrato da CYP3A4. Em um estudo com 18 pacientes com tumores sólidos, 20 mg de dasatinibe administrado uma vez ao dia, juntamente com 200 mg de cetoconazol duas vezes ao dia aumentaram a Cmax e AUC27 do dasatinibe em quatro e cinco vezes, respectivamente. O uso concomitante de Sprycel e drogas que inibem a CYP3A4 (exemplo: cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina e voriconazol) podem aumentar a exposição ao dasatinibe e devem ser evitadas. A escolha de medicação concomitante alternativa com mínimo ou nenhum potencial para inibição de CYP3A4 é recomendada. Se a administração sistêmica de um potente inibidor de CYP3A4 não puder ser evitada, o paciente deve ser monitorado de perto para a toxicidade6 (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Modificação de Dose).

Drogas que podem diminuir a concentração plasmática do dasatinibe

Indutores da CYP3A4

Medicamentos que induzem a atividade da CYP3A4 podem reduzir a exposição ao dasatinibe. Quando uma dose matinal de Sprycel foi administrada após 8 dias de administração contínua pela noite de 600 mg de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a Cmax média e AUC27 de dasatinibe diminuíram em 81% e 82%, respectivamente. Agentes alternativos com nenhum ou mínimo potencial de indução da enzima33 devem ser considerados. Se Sprycel deve ser administrado com um indutor de CYP3A4 (exemplo: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, fenobarbital), um aumento de dose de Sprycel deve ser considerado. (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Modificação de Dose). Não é recomendado o uso de potentes indutores da CYP3A4 concomitantemente com Sprycel.

Antiácidos102

Dados pré-clínicos demonstraram que a solubilidade do dasatinibe é dependente do pH. Em um estudo com 24 indivíduos saudáveis, a administração de 30 mL de hidróxido de alumínio/ hidróxido de magnésio 2 horas antes de uma dose única de 50 mg de Sprycel não foi associada com mudanças relevantes na AUC27 de dasatinibe; entretanto, a Cmax de dasatinibe aumentou 26%. Quando 30 mL de hidróxido de alumínio/ hidróxido de magnésio foi administrado aos mesmos indivíduos concomitantemente com uma dose de 50 mg de Sprycel, uma redução de 55% na AUC27 de dasatinibe e uma redução de 58% na Cmax foram observadas. Administração simultânea de Sprycel com antiácidos102 deve ser evitada. Se uma terapia antiácida for necessária, o antiácido103 deve ser administrado pelo menos 2 horas antes ou 2 horas depois da dose de Sprycel.

Antagonistas de H2/ inibidores da bomba de prótons

Supressão da secreção gástrica por antagonistas de H2 ou inibidores de bomba de prótons (exemplo: famotidina e omeprazol), por longos períodos, poderá reduzir a exposição do dasatinibe. Em um estudo com 24 indivíduos saudáveis, administração de uma dose única de 50 mg de Sprycel 10 horas após famotidina reduziu a AUC27 e a Cmax de dasatinibe em 61% e 63%, respectivamente. O uso concomitante de antagonistas de H2 ou inibidores da bomba de prótons com Sprycel não é recomendado. O uso de antiácidos102 deve ser considerado no lugar de antagonistas de H2 ou inibidores da bomba de prótons em pacientes recebendo Sprycel.

Drogas que podem ter suas concentrações plasmáticas alteradas pelo dasatinibe

Substratos da CYP3A4

Dados de um estudo de dose única realizado com 54 indivíduos sadios indicam que a Cmax média e AUC27 da sinvastatina, um substrato da CYP3A4, foram aumentadas em 37% e 20%, respectivamente, quando a sinvastatina foi administrada em combinação com uma dose única de 100 mg de Sprycel.O uso concomitante de dasatinibe com o substrato da CYP3A4 pode aumentar a exposição do substrato da CYP3A4. Desta maneira, substratos da CYP3A4 conhecidos por ter baixo índice terapêutico como, alfentanil, astemizil, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus e alcalóides de ergot (ergotamina, diidroergotamina) devem ser administrados com cautela em pacientes recebendo Sprycel.

Interações Medicamento-Alimento

Suco de toranja (grapefruit) pode aumentar a concentração plasmática de dasatinibe e deve ser evitado.

A Erva de São João pode diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinibe de maneira imprevisível e deve ser evitada.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

  • Comprimidos de 20 mg: comprimidos revestidos de coloração branca a quase branca, biconvexos, redondos com “BMS” impresso em um lado e “527” no outro lado.
  • Comprimidos de 100 mg: comprimidos revestidos de coloração branca a quase branca, biconvexos, ovais com “BMS 100” impresso em um lado e “852” no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose inicial recomendada de Sprycel para Leucemia3 Mieloide Crônica Cromossomo4 Philadelphia- positivo (LMC Ph+) na fase crônica é 100 mg administrada oralmente uma vez ao dia. A dose inicial recomendada de Sprycel para Leucemia3 Mieloide Crônica Cromossomo4 Philadelphia-positivo (LMC Ph+) na fase acelerada, blástica mieloide /linfoide5, ou para Leucemia3 Linfoblástica Aguda Cromossomo4 Philadelphia-positivo (LLA Ph+) é de 140 mg administrada oralmente uma vez ao dia.

Os comprimidos não devem ser esmagados, cortados ou mastigados. Eles devem ser ingeridos inteiros. Sprycel pode ser administrado junto ou não com a alimentação, pela manhã ou à noite.

Sprycel não deve ser tomado com toranja (grapefruit) ou suco de toranja (vide Drogas que podem aumentar a concentração plasmática do dasatinibe).

Em estudos clínicos, o tratamento com Sprycel em adultos com LMC na fase crônica; LMC nas fases acelerada, mieloide ou linfoblástica (fases avançadas); ou LLA Ph+ foi continuado até a progressão da doença ou até que o paciente não tolerasse mais o medicamento. O efeito da suspensão do tratamento na evolução da doença a longo prazo após atingir-se uma resposta citogenética (incluindo resposta citogenética completa [RCC]) ou resposta molecular maior (RMM) não foi investigado.

Modificação da dose

O aumento ou redução da dose é recomendado baseado na resposta e tolerabilidade individual do paciente.

Concomitantemente com fortes indutores da CYP3A4

O uso concomitante de um forte indutor da CYP3A4 pode diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinibe e deve ser evitado (exemplo: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, fenobarbital). Erva de São João pode diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinibe de maneira imprevisível e deve ser evitada. Se fortes indutores da CYP3A4 devem ser co-administrados aos pacientes, baseado nos estudos farmacocinéticos, um aumento na dose de Sprycel deve ser considerado. Se a dose de Sprycel for aumentada, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para a toxicidade6 (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Concomitantemente com fortes inibidores da CYP3A4

Inibidores da CYP3A4 (exemplo: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) podem aumentar a concentração plasmática de dasatinibe e devem ser evitados. Suco de toranja (grapefruit) também pode aumentar a concentração plasmática de dasatinibe e deve ser evitado.

A escolha de medicação concomitante alternativa com mínimo ou nenhum potencial para inibição enzimática, se possível, é recomendada. Se Sprycel precisar ser administrado com um inibidor potente da CYP3A4, um decréscimo da dose deve ser considerado:

  • Para pacientes22 tomando 140 mg de Sprycel por dia, um decréscimo para 40 mg por dia.
  • Para pacientes22 tomando 100 mg de Sprycel por dia, um decréscimo para 20 mg por dia.
  • Para pacientes22 tomando 70 mg de Sprycel por dia, um decréscimo para 20 mg por dia.

Para pacientes22 tomando 60 mg ou 40 mg por dia de Sprycel, considerar a interrupção do tratamento com Sprycel até que o tratamento com o inibidor seja terminado. Quando o forte inibidor for descontinuado, um período de eliminação (washout) de aproximadamente uma semana deve ser considerado antes que seja reiniciado o tratamento com Sprycel.

Essas reduções na dose de Sprycel são previstas para ajustar a área sob a curva (AUC27) para a faixa observada sem inibidores de CYP3A4. No entanto, não existem dados clínicos com esses ajustes de dose em pacientes recebendo fortes inibidores de CYP3A4. Se Sprycel não é tolerado após a redução da dose, ou o forte inibidor de CYP3A4 deve ser descontinuado, ou o tratamento com Sprycel deve ser interrompido até que o tratamento com o inibidor seja terminado. Quando o forte inibidor é descontinuado, um período de eliminação (washout) de aproximadamente uma semana deve ser considerado antes que a dose de Sprycel seja aumentada (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Escalonamento da dose

Em estudos clínicos realizados com pacientes adultos com LMC Ph+ e LLA Ph+, o escalonamento da dose para 140 mg uma vez ao dia (LMC Ph+ fase crônica) ou 180 mg uma vez ao dia (LMC Ph+ fase avançada e LLA Ph+) foi permitido para os pacientes que não atingiram uma resposta hematológica ou citogenética na dose inicial recomendada.

Ajuste da dose para reações adversas

Mielossupressão

Em estudos clínicos, a mielossupressão foi tratada com a interrupção da dose, redução da dose ou suspensão da terapia em estudo. O fator de crescimento hematopoiético tem sido utilizado em pacientes com mielossupressão resistente. Transfusão104 de plaquetas23 e transfusão104 de hemácias105 foram utilizadas conforme apropriado. As diretrizes para modificação de dose estão resumidas na Tabela 7.

Tabela 7. Ajustes da Dose para Neutropenia40 e Trombocitopenia39

LMC Ph+ Fase crônica (dose inicial 100 mg uma vez ao dia)

 

CNA* < 0,5 × 109/L
ou
Plaquetas23 < 50 × 109/L

  1. Suspender Sprycel até CNA ≥ 1,0 × 109/L e plaquetas23 ≥ 50 × 109/L.
  2. Recomeçar o tratamento com Sprycel na dose original inicial se houver recuperação em ≤ 7 dias.
  3. Se as plaquetas23 < 25 × 109/L ou recorrência106 de CNA < 0,5× 109/L por > 7 dias, repetir a Etapa 1 e reiniciar o Sprycel em dose reduzida de 80 mg uma vez ao dia (segundo episódio) ou descontinuá-lo (terceiro episódio).

