Coledue

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Coledue
ezetimiba
Comprimido 10 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido
Embalagens contendo 10 ou 30 comprimidos

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Coledue contém:

Excipientes: lactose¹ monoidratada, celulose microcristalina, povidona, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, amido, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Hipercolesterolemia³ primária: Coledue, administrado em associação com um inibidor da enzima⁴ HMG-CoA redutase (estatina) ou isoladamente, é indicado como terapia adjuvante à dieta para a redução dos níveis elevados de colesterol⁵ total (C total), de colesterol⁵ da lipoproteína de baixa densidade (LDL⁶-C), da apolipoproteína B (apo B