LMC Ph+ Fase Acelerada, LMC Ph+ Fase Blástica e LLA Ph+ (dose inicial 140 mg uma vez ao dia)

 

CNA* < 0,5 × 109/L
ou
Plaquetas23 < 10 × 109/L

  1. Verificar se a citopenia está relacionada com a leucemia3 (aspirado ou biópsia107 de medula óssea9).
  2. Se a citopenia não estiver relacionada com a leucemia3, suspender Sprycel até CNA ≥ 1,0 × 109/L e plaquetas23 ≥ 20 × 109/L e reiniciar na dose original inicial.
  3. No caso de recorrência106 da citopenia, repetir Etapa 1 e reiniciar Sprycel na dose reduzida de 100 mg uma vez ao dia (segundo episódio) ou 80 mg uma vez ao dia (terceiro episódio).
  4. Se a citopenia estiver relacionada com a leucemia3, considere o escalonamento da dose para 180 mg uma vez ao dia.

*CNA: Contagem de neutrófilos25 absolutos

Reações adversas não-hematológicas

Caso ocorra uma reação adversa não-hematológica moderada (grau 2) com Sprycel, o tratamento deve ser interrompido até que a reação adversa tenha sido resolvida ou tenha sido retornada a condição inicial. A mesma dose deve ser restabelecida caso esta seja a primeira ocorrência e a dose deve ser reduzida se esta for uma reação adversa recorrente. Caso haja o desenvolvimento de reações adversas não-hematológicas graves (graus 3 ou 4) com o uso do Sprycel, o tratamento deve ser suspenso até a resolução ou melhora do evento. Então o tratamento pode ser reiniciado conforme adequado em uma dose reduzida dependendo da gravidade inicial e da recorrência106 do evento (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Para pacientes22 com LMC na fase crônica que receberam 100 mg uma vez ao dia, é recomendada a redução da dose para 80 mg uma vez ao dia com uma redução maior, se necessário. Para pacientes22 com LMC em fase avançada ou LLA Ph+ que receberam 140 mg uma vez ao dia, é recomendada a redução de dose para 100 mg uma vez ao dia com uma redução maior, se necessário. (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Derrame48 pleural: se um derrame48 pleural é diagnosticado, interromper dasatinibe até o paciente estar assintomático ou tiver retornado à linha basal. Se o episódio não melhorar dentro de aproximadamente uma semana, considerar o uso de diuréticos49 ou corticosteroides ou ambos concomitantemente. Depois da resolução do primeiro episódio, considerar a reintrodução do dasatinibe na mesma dose. Depois da resolução de um episódio recorrente, reintroduzir o dasatinibe em uma dose reduzida. Depois da resolução de um episódio severo (Grau 3 ou 4), o tratamento pode ser retomado com uma dose reduzida apropriada dependendo da severidade do evento.

Manuseio e Descarte

Procedimentos para o manuseio correto e descarte de medicamentos contra o câncer108 devem ser considerados. Foram publicadas diversas diretrizes sobre o assunto.

Sprycel (dasatinibe) comprimidos consiste de um comprimido central (contendo a substância ativa), revestido por uma camada de filme para impedir a exposição dos profissionais de saúde2 à substância ativa.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Mulheres grávidas devem evitar a exposição aos comprimidos amassados ou quebrados.

Risco de uso por via de administração não recomendada

Para segurança e eficácia desta apresentação, Sprycel não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Sprycel deve ser engolido inteiro para manter a consistência da dose e minimizar o risco de exposição à pele109. Os comprimidos revestidos não devem ser dispersados uma vez que a exposição em pacientes recebendo um comprimido dispersado é menor do que em aqueles que ingerem um comprimido inteiro.

REAÇÕES ADVERSAS

As seguintes reações adversas estão discutidas com mais detalhes em outros itens da bula:

  • Mielossupressão (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Ajuste da dose para reações adversas e PRECAUÇÕES - Gerais)
  • Eventos relacionados a sangramentos (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais)
  • Retenção de líquidos (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais)
  • Prolongamento do intervalo QT (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais)
  • Reações adversas cardíacas (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais)
  • Reações Dermatológicas Graves (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais)
  • Hipertensão54 Pulmonar Arterial (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais)

Pelo fato dos estudos clínicos serem conduzidos sob condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de uma droga não podem ser comparadas diretamente às taxas nos estudos clínicos de uma outra droga e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados descritos a seguir demonstram a exposição do Sprycel em todas as doses em 324 pacientes com LMC em fase crônica recém-diagnosticada e em 2388 pacientes com LMC ou LLA Ph+ em fase crônica ou avançada intolerantes ou resistentes ao imatinibe nos estudos clínicos, sendo que 1618 pacientes com um mínimo de 2 anos de acompanhamento e 662 pacientes com LMC em fase crônica com acompanhamento mínimo de 84 meses (dose inicial 100 mg uma vez ao dia, 140 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia ou 70 mg duas vezes ao dia). A duração média do tratamento em 2712 pacientes tratados com Sprycel foi de 19,2 meses (variando entre 0-93,2 meses).

No estudo de Fase 3 de LMC fase crônica recém-diagnosticada, a duração média do tratamento foi de aproximadamente 60 meses tanto para Sprycel (variando entre 0,03-72,7 meses) quanto para imatinibe (variando entre 0,3-74,6 meses). A duração média do tratamento em 1618 pacientes com LMC fase crônica foi de 29 meses (variando entre 0-92,9 meses). Em 1094 pacientes com LCM em fase avançada ou LLA Ph+, a duração média do tratamento dos pacientes foi de 6,2 meses (variando entre 0-93,2 meses).

A maioria dos pacientes tratados com Sprycel apresentou algum tipo de reação adversa em algum momento. Na população total de 2712 pacientes tratados com Sprycel, 520 (19%) tiveram reações adversas que levaram à descontinuação do medicamento.

No estudo Fase 3 de LMC fase crônica recém-diagnosticada, o tratamento foi descontinuado por reações adversas em 14% dos pacientes recebendo Sprycel e 7% dos pacientes recebendo imatinibe com acompanhamento mínimo de 60 meses. Entre os 1618 pacientes com LMC fase crônica tratados com Sprycel, reações adversas que levaram a descontinuação foram reportadas em 329 (20,3%) dos pacientes, e entre os 1094 pacientes com a doença em fase avançada tratados com Sprycel, reações adversas que levaram a descontinuação foram reportadas em 191 (17,5%) pacientes.

Reações adversas reportadas em ≥ 10% dos pacientes, e outras reações de interesse, em um estudo Fase 3 de LMC fase crônica recém-diagnosticada com acompanhamento mínimo de 60 meses estão apresentados na Tabela 8. Neste estudo, derrame48 pleural foi reportado em 73 pacientes (28%) tratados com Sprycel. O tempo médio para início do derrame48 pleural Graus 1 e 2 foram 114 semanas (variando entre 4-299 semanas).

Menos de 3% dos eventos de derrame48 pleural foram Grau 3 ou 4. Com cuidado médico apropriado, 58 pacientes (80% daqueles com derrame48 pleural) puderam continuar com Sprycel (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Leucemia3 Mieloide Crônica recém-diagnosticada

Tabela 8. Reações Adversas Reportadas em ≥ 10% dos Pacientes em estudo fase 3 (LMC em fase crônica recém-diagnosticada, mínimo de 60 meses de acompanhamento)

Termo Preferido

Todos os Graus

Graus 3/4

Sprycel n=258

Imatinibe n=258

Sprycel n=258

Imatinibe n=258

Porcentagem (%) dos Pacientes 

Retenção de fluídos

39

45

5

1

    Derrame48 Pleural

28

1

3

0

    Edema110 superficial localizado

14

38

0

<1

    Hipertensão54 pulmonar

5

1

<1

0

    Edema110 generalizado

4

7

0

0

    Derrame48 do pericárdio52

4

1

1

0

    Insuficiência cardíaca congestiva14/disfunção cardíacaa

2

1

<1

<1

    Edema pulmonar53

1

0

0

0

Diarreia111

22

23

1

1

Dor músculo-esquelética

14

17

0

<1

Rash112b

14

18

0

2

Dor de cabeça113

13

11

0

0

Dor abdominal

11

8

0

<1

Cansaço

11

12

<1

0

Náusea114

10

25

0

0

Mialgia115

7

12

0

0

Artralgia116

7

10

0

<1

Hemorragia42c

7

7

1

1

    Sangramento gastrointestinal

2

1

1

0

    Outro sangramentod

6

6

0

1

Vômito117

5

12

0

0

Espasmo118 muscular

5

21

0

<1

a Inclui insuficiência cardíaca119 aguda, insuficiência cardíaca congestiva14, cardiomiopatia, disfunção diastólica, decréscimo da fração de ejeção e disfunção ventricular esquerda.
b Inclui eritema120, eritema multiforme73, rash112, rash112 generalizado, rash112 macular, rash112 papular, esfoliação da pele109 e rash112 vesicular.
c Reação adversa de interesse especial com <10% de frequência.
d Inclui hemorragia42 conjuntival, hemorragia42 auricular, equimose121, epistaxe122, hemorragia42 ocular, sangramento gengival, hematoma123, hematúria124, hemoptise125, hematoma123 intra-abdominal, petéquia126, hemorragia42 escleral, hemorragia42 uterina e hemorragia vaginal127.

Leucemia3 Mieloide Crônica resistentes ou intolerantes ao imatinibe

Os eventos adversos graves foram relatados em 26,1% dos pacientes tratados na dose recomendada de 100 mg uma vez ao dia em um estudo clínico Fase 3 com pacientes com LMC na fase crônica resistentes ou intolerantes à terapia anterior com imatinibe. O único evento adverso grave reportado em ≥ 5% dos pacientes foi derrame48 pleural (10%).

No estudo clínico de Fase 3 de otimização da dose a duração média do tratamento para pacientes22 com LMC na fase crônica que receberem 100 mg uma vez ao dia foi de 37 meses (faixa de 1 - 91 meses). A duração média do tratamento para pacientes22 com LMC na fase avançada que receberam 140 mg uma vez ao dia foi de 14 meses (faixa de < 1 - 36 meses) para LMC na fase acelerada, 3 meses (faixa de < 1-32 meses) para LMC na fase mieloide blástica, e 4 meses (faixa de < 1 - 22 meses) para LMC na fase linfoide5 blástica.

As reações adversas (excluindo anormalidades laboratoriais) que foram reportadas em pelo menos 10% dos pacientes com LMC que receberam as doses iniciais recomendadas de Sprycel estão demonstradas por fase da doença na Tabela 10.

Tabela 10. Reações Adversas relatadas em ≥ 10% dos pacientes em Estudos Clínicos do Sprycel em LMC

Termo preferido

100 mg uma vez ao dia

140 mg uma vez ao dia

Crônico128
(n=165)

Acelerada
(n=157)

Mieloide Blástica
(n=74)

Linfoide5 Blástica
(n=33)

Todos Graus os Graus 3/4

Todos Graus os Graus 3/4

Todos Graus os Graus 3/4

Todos Graus os Graus 3/4

Porcentagem (%) dos pacientes

Retenção de Líquidos

42

5

35

8

34

7

21

6

    Edema110 Superficial localizado

21

0

18

1

14

0

3

0

    Derrame48 Pleural

24

4

21

7

20

7

21

6

    Edema110 generalizado

4

0

1

0

3

0

0

0

    Derrame48 do pericárdio52

2

1

3

1

0

0

0

0

    Insuficiência cardíaca congestiva14/disfunção cardíacaa

0

0

0

0

4

0

0

0

    Edema pulmonar53

0

0

1

0

4

3

0

0

Cefaleia129

33

1

27

1

18

1

15

3

Diarreia111

28

2

31

3

20

5

18

0

Fadiga78

26

4

19

2

20

1

9

3

Dispneia56

24

2

20

3

15

3

3

3

Dor músculo-esquelética

22

2

11

0

8

1

0

0

Náusea114 

18

1

19

1

23

1

21

3

Erupção130 cutânea131b

18

2

15

0

16

1

21

0

Mialgia115

13

0

NA

NA

NA

NA

NA

NA

Artralgia116

12

1

10

0

5

1

0

0

Infecção66 (incluindo bacteriana, viral, fúngica132 e não-especificada)

13

1

10

6

14

7

9

0

Dor abdominal

12

1

NA

NA

NA

NA

NA

NA

Hemorragia42

11

1

26

8

19

9

24

9

    Sangramento gastrointestinal

2

1

8

6

9

7

9

3

    Sangramento no SNC44

0

0

1

1

0

0

3

3

Prurido133

10

1

NA

NA

NA

NA

NA

NA

Dor

10

1

NA

NA

NA

NA

NA

NA

Vômito117

NA

NA

11

1

12

0

15

0

Pirexia134

NA

NA

11

2

18

3

6

0

Neutropenia40 febril

NA

NA

4

4

12

12

12

12

a Inclui disfunção ventricular, insuficiência cardíaca congestiva14, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestiva, disfunção diastólica, decréscimo da fração de ejeção e insuficiência135 ventricular.
b Inclui erupção130 da droga, eritema120, eritema multiforme73, eritrose, erupção130 cutânea131 exfoliativa, eritema120 generalizado, erupção130 cutânea131 genital, erupção130 cutânea131 de calor, milia, erupção130 cutânea131, erupção130 cutânea131 eritematosa136, erupção130 cutânea131 folicular, erupção130 cutânea131 generalizada, erupção130 cutânea131 macular, erupção130 maculopapular137, erupção130 cutânea131 papular, erupção130 pruriginosa, erupção130 cutânea131 pustular, esfoliação da pele109, irritação da pele109, urticária138 vesiculosa, e erupção130 cutânea131 vesicular.

As taxas cumulativas de reações adversas selecionadas que foram relatadas ao longo do tempo em pacientes tratados com a dose de início recomendada de 100 mg uma vez ao dia em um estudo clínico de Fase 3 com pacientes com LMC de fase crônica resistentes ou intolerantes ao imatinibe são apresentadas na Tabela 11.

Tabela 11: Reações adversas Selecionadas Reportadas em Estudo Clínico Fase 3 de Otimização de Dose (LMC em Fase Crônica Resistente ou Intolerante ao imatinibe)a

Termo Preferido

Mínimo de 2 Anos de Acompanhamento

Mínimo de 5 Anos de Acompanhamento

Mínimo de 7 anos de Acompanhamento

Todos os Graus

Grau 3/4

Todos os Graus

Grau 3/4

Todos os Graus

Grau 3/4

Porcentagem (%) dos pacientes 

Diarreia111

27

2

28

2

28

2

Retenção de Líquido

34

4

42

6

48

7

    Edema110 Superficial

18

0

21

0

22

0

    Derrame48 Pleural

18

2

24

4

28

5

    Edema110 generalizado

3

0

4

0

4

0

    Efusão81 do pericárdio52

2

1

2

1

3

1

    Hipertensão54 pulmonar

0

0

0

0

2

1

Hemorragia42

11

1

11

1

12

1

    Sangramento gastrointestinal

2

1

2

1

2

1

a Resultados do Estudo Clínico Fase 3 de otimização de dose relatados com a população de dose inicial recomendada de 100 mg uma vez ao dia.

Anormalidades Laboratoriais

A mielossupressão foi comumente relatada em todas as populações de pacientes. Na LMC fase crônica recém- diagnosticada, mielossupressão foi menos frequentemente reportada do que em pacientes com LMC fase crônica resistentes ou intolerantes à terapia prévia com imatinibe. A frequência de neutropenia40, trombocitopenia39 e anemia41 de Graus 3 ou 4 foi mais alta em pacientes com LMC na fase avançada ou LLA Ph+ do que em pacientes com LMC na fase crônica (Tabela 13). Mielossupressão foi relatada em pacientes com valores laboratoriais basais normais bem como em pacientes que já apresentavam anormalidades laboratoriais.

Em pacientes que apresentaram mielossupressão grave, a recuperação ocorreu geralmente após interrupção ou redução das doses, e a descontinuação permanente do tratamento ocorreu em 2% dos pacientes no estudo de Fase 3 com LMC fase crônica recém-diagnosticados e em 5% dos pacientes no estudo de Fase 3 resistentes ou intolerantes à terapia prévia com imatinibe (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Elevações de Grau 3 ou 4 da transaminase ou bilirrubina139 e hipocalcemia140, hipocalemia58 e hipofosfatemia de graus 3 e 4 foram relatadas em pacientes em todas as fases de LMC, porém foram relatadas com uma frequência aumentada em pacientes com LMC nas fases mieloide ou linfoide5 blásticas. Elevações na transaminase ou bilirrubina139 foram geralmente tratadas com redução ou interrupção da dose. Pacientes desenvolvendo hipocalcemia140 graus 3 ou 4 durante o tratamento com Sprycel frequentemente recuperaram-se com suplementação141 oral de cálcio.

A Tabela 12 mostra os achados laboratoriais de um estudo clínico com pacientes com LMC fase crônica recém- diagnosticados. Não houve descontinuação de Sprycel devido a parâmetros bioquímicos laboratoriais.

Tabela 12. Anormalidades Laboratoriais CTC Grau 3/4 em um Estudo Fase 3 de Pacientes com LMC em Fase Crônica Recém-diagnosticados

 

Sprycel
n=258

Imatinibe
n=258

 

Porcentagem (%) dos Pacientes

Parâmetros Hematológicos

Neutropenia40

29

24

Trombocitopenia39

22

14

Anemia41

13

9

Parâmetros Bioquímicos

Hipofosfatemia

7

31

Hipocalemia58

0

3

Hipocalcemia140

4

3

TGP elevada (ALT)

<1

2

TGO elevada (AST)

<1

1

Bilirrubina139 elevada

1

0

Creatinina142 elevada

1

1

Graus CTC: neutropenia40 (Grau 3 ≥0.5–<1.0 × 109/L, Grau 4 <0.5 × 109/L); trombocitopenia39 (Grau 3 ≥25–<50 × 109/L, Grau 4 <25 × 109/L); anemia41 (hemoglobina143 Grau 3 ≥65–<80 g/L, Grau 4 <65 g/L); creatinina142 elevada (Grau 3 >3–6 × limite superior do intervalo normal (ULN), Grade 4 >6 × ULN); bilirrubina139 elevada (Grau 3 >3– 10 × ULN, Grau 4 >10 × ULN); elevadas TGO ou TGP (Grau 3 >5–20 × ULN, Grau 4 >20 × ULN); hipocalcemia140 (Grau 3 <7.0–6.0 mg/dL144, Grau 4 <6.0 mg/dL144); hipofosfatemia (Grau 3 <2.0–1.0 mg/dL144, Grau 4 <1.0 mg/dL144); hipocalemia58 (Grau 3 <3.0–2.5 mmol/L145, Grau 4 <2.5 mmol/L145).

Anormalidades laboratoriais relatadas em pacientes com LMC que receberam as doses iniciais recomendadas de Sprycel estão demonstradas, por fase da doença, na Tabela 13.

Tabela 13. Anormalidades Laboratoriais CTC Grau 3/4 em Estudos Clínicos em LMC

 

Fase crônica LMC
100 mg uma vez ao dia
(n=165)

LMC na fase avançada 140 mg uma vez ao dia

Fase Acelerada
(n=157)

Fase Mieloide Blástica
(n=74)

Fase Linfoide5 Blástica
(n=33)

Porcentagem (%) de pacientes

Parâmetros hematológicos*

Neutropenia40

35

58

77

79

Trombocitopenia39

24

63

78

85

Anemia41

13

47

74

52

Parâmetros bioquímicos

Hipofosfatemia

10

13

12

18

Hipocalemia58

2

7

11

15

Hipocalcemia140

<1

4

9

12

TGP (ALT) Elevada

0

2

5

3

TGO (AST) Elevada

<1

0

4

3

Bilirrubina139 Elevada

<1

1

3

6

Creatinina142 Elevada

0

2

8

0

Graus de CTC: neutropenia40 (Grau 3 ≥0.5 - < 1.0 × 109/L, Grau 4 < 0,5 × 109/L), trombocitopenia39 (Grau 3 ≥ 25 - < 50 × 109/L, Grau 4 < 25 × 109/L), anemia41 (hemoglobina143 Grau 3 ≥ 65 - < 80 g/L, Grau 4 < 65 g/L), elevação de creatinina142 (Grau 3 > 3 - 6 × o limite superior do intervalo normal (ULN), Grau 4 > 6 × ULN); bilirrubina139 elevada (Grau 3 > 3 -10 × ULN, grau 4 > 10 x ULN); elevadas TGO ou TGP (Grau 3 > 5 -20 × ULN, grau 4> 20 x LSN), hipocalcemia140 (Grau 3 < 7,0 - 6,0 mg/dL144, Grau 4 < 6,0 mg/dL144); hipofosfatemia (Grau 3 < 2,0 -1,0 mg/dL144, Grau 4 < 1,0 mg/dL144), hipocalemia58 (Grau 3 < 3,0 – 2,5 mmol/L145, Grau 4 < 2,5 mmol/L145).
* Parâmetros hematológicos para dosagem de 100 mg uma vez ao dia em pacientes com LMC em fase crônica reflete mínimo de 60 meses de acompanhamento.

Entre os pacientes com LMC em fase crônica, a taxa cumulativa de citopenias grau 3 ou 4 foram semelhantes aos 2 e 5 anos, incluindo: neutropenia40 (36% vs 36%), trombocitopenia39 (23% vs 24%) e anemia41 (13% vs 13%).

Leucemia3 Linfoblástica Aguda Cromossomo4 Philadelphia-positivo (LLA Ph+)

Um total de 135 pacientes com LLA Ph+ foram tratados com Sprycel em estudos clínicos. A duração média do tratamento foi de 3 meses (faixa de < 1 - 29 meses). O perfil de segurança de pacientes com LLA Ph+ foi similar ao daqueles com LMC na fase blástica/linfoide5. As reações adversas mais frequentemente reportadas incluíram eventos de retenção de líquidos como derrame48 pleural (24%) e edema110 superficial (19%), e desordens gastrointestinais como diarreia111 (31%), náusea114 (24%), e vômito117 (16%). Hemorragia42 (19%), pirexia134 (17%), erupção130 cutânea131 (16%), e dispneia56 (16%) também foram frequentemente reportados. As reações adversas graves mais frequentemente reportadas incluíram derrame48 pleural (11%), sangramento gastrointestinal (7%), neutropenia40 febril (6%), infecção66 (5%), pirexia134 (4%), pneumonia146 (3%), diarreia111 (3%), náusea114 (2%), vômito117 (2%), e colite147 (2%).

Dados Adicionais de Estudos Clínicos

Os seguintes eventos adversos foram relatados em pacientes nos estudos clínicos de LMC e LLA Ph+ com Sprycel em uma frequência muito comum (≥ 10%), comum (1% - < 10%), incomum (0,1% - < 1%) ou raro (< 0,1%). Estes eventos são incluídos com base na relevância clínica.

Tabela 14. Resumo Tabulado das Reações Adversas

Distúrbios gastrointestinais

Muito comum

diarreia111, náusea114, vômito117, dor abdominal

Comum

sangramento gastrointestinal, inflamação148 das mucosas149 (incluindo mucosite150/estomatite151), dispepsia152, distenção abdominal, constipação153, gastrite154, colite147 (incluindo colite147 neutropênica), patologias dos tecidos moles da via oral

Incomum

ascite155, disfagia156, fissura157 anal, úlcera158 gastrointestinal superior, esofagite159, pancreatite160, doença do refluxo gastroesofágico161

Raro

gastroenteropatia perdedora de proteínas31, íleo paralítico162, pancreatite160 aguda, fístula163 anal

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Muito comum

fadiga78, pirexia134, edema110 periféricoa, edema110 facialb

Comum

astenia164, dor, dor no peito70, edema110 generalizadoc, arrepios

Incomum

mal-estar, outro edema110 superficiald

Raro

alteração de marcha

Distúrbios da pele109 e tecidos subcutâneos

Muito comum

rash112 cutâneo165e

Comum

prurido133, alopécia166, acne167, pele109 seca, hiper-hidrose, urticária138, dermatite168 (incluindo eczema169)

Incomum

distúrbio de pigmentação, úlcera158 da pele109, condições bolhosas, reação de fotossensibilidade, distúrbio nas unhas170, dermatose171 neutrofílica, paniculite, síndrome59 de eritrodisestesia palmo-plantar, alteração capilar172

Raro

vasculite173 leucocitoclástica, fibrose174 cutânea131

Desconhecido

síndrome59 de Stevens-Johnsonf

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino175

Muito comum

derrame48 pleural, dispneia56

Comum

edema pulmonar53, infiltração pulmonar, pneumonite176, hipertensão54 pulmonar, tosse

Incomum

asma177, broncoespasmo178, disfonia179, hipertensão arterial75 pulmonar

Raro

síndrome59 da angústia respiratória aguda, embolismo180 pulmonar

Desconhecido

doença pulmonar intersticial181

Distúrbios do sistema nervoso182

Muito comum

cefaleia129

Comum

neuropatia183 (incluindo neuropatia periférica184), tontura80, disgeusia185, sonolência

Incomum

sangramento no sistema nervoso182 centralg, amnésia186, tremor, síncope187, distúrbio de equilíbrio

Raro

convulsões, acidente vascular cerebral188, ataque isquêmico189 transitório, neurite190 óptica, paralisia191 do 7º nervo, demência192, ataxia193

Distúrbios do sangue18 e sistema linfático194

Muito comum

mielosupressão (incluindo anemia41, neutropenia40 e trombocitopenia39)

Comum

neutropenia40 febril

Incomum

linfoadenopatia195, linfopenia

Raro

aplasia pura de células10 vermelhas

Distúrbios músculo esqueléticos e do tecido conjuntivo196

Muito comum

dor músculo-esquelética

Comum

artralgia116, mialgia115, fraqueza muscular, rigidez muscular esquelética, espasmo118 muscular

Incomum

rabdomiólise197, tendinite198, inflamação148 muscular, osteonecrose, artrite199

Investigações

Comum

aumento do peso, diminuição do peso

Incomum

creatino-fosfoquinase sanguínea aumentada, aumento da gama-glutamiltransferase

Infecções200 e infestações

Muito comum

infecção66 (incluindo bacteriana, viral,fúngica132 e não específica)

Comum

pneumonia146 (incluindo bacteriana, viral e fúngica132), infecções200/ inflamação148 do trato respiratório superior, infecção66 pelo vírus62 do herpes, infecção66 enterocolite; septicemia201 (incluindo relatos incomuns de resultados fatais)

Desconhecido

Reativação da hepatite61 B

Distúrbios do metabolismo32 e nutrição202

Comum

distúrbios do apetiteh, hiperuricemia

Incomum

hipoalbuminemia203, síndrome59 da lise204 tumoral, desidratação205, hipercolesterolemia206

Raro

diabetes mellitus207

Distúrbios cardíacos

Comum

derrame48 pericárdico, insuficiência cardíaca congestiva14/ disfunção cardíacai, arritmias16 (incluindo taquicardia208), palpitações67

Incomum

angina15 pectoris, cardiomegalia209, pericardite210, arritmia211 ventricular (incluindo taquicardia208 ventricular), infarto do miocárdio13 (incluindo resultados fatais), prolongamento do intervalo QT, eletrocardiograma212 da onda T anormal, aumento da troponina

Raro

cor pulmonale, miocardite213, síndrome59 coronariana aguda, parada cardíaca, prolongamento do intervalo PR do eletrocardiograma212, doença arterial coronariana, pleuropericardite

Desconhecido

fibrilação atrial / flutter atrialj

Distúrbios oculares

Comum

distúrbio visual (incluindo perturbação visual, visão101 obscurecida, e acuidade visual214 reduzida), vista seca

Incomum

conjuntivite215, deficiência visual, fotofobia216, aumento do lacrimejamento

Distúrbios vasculares217

Muito comum

hemorragia42k

Comum

rubores, hipertensão54

Incomum

hipotensão218, tromboflebite219, trombose220

Raro

livedo reticulares221, trombose venosa profunda222, embolismo180

Desconhecido

microangiopatia trombótica223 (MAT)

Distúrbios psiquiátricos

Comum

insônia, depressão

Incomum

ansiedade, instabilidade emocional, confusão, redução da libido224

Gravidez96, Puerpério225 e Condições pré-natais

Raro

aborto

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas226

incomum

ginecomastia227, desordem menstrual

Lesões228, intoxicações e complicações do procedimento

Comum

contusão229

Distúrbios do ouvido e labirinto230

Comum

tinitus

Incomum

vertigem231, perda da audição

Distúrbios hepatobiliares232

Incomum

colestase233, colecistite234, hepatite61

Distúrbios renais e urinários

Incomum

frequência urinária, insuficiência renal82, proteinúria235

Raro

falência renal236

Desconhecido

síndrome nefrítica237

Distúrbios imunológicos

Incomum

hipersensibilidade (incluindo eritema nodoso238)

Distúrbios endócrinos

Incomum

hipotireoidismo239

Raro

hipertireoidismo240, tireoidite

a Inclui edema110 gravitacional, edema110 localizado e edema110 periférico.
b Inclui edema110 conjuntival, edema110 ocular, inchaço241 ocular, edema110 palpebral, edema110 facial, edema110 labial, edema macular242, edema110 na boca243, edema110 orbital, edema110 periorbital e inchaço241 facial.
c Inclui sobrecarga hídrica, retenção de líquidos, edema110 gastrintestinal, edema110 generalizado, edema110, edema110 por doença cardíaca, derrame48 perinéfrico, edema110 pós-procedimento e edema110 visceral.
d Inclui inchaço241 genital, edema110 no local da incisão244, edema110 genital, edema110 peniano, inchaço241 peniano, edema110 escrotal, inchaço241 da pele109, inchaço241 testicular e inchaço241 vulvovaginal.
e Inclui erupção130 medicamentosa, eritema120, eritema multiforme73, eritrose, erupção130 cutânea131 exfoliativa, eritema120 generalizado, erupção130 cutânea131 genital, erupção130 cutânea131 ao calor, mília, miliária, psoríase245 pustulosa, erupção130 cutânea131, erupção130 cutânea131 eritematosa136, erupção130 cutânea131 folicular, erupção130 cutânea131 generalizada, erupção130 cutânea131 macular, erupção130 cutânea131 maculopapular137, erupção130 cutânea131 papular, erupção130 cutânea131 pruriginosa, erupção130 cutânea131 pustulosa, erupção130 cutânea131 vesicular, esfoliação da pele109, irritação da pele109, erupção130 cutânea131 tóxica, urticária138 vesiculosa e erupção130 vasculítica.
f Tipicamente reportado em pacientes idosos ou em pacientes com fatores de confusão, incluindo significantes distúrbios cardiovasculares ou cardíacos simultâneos ou subjacentes, ou outras comorbidades77 significantes (por exemplo.: infecção66 grave / sepse246, anormalidades eletrolíticas).
g Inclui hemorragia42 do sistema nervoso central45, hematoma123 cerebral, hemorragia42 cerebral, hematoma123 extradural, hemorragia42 intracraniana, acidente vascular cerebral188 hemorrágico247, hemorragia42 subaracnoideia, hematoma123 subdural e hemorragia42 subdural.
h Inclui diminuição do apetite, saciedade precoce, aumento do apetite.
i Inclui peptídeo natriurético cerebral aumentado, disfunção ventricular, disfunção ventricular esquerda, disfunção ventricular direita, insuficiência cardíaca119, insuficiência cardíaca119 aguda, insuficiência cardíaca119 crônica, insuficiência cardíaca congestiva14, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestiva, disfunção diastólica, fração de ejeção diminuída, insuficiência135 ventricular, insuficiência135 ventricular esquerda, insuficiência135 ventricular direita e hipocinesia ventricular.
j No período pós-comercialização foram relatados casos individuais de síndrome de Stevens-Johnson72. Não foi possível determinar se estas reações mucocutâneas adversas estavam diretamente relacionadas a Sprycel ou a medicações concomitantes.
k Não inclui sangramento gastrointestinal e sangramento do sistema nervoso central45; estas reações adversas são reportadas como distúrbios gastrointestinais e distúrbios do sistema nervoso182, respectivamente.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Experiência de superdose com Sprycel nos estudos clínicos está limitada a casos isolados. A maior superdose de 280 mg por dia durante 1 semana foi relatada em dois pacientes e ambos desenvolveram significante diminuição na contagem de plaquetas23. Uma vez que Sprycel está associado com grave mielossupressão (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS), pacientes que tomarem mais do que a dose recomendada devem ser cuidadosamente monitorados para mielossupressão e tratamento de suporte adequado deve ser dado.

Superdose aguda em animais foi associada à cardiotoxicidade. Evidências de cardiotoxicidade incluíram necrose248 ventricular e hemorragia42 valvular/ ventricular/ atrial em doses únicas ≥ 100 mg/Kg (600 mg/m2) em roedores. Houve uma tendência para aumento da pressão arterial sistólica249 e diastólica em macacos em doses únicas ≥ 10 mg/Kg (120 mg/m2).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

REFERÊNCIAS

  1. NIOSH Alert: Preventing occupational exposures to antineoplastic and other hazardous drugs in health care settings. 2004. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH) Publication Nº. 2004–165.
  2. OSHA Technical Manual, TED 1-0.15A, Section VI: Chapter 2. Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs. OSHA, 1999, http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html.
  3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP guidelines on handling hazardous drugs. Am J Health-Syst Pharm. (2006) 63:1172–1193.
  4. Polovich M, White JM, Kelleher LO (eds). 2005. Chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations for practice (2nd ed). Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
  5. Shah NP, Guilhot F, Cortes JE et al. Long-term outcome with dasatinib after imatinib failure in chronic- phase chronic myeloid leukemia: follow-up of a phase 3 study. Blood. 2014 Apr 10;123(15):2317-24.
  6. Lilly MB, Ottmann OG, Shah NP et al. Dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with Ph-positive acute lymphoblastic leukemia who failed imatinib: Results from a phase 3 study. Am J Hematol. 2010 Mar;85(3):164-70.
  7. Cortes J, Saglio G, Baccarani M et al. Final Study Results of the Phase 3 Dasatinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Trial (DASISION, CA180-056). 56th ASH Annual Meeting and Exposition; 2014 Dec 6-9; San Francisco, United States.

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Complementos

1 Lactose: Tipo de glicídio que possui ligação glicosídica. É o açúcar encontrado no leite e seus derivados. A lactose é formada por dois carboidratos menores, chamados monossacarídeos, a glicose e a galactose, sendo, portanto, um dissacarídeo.
2 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
3 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
4 Cromossomo: Cromossomos (Kroma=cor, soma=corpo) são filamentos espiralados de cromatina, existente no suco nuclear de todas as células, composto por DNA e proteínas, sendo observável à microscopia de luz durante a divisão celular.
5 Linfoide: 1. Relativo a ou que constitui o tecido característico dos nodos linfáticos. 2. Relativo ou semelhante à linfa.
6 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
7 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
8 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
9 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
10 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
11 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
12 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
13 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
14 Insuficiência Cardíaca Congestiva: É uma incapacidade do coração para efetuar as suas funções de forma adequada como conseqüência de enfermidades do próprio coração ou de outros órgãos. O músculo cardíaco vai diminuindo sua força para bombear o sangue para todo o organismo.
15 Angina: Inflamação dos elementos linfáticos da garganta (amígdalas, úvula). Também é um termo utilizado para se referir à sensação opressiva que decorre da isquemia (falta de oxigênio) do músculo cardíaco (angina do peito).
16 Arritmias: Arritmia cardíaca é o nome dado a diversas perturbações que alteram a frequência ou o ritmo dos batimentos cardíacos.
17 PCR: Reação em cadeia da polimerase (em inglês Polymerase Chain Reaction - PCR) é um método de amplificação de DNA (ácido desoxirribonucleico).
18 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
19 Células Brancas do Sangue: Células sangüíneas brancas. Compreendem tanto os leucócitos granulócitos (BASÓFILOS, EOSINÓFILOS e NEUTRÓFILOS) como os não granulócitos (LINFÓCITOS e MONÓCITOS).
20 Grupo de risco: Em medicina, um grupo de risco corresponde a uma população sujeita a determinados fatores ou características, que a tornam mais susceptível a ter ou adquirir determinada doença.
21 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
22 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
23 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
24 Células Sanguíneas: Células encontradas no líquido corpóreo circulando por toda parte do SISTEMA CARDIOVASCULAR.
25 Neutrófilos: Leucócitos granulares que apresentam um núcleo composto de três a cinco lóbulos conectados por filamenos delgados de cromatina. O citoplasma contém grânulos finos e inconspícuos que coram-se com corantes neutros.
26 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
27 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
28 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
29 Extravascular: Relativo ao exterior dos vasos sanguíneos e linfáticos, ou que ali se situa ou ocorre.
30 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
31 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
32 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
33 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
34 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
35 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
36 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
37 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
38 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
39 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
40 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
41 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
42 Hemorragia: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
43 Hemorragias: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
44 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
45 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
46 Plaqueta: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
47 Anticoagulantes: Substâncias ou medicamentos que evitam a coagulação, especialmente do sangue.
48 Derrame: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
49 Diuréticos: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
50 Toracocentese: Punção da cavidade pleural para drenar um derrame.
51 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
52 Pericárdio: Saco fibroseroso cônico envolvendo o CORAÇÃO e as raízes dos grandes vasos (AORTA, VEIA CAVA, ARTÉRIA PULMONAR). O pericárdio consiste em dois sacos, o pericárdio fibroso externo e o pericárdio seroso externo. O pericárdio seroso consiste em uma camada parietal externa e uma visceral interna próxima ao coração (epicárdio), com uma cavidade pericárdica no meio. Sinônimos: Epicárdio
53 Edema pulmonar: Acúmulo anormal de líquidos nos pulmões. Pode levar a dificuldades nas trocas gasosas e dificuldade respiratória.
54 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
55 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
56 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
57 Tórax: Parte superior do tronco entre o PESCOÇO e o ABDOME; contém os principais órgãos dos sistemas circulatório e respiratório. (Tradução livre do original Sinônimos: Peito; Caixa Torácica
58 Hipocalemia: Concentração sérica de potássio inferior a 3,5 mEq/l. Pode ocorrer por alterações na distribuição de potássio (desvio do compartimento extracelular para intracelular) ou de reduções efetivas no conteúdo corporal de potássio por uma menor ingesta ou por perda aumentada. Fraqueza muscular e arritimias cardíacas são os sinais e sintomas mais comuns, podendo haver também poliúria, polidipsia e constipação. Pode ainda ser assintomática.
59 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
60 Congênita: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
61 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
62 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
63 Hepatite fulminante: Alteração aguda e grave da função hepatocelular secundária à toxicidade hepatocitária ou colestase. Refere-se a insuficiência hepática aguda complicada por encefalopatia. Tem um início rápido e segue um curso curto e severo. Pode ser desencadeada por causas tóxicas e não tóxicas, como o uso de acetaminofeno, metotrexate, alopurinol, dentre outros medicamentos.
64 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
65 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
66 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
67 Palpitações: Designa a sensação de consciência do batimento do coração, que habitualmente não se sente. As palpitações são detectadas usualmente após um exercício violento, em situações de tensão ou depois de um grande susto, quando o coração bate com mais força e/ou mais rapidez que o normal.
68 Hiperlipidemia: Condição em que os níveis de gorduras e colesterol estão mais altos que o normal.
69 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
70 Peito: Parte superior do tronco entre o PESCOÇO e o ABDOME; contém os principais órgãos dos sistemas circulatório e respiratório. (Tradução livre do original
71 Diaforese: Sudação, transpiração intensa.
72 Síndrome de Stevens-Johnson: Forma grave, às vezes fatal, de eritema bolhoso, que acomete a pele e as mucosas oral, genital, anal e ocular. O início é geralmente abrupto, com febre, mal-estar, dores musculares e artralgia. Pode evoluir para um quadro toxêmico com alterações do sistema gastrointestinal, sistema nervoso central, rins e coração (arritmias e pericardite). O prognóstico torna-se grave principalmente em pessoas idosas e quando ocorre infecção secundária. Pode ser desencadeado por: sulfas, analgésicos, barbitúricos, hidantoínas, penicilinas, infecções virais e bacterianas.
73 Eritema multiforme: Condição aguda, auto-limitada, caracterizada pelo início abrupto de pápulas vermelhas fixas simétricas, algumas evoluindo em lesões em forma de “alvo”. A lesão alvo são zonas concêntricas de alterações de coloração com a área central púrpura ou escura e a externa vermelha. Elas irão desenvolver vesícula ou crosta na zona central após vários dias. Vinte porcento de todos os casos ocorrem na infância.O eritema multiforme geralmente é precipitado pelo vírus do herpes simples, Mycoplasma pneumoniae ou histoplasmose.
74 Etiologia: 1. Ramo do conhecimento cujo objeto é a pesquisa e a determinação das causas e origens de um determinado fenômeno. 2. Estudo das causas das doenças.
75 Hipertensão arterial: Aumento dos valores de pressão arterial acima dos valores considerados normais, que no adulto são de 140 milímetros de mercúrio de pressão sistólica e 85 milímetros de pressão diastólica.
76 Cateterização cardíaca: Também conhecida como cinecoronariografia, angiografia coronária ou estudo hemodinâmico; ela é um exame invasivo que pode ser realizado de forma eletiva para confirmar a presença de obstruções das artérias coronárias ou avaliar o funcionamento das válvulas e do músculo cardíaco, especialmente quando está sendo programada uma intervenção (angioplastia, por exemplo) ou em situações de emergência, para determinar a exata localização da obstrução que está causando o infarto agudo do miocárdio e planejar a melhor estratégia de tratamento.
77 Comorbidades: Coexistência de transtornos ou doenças.
78 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
79 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
80 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
81 Efusão: 1. Saída de algum líquido ou gás; derramamento, espalhamento. 2. No sentido figurado, manifestação expansiva de sentimentos amistosos, de afeto, de alegria. 3. Escoamento de um gás através de uma pequena abertura, causado pela agitação térmica das moléculas do gás. 4. Derramamento de lava relativamente fluida sobre a superfície terrestre.
82 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
83 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
84 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
85 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
86 Útero: Orgão muscular oco (de paredes espessas), na pelve feminina. Constituído pelo fundo (corpo), local de IMPLANTAÇÃO DO EMBRIÃO e DESENVOLVIMENTO FETAL. Além do istmo (na extremidade perineal do fundo), encontra-se o COLO DO ÚTERO (pescoço), que se abre para a VAGINA. Além dos istmos (na extremidade abdominal superior do fundo), encontram-se as TUBAS UTERINAS.
87 Colo: O segmento do INTESTINO GROSSO entre o CECO e o RETO. Inclui o COLO ASCENDENTE; o COLO TRANSVERSO; o COLO DESCENDENTE e o COLO SIGMÓIDE.
88 Adenoma: Tumor do epitélio glandular de características benignas.
89 Próstata: Glândula que (nos machos) circunda o colo da BEXIGA e da URETRA. Secreta uma substância que liquefaz o sêmem coagulado. Está situada na cavidade pélvica (atrás da parte inferior da SÍNFISE PÚBICA, acima da camada profunda do ligamento triangular) e está assentada sobre o RETO.
90 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários
91 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
92 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
93 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
94 Esperma: Esperma ou sêmen. Líquido denso, gelatinoso, branco acinzentado e opaco, que contém espermatozoides e que serve para conduzi-los até o óvulo. O esperma é o líquido da ejaculação. Ele é composto de plasma seminal e espermatozoides. Este plasma contém nutrientes que alimentam e protegem os espermatozoides.
95 Contracepção: Qualquer processo que evite a fertilização do óvulo ou a implantação do ovo. Os métodos de contracepção podem ser classificados de acordo com o seu objetivo em barreiras mecânicas ou químicas, impeditivas de nidação e contracepção hormonal.
96 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
97 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
98 Malformações: 1. Defeito na forma ou na formação; anomalia, aberração, deformação. 2. Em patologia, é vício de conformação de uma parte do corpo, de origem congênita ou hereditária, geralmente curável por cirurgia. Ela é diferente da deformação (que é adquirida) e da monstruosidade (que é incurável).
99 Lactentes: Que ou aqueles que mamam, bebês. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
100 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
101 Visão: 1. Ato ou efeito de ver. 2. Percepção do mundo exterior pelos órgãos da vista; sentido da vista. 3. Algo visto, percebido. 4. Imagem ou representação que aparece aos olhos ou ao espírito, causada por delírio, ilusão, sonho; fantasma, visagem. 5. No sentido figurado, concepção ou representação, em espírito, de situações, questões etc.; interpretação, ponto de vista. 6. Percepção de fatos futuros ou distantes, como profecia ou advertência divina.
102 Antiácidos: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
103 Antiácido: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
104 Transfusão: Introdução na corrente sangüínea de sangue ou algum de seus componentes. Podem ser transfundidos separadamente glóbulos vermelhos, plaquetas, plasma, fatores de coagulação, etc.
105 Hemácias: Também chamadas de glóbulos vermelhos, eritrócitos ou células vermelhas. São produzidas no interior dos ossos a partir de células da medula óssea vermelha e estão presentes no sangue em número de cerca de 4,5 a 6,5 milhões por milímetro cúbico, em condições normais.
106 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
107 Biópsia: 1. Retirada de material celular ou de um fragmento de tecido de um ser vivo para determinação de um diagnóstico. 2. Exame histológico e histoquímico. 3. Por metonímia, é o próprio material retirado para exame.
108 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
109 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
110 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
111 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
112 Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
113 Cabeça:
114 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
115 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.
116 Artralgia: Dor em uma articulação.
117 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
118 Espasmo: 1. Contração involuntária, não ritmada, de um ou vários músculos, podendo ocorrer isolada ou continuamente, sendo dolorosa ou não. 2. Qualquer contração muscular anormal. 3. Sentido figurado: arrebatamento, exaltação, espanto.
119 Insuficiência Cardíaca: É uma condição na qual a quantidade de sangue bombeada pelo coração a cada minuto (débito cardíaco) é insuficiente para suprir as demandas normais de oxigênio e de nutrientes do organismo. Refere-se à diminuição da capacidade do coração suportar a carga de trabalho.
120 Eritema: Vermelhidão da pele, difusa ou salpicada, que desaparece à pressão.
121 Equimose: Mancha escura ou azulada devido à infiltração difusa de sangue no tecido subcutâneo. A maioria aparece após um traumatismo, mas pode surgir espontaneamente em pessoas que apresentam fragilidade capilar ou alguma coagulopatia. Após um período de tempo variável, a equimose desaparece passando por diferentes gradações: violácea, acastanhada, esverdeada e amarelada.
122 Epistaxe: Hemorragia de origem nasal.
123 Hematoma: Acúmulo de sangue em um órgão ou tecido após uma hemorragia.
124 Hematúria: Eliminação de sangue juntamente com a urina. Sempre é anormal e relaciona-se com infecção do trato urinário, litíase renal, tumores ou doença inflamatória dos rins.
125 Hemoptise: Eliminação de sangue vivo, vermelho rutilante, procedente das vias aéreas juntamente com a tosse. Pode ser manifestação de um tumor de pulmão, bronquite necrotizante ou tuberculose pulmonar.
126 Petéquia: Pequena lesão da pele ou das mucosas, de cor vermelha ou azulada, característica da púrpura. É uma lesão hemorrágica, que não desaparece à pressão, cujo tamanho não ultrapassa alguns milímetros.
127 Hemorragia vaginal: Hemorragia vaginal anormal é a perda de sangue por via vaginal fora do período menstrual ou que surge em grandes quantidades (durante mais de sete dias). É preciso considerar a situação menstrual da mulher: se ela tem menstruações normais, irregulares, com falhas, se é muito jovem, se está perto da menopausa ou se já está na menopausa.
128 Crônico: Descreve algo que existe por longo período de tempo. O oposto de agudo.
129 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
130 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
131 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
132 Fúngica: Relativa à ou produzida por fungo.
133 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
134 Pirexia: Sinônimo de febre. É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
135 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.
136 Eritematosa: Relativo a ou próprio de eritema. Que apresenta eritema. Eritema é uma vermelhidão da pele, devido à vasodilatação dos capilares cutâneos.
137 Maculopapular: Erupção cutânea que se caracteriza pelo aparecimento de manchas e de pápulas de tonalidade avermelhada, geralmente observada no sarampo ou na rubéola.
138 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
139 Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (por exemplo, cálculos biliares, hepatite).
140 Hipocalcemia: É a existência de uma fraca concentração de cálcio no sangue. A manifestação clínica característica da hipocalcemia aguda é a crise de tetania.
141 Suplementação: Que serve de suplemento para suprir o que falta, que completa ou amplia.
142 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
143 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
144 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
145 Mmol/L: Milimols por litro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
146 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
147 Colite: Inflamação da porção terminal do cólon (intestino grosso). Pode ser devido a infecções intestinais (a causa mais freqüente), ou a processos inflamatórios diversos (colite ulcerativa, colite isquêmica, colite por radiação, etc.).
148 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
149 Mucosas: Tipo de membranas, umidificadas por secreções glandulares, que recobrem cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.
150 Mucosite: Inflamação de uma membrana mucosa, produzida por uma infecção ou lesão secundária à radioterapia, quimioterapia, carências nutricionais, etc.
151 Estomatite: Inflamação da mucosa oral produzida por infecção viral, bacteriana, micótica ou por doença auto-imune. É caracterizada por dor, ardor e vermelhidão da mucosa, podendo depositar-se sobre a mesma uma membrana brancacenta (leucoplasia), ou ser acompanhada de bolhas e vesículas.
152 Dispepsia: Dor ou mal-estar localizado no abdome superior. O mal-estar pode caracterizar-se por saciedade precoce, sensação de plenitude, distensão ou náuseas. A dispepsia pode ser intermitente ou contínua, podendo estar relacionada com os alimentos.
153 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
154 Gastrite: Inflamação aguda ou crônica da mucosa do estômago. Manifesta-se por dor na região superior do abdome, acidez, ardor, náuseas, vômitos, etc. Pode ser produzida por infecções, consumo de medicamentos (aspirina), estresse, etc.
155 Ascite: Acúmulo anormal de líquido na cavidade peritoneal. Pode estar associada a diferentes doenças como cirrose, insuficiência cardíaca, câncer de ovário, esquistossomose, etc.
156 Disfagia: Sensação consciente da passagem dos alimentos através do esôfago. Pode estar associado a doenças motoras, inflamatórias ou tumorais deste órgão.
157 Fissura: 1. Pequena abertura longitudinal em; fenda, rachadura, sulco. 2. Em geologia, é qualquer fratura ou fenda pouco alargada em terreno, rocha ou mesmo mineral. 3. Na medicina, é qualquer ulceração alongada e superficial. Também pode significar uma fenda profunda, sulco ou abertura nos ossos; cesura, cissura. 4. Rachadura na pele calosa das mãos ou dos pés, geralmente de pessoas que executam trabalhos rudes. 5. Na odontologia, é uma falha no esmalte de um dente. 6. No uso informal, significa apego extremo; forte inclinação; loucura, paixão, fissuração.
158 Úlcera: Ferida superficial em tecido cutâneo ou mucoso que pode ocorrer em diversas partes do organismo. Uma afta é, por exemplo, uma úlcera na boca. A úlcera péptica ocorre no estômago ou no duodeno (mais freqüente). Pessoas que sofrem de estresse são mais susceptíveis a úlcera.
159 Esofagite: Inflamação da mucosa esofágica. Pode ser produzida pelo refluxo do conteúdo ácido estomacal (esofagite de refluxo), por ingestão acidental ou intencional de uma substância tóxica (esofagite cáustica), etc.
160 Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
161 Refluxo gastroesofágico: Presença de conteúdo ácido proveniente do estômago na luz esofágica. Como o dito órgão não está adaptado fisiologicamente para suportar a acidez do suco gástrico, pode ser produzida inflamação de sua mucosa (esofagite).
162 Íleo paralítico: O íleo adinâmico, também denominado íleo paralítico, reflexo, por inibição ou pós-operatório, é definido como uma atonia reflexa gastrintestinal, onde o conteúdo não é propelido através do lúmen, devido à parada da atividade peristáltica, sem uma causa mecânica. É distúrbio comum do pós-operatório podendo-se afirmar que ocorre após toda cirurgia abdominal, como resposta “fisiológica“ à intervenção, variando somente sua intensidade, afetando todo o aparelho digestivo ou parte dele.
163 Fístula: Comunicação anormal entre dois órgãos ou duas seções de um mesmo órgão entre si ou com a superfície. Possui um conduto de paredes próprias.
164 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
165 Cutâneo: Que diz respeito à pele, à cútis.
166 Alopécia: Redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele. Ela apresenta várias causas, podendo ter evolução progressiva, resolução espontânea ou ser controlada com tratamento médico. Quando afeta todos os pêlos do corpo, é chamada de alopécia universal.
167 Acne: Doença de predisposição genética cujas manifestações dependem da presença dos hormônios sexuais. As lesões começam a surgir na puberdade, atingindo a maioria dos jovens de ambos os sexos. Os cravos e espinhas ocorrem devido ao aumento da secreção sebácea associada ao estreitamento e obstrução da abertura do folículo pilosebáceo, dando origem aos comedões abertos (cravos pretos) e fechados (cravos brancos). Estas condições favorecem a proliferação de microorganismos que provocam a inflamação característica das espinhas, sendo o Propionibacterium acnes o agente infeccioso mais comumente envolvido.
168 Dermatite: Inflamação das camadas superficiais da pele, que pode apresentar-se de formas variadas (dermatite seborreica, dermatite de contato...) e é produzida pela agressão direta de microorganismos, substância tóxica ou por uma resposta imunológica inadequada (alergias, doenças auto-imunes).
169 Eczema: Afecção alérgica da pele, ela pode ser aguda ou crônica, caracterizada por uma reação inflamatória com formação de vesículas, desenvolvimento de escamas e prurido.
170 Unhas: São anexos cutâneos formados por células corneificadas (queratina) que formam lâminas de consistência endurecida. Esta consistência dura, confere proteção à extremidade dos dedos das mãos e dos pés. As unhas têm também função estética. Apresentam crescimento contínuo e recebem estímulos hormonais e nutricionais diversos.
171 Dermatose: Qualquer moléstia da pele e de seus anexos, especialmente quando caracterizada pela ausência de inflamação.
172 Capilar: 1. Na medicina, diz-se de ou tubo endotelial muito fino que liga a circulação arterial à venosa. Qualquer vaso. 2. Na física, diz-se de ou tubo, em geral de vidro, cujo diâmetro interno é diminuto. 3. Relativo a cabelo, fino como fio de cabelo.
173 Vasculite: Inflamação da parede de um vaso sangüíneo. É produzida por doenças imunológicas e alérgicas. Seus sintomas dependem das áreas afetadas.
174 Fibrose: 1. Aumento das fibras de um tecido. 2. Formação ou desenvolvimento de tecido conjuntivo em determinado órgão ou tecido como parte de um processo de cicatrização ou de degenerescência fibroide.
175 Mediastino: Região anatômica do tórax onde se localizam diversas estruturas, dentre elas o coração.
176 Pneumonite: Inflamação dos pulmões que compromete principalmente o espaço que separa um alvéolo de outro (interstício pulmonar). Pode ser produzida por uma infecção viral ou lesão causada por radiação ou exposição a diferentes agentes químicos.
177 Asma: Doença das vias aéreas inferiores (brônquios), caracterizada por uma diminuição aguda do calibre bronquial em resposta a um estímulo ambiental. Isto produz obstrução e dificuldade respiratória que pode ser revertida de forma espontânea ou com tratamento médico.
178 Broncoespasmo: Contração do músculo liso bronquial, capaz de produzir estreitamento das vias aéreas, manifestado por sibilos no tórax e falta de ar. É uma contração vista com freqüência na asma.
179 Disfonia: Alteração da produção normal de voz.
180 Embolismo: É o mesmo que embolia, mas é um termo menos usado. Significa obstrução de um vaso, frequentemente uma artéria, pela migração de um corpo estranho (chamado de êmbolo) levado pela corrente sanguínea.
181 Intersticial: Relativo a ou situado em interstícios, que são pequenos espaços entre as partes de um todo ou entre duas coisas contíguas (por exemplo, entre moléculas, células, etc.). Na anatomia geral, diz-se de tecido de sustentação localizado nos interstícios de um órgão, especialmente de vasos sanguíneos e tecido conjuntivo.
182 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
183 Neuropatia: Doença do sistema nervoso. As três principais formas de neuropatia em pessoas diabéticas são a neuropatia periférica, neuropatia autonômica e mononeuropatia. A forma mais comum é a neuropatia periférica, que afeta principalmente pernas e pés.
184 Neuropatia periférica: Dano causado aos nervos que afetam os pés, as pernas e as mãos. A neuropatia causa dor, falta de sensibilidade ou formigamentos no local.
185 Disgeusia: Termo médico que designa alterações na percepção do paladar do paciente ou a sua diminuição.
186 Amnésia: Perda parcial ou total da memória.
187 Síncope: Perda breve e repentina da consciência, geralmente com rápida recuperação. Comum em pessoas idosas. Suas causas são múltiplas: doença cerebrovascular, convulsões, arritmias, doença cardíaca, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, hipoglicemia, intoxicações, hipotensão postural, síncope situacional ou vasopressora, infecções, causas psicogênicas e desconhecidas.
188 Acidente vascular cerebral: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
189 Isquêmico: Relativo à ou provocado pela isquemia, que é a diminuição ou suspensão da irrigação sanguínea, numa parte do organismo, ocasionada por obstrução arterial ou por vasoconstrição.
190 Neurite: Inflamação de um nervo. Pode manifestar-se por neuralgia, déficit sensitivo, formigamentos e/ou diminuição da força muscular, dependendo das características do nervo afetado (sensitivo ou motor). Esta inflamação pode ter causas infecciosas, traumáticas ou metabólicas.
191 Paralisia: Perda total da força muscular que produz incapacidade para realizar movimentos nos setores afetados. Pode ser produzida por doença neurológica, muscular, tóxica, metabólica ou ser uma combinação das mesmas.
192 Demência: Deterioração irreversível e crônica das funções intelectuais de uma pessoa.
193 Ataxia: Reflete uma condição de falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários podendo afetar a força muscular e o equilíbrio de uma pessoa. É normalmente associada a uma degeneração ou bloqueio de áreas específicas do cérebro e cerebelo. É um sintoma, não uma doença específica ou um diagnóstico.
194 Sistema Linfático: Um sistema de órgãos e tecidos que processa e transporta células imunes e LINFA.
195 Linfoadenopatia: Também conhecida como linfadenopatia, é qualquer processo patológico que afeta os nódulos linfáticos.
196 Tecido conjuntivo: Tecido que sustenta e conecta outros tecidos. Consiste de CÉLULAS DO TECIDO CONJUNTIVO inseridas em uma grande quantidade de MATRIZ EXTRACELULAR.
197 Rabdomiólise: Síndrome caracterizada por destruição muscular, com liberação de conteúdo intracelular na circulação sanguínea. Atualmente, a rabdomiólise é considerada quando há dano secundário em algum órgão associado ao aumento das enzimas musculares. A gravidade da doença é variável, indo de casos de elevações assintomáticas de enzimas musculares até situações ameaçadoras à vida, com insuficiência renal aguda ou distúrbios hidroeletrolíticos. As causas da rabdomiólise podem ser classificadas em quatro grandes grupos: trauma ou lesão muscular direta, excesso de atividade muscular, defeitos enzimáticos hereditários ou outras condições clínicas.
198 Tendinite: Inflamação de um tendão. Produz-se em geral como conseqüência de um traumatismo. Existem doenças imunológicas capazes de produzir tendinite entre outras alterações.
199 Artrite: Inflamação de uma articulação, caracterizada por dor, aumento da temperatura, dificuldade de movimentação, inchaço e vermelhidão da área afetada.
200 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
201 Septicemia: Septicemia ou sepse é uma infecção generalizada grave que ocorre devido à presença de micro-organismos patogênicos e suas toxinas na corrente sanguínea. Geralmente ela ocorre a partir de outra infecção já existente.
202 Nutrição: Incorporação de vitaminas, minerais, proteínas, lipídios, carboidratos, oligoelementos, etc. indispensáveis para o desenvolvimento e manutenção de um indivíduo normal.
203 Hipoalbuminemia: Queda da albumina no sangue.
204 Lise: 1. Em medicina, é o declínio gradual dos sintomas de uma moléstia, especialmente de doenças agudas. Por exemplo, queda gradual de febre. 2. Afrouxamento, deslocamento, destruição de aderências de um órgão. 3. Em biologia, desintegração ou dissolução de elementos orgânicos (tecidos, células, bactérias, microrganismos) por agentes físicos, químicos ou enzimáticos.
205 Desidratação: Perda de líquidos do organismo pelo aumento importante da freqüência urinária, sudorese excessiva, diarréia ou vômito.
206 Hipercolesterolemia: Aumento dos níveis de colesterol do sangue. Está associada a uma maior predisposição ao desenvolvimento de aterosclerose.
207 Diabetes mellitus: Distúrbio metabólico originado da incapacidade das células de incorporar glicose. De forma secundária, podem estar afetados o metabolismo de gorduras e proteínas.Este distúrbio é produzido por um déficit absoluto ou relativo de insulina. Suas principais características são aumento da glicose sangüínea (glicemia), poliúria, polidipsia (aumento da ingestão de líquidos) e polifagia (aumento da fome).
208 Taquicardia: Aumento da frequência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações.
209 Cardiomegalia: É o termo utilizado para o aumento do tamanho do coração. Pode ser produzida por hipertensão arterial, doença coronariana, insuficiência cardíaca, doença de Chagas, etc.
210 Pericardite: Inflamação da membrana que recobre externamente o coração e os vasos sanguíneos que saem dele. Os sintomas dependem da velocidade e grau de lesão que produz. Variam desde dor torácica, febre, até o tamponamento cardíaco, que é uma emergência médica potencialmente fatal.
211 Arritmia: Arritmia cardíaca é o nome dado a diversas perturbações que alteram a frequência ou o ritmo dos batimentos cardíacos.
212 Eletrocardiograma: Registro da atividade elétrica produzida pelo coração através da captação e amplificação dos pequenos potenciais gerados por este durante o ciclo cardíaco.
213 Miocardite: 1. Inflamação das paredes musculares do coração. 2. Infecção do miocárdio causada por bactéria, vírus ou outros microrganismos.
214 Acuidade visual: Grau de aptidão do olho para discriminar os detalhes espaciais, ou seja, a capacidade de perceber a forma e o contorno dos objetos.
215 Conjuntivite: Inflamação da conjuntiva ocular. Pode ser produzida por alergias, infecções virais, bacterianas, etc. Produz vermelhidão ocular, aumento da secreção e ardor.
216 Fotofobia: Dor ocular ou cefaléia produzida perante estímulos visuais. É um sintoma freqüente na meningite, hemorragia subaracnóidea, enxaqueca, etc.
217 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
218 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
219 Tromboflebite: Processo inflamatório de um segmento de uma veia, geralmente de localização superficial (veia superficial), juntamente com formação de coágulos na zona afetada. Pode surgir posteriormente a uma lesão pequena numa veia (como após uma injeção ou um soro intravenoso) e é particularmente frequente nos toxico-dependentes que se injetam. A tromboflebite pode desenvolver-se como complicação de varizes. Existe uma tumefação e vermelhidão (sinais do processo inflamatório) ao longo do segmento de veia atingido, que é extremamante doloroso à palpação. Ocorrem muitas vezes febre e mal-estar.
220 Trombose: Formação de trombos no interior de um vaso sanguíneo. Pode ser venosa ou arterial e produz diferentes sintomas segundo os territórios afetados. A trombose de uma artéria coronariana pode produzir um infarto do miocárdio.
221 Reticulares: Dar formato de rede a alguma coisa ou guarnecer de retículo ou retícula.
222 Trombose Venosa Profunda: Caracteriza-se pela formação de coágulos no interior das veias profundas da perna. O que mais chama a atenção é o edema (inchaço) e a dor, normalmente restritos a uma só perna. O edema pode se localizar apenas na panturrilha e pé ou estar mais exuberante na coxa, indicando que o trombo se localiza nas veias profundas dessa região ou mais acima da virilha. Uma de suas principais conseqüências a curto prazo é a embolia pulmonar, que pode deixar seqüelas ou mesmo levar à morte. Fatores individuais de risco são: varizes de membros inferiores, idade maior que 40 anos, obesidade, trombose prévia, uso de anticoncepcionais, terapia de reposição hormonal, entre outras.
223 Trombótica: Relativo à trombose, ou seja, à formação ou desenvolvimento de um trombo (coágulo).
224 Libido: Desejo. Procura instintiva do prazer sexual.
225 Puerpério: Período que decorre desde o parto até que os órgãos genitais e o estado geral da mulher voltem às condições anteriores à gestação.
226 Mamas: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
227 Ginecomastia: Aumento anormal de uma ou ambas as glândulas mamárias no homem. Associa-se a diferentes enfermidades como cirrose, tumores testiculares, etc. Em certas ocasiões ocorrem de forma idiopática.
228 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
229 Contusão: Lesão associada a um traumatismo que pode produzir desvitalização de tecidos profundos.
230 Labirinto: 1. Vasta construção de passagens ou corredores que se entrecruzam de tal maneira que é difícil encontrar um meio ou um caminho de saída. 2. Anatomia: conjunto de canais e cavidades entre o tímpano e o canal auditivo, essencial para manter o equilíbrio físico do corpo. 3. Sentido figurado: coisa complicada, confusa, de difícil solução. Emaranhado, imbróglio.
231 Vertigem: Alucinação de movimento. Pode ser devido à doença do sistema de equilíbrio, reação a drogas, etc.
232 Hepatobiliares: Diz-se do que se refere ao fígado e às vias biliares.
233 Colestase: Retardamento ou interrupção do fluxo nos canais biliares.
234 Colecistite: Inflamação aguda da vesícula biliar. Os sintomas mais freqüentes são febre, dor na região abdominal superior direita (hipocôndrio direito), náuseas, vômitos, etc. Seu tratamento é cirúrgico.
235 Proteinúria: Presença de proteínas na urina, indicando que os rins não estão trabalhando apropriadamente.
236 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
237 Síndrome nefrítica: É uma afecção renal caracterizada pelo aparecimento de edema, hipertensão arterial e hematúria (geralmente macroscópica). Caracteristicamente a proteinúria é discreta, sendo menor que 3,0 gramas ao dia. Pode ser causada por vários tipos de glomerulonefrites.
238 Eritema nodoso: Erupção eritematosa comumente associada a reações a medicamentos ou infecções e caracterizada por nódulos inflamatórios que são geralmente dolorosos, múltiplos e bilaterais. Esses nódulos são localizados predominantemente nas pernas, podendo também estar nas coxas e antebraços. Eles sofrem alterações de coloração características terminando em áreas tipo equimose temporárias. Regride em 3 a 6 semanas, em média, sem cicatriz ou atrofia.
239 Hipotireoidismo: Distúrbio caracterizado por uma diminuição da atividade ou concentração dos hormônios tireoidianos. Manifesta-se por engrossamento da voz, aumento de peso, diminuição da atividade, depressão.
240 Hipertireoidismo: Doença caracterizada por um aumento anormal da atividade dos hormônios tireoidianos. Pode ser produzido pela administração externa de hormônios tireoidianos (hipertireoidismo iatrogênico) ou pelo aumento de uma produção destes nas glândulas tireóideas. Seus sintomas, entre outros, são taquicardia, tremores finos, perda de peso, hiperatividade, exoftalmia.
241 Inchaço: Inchação, edema.
242 Edema macular: Inchaço na mácula.
243 Boca: Cavidade oral ovalada (localizada no ápice do trato digestivo) composta de duas partes
244 Incisão: 1. Corte ou golpe com instrumento cortante; talho. 2. Em cirurgia, intervenção cirúrgica em um tecido efetuada com instrumento cortante (bisturi ou bisturi elétrico); incisura.
245 Psoríase: Doença imunológica caracterizada por lesões avermelhadas com descamação aumentada da pele dos cotovelos, joelhos, couro cabeludo e costas juntamente com alterações das unhas (unhas em dedal). Evolui através do tempo com melhoras e pioras, podendo afetar também diferentes articulações.
246 Sepse: Infecção produzida por um germe capaz de provocar uma resposta inflamatória em todo o organismo. Os sintomas associados a sepse são febre, hipotermia, taquicardia, taquipnéia e elevação na contagem de glóbulos brancos. Pode levar à morte, se não tratada a tempo e corretamente.
247 Hemorrágico: Relativo à hemorragia, ou seja, ao escoamento de sangue para fora dos vasos sanguíneos.
248 Necrose: Conjunto de processos irreversíveis através dos quais se produz a degeneração celular seguida de morte da célula.
249 Pressão arterial sistólica: É a pressão mais elevada (pico) verificada nas artérias durante a fase de sístole do ciclo cardíaco, é também chamada de pressão máxima.

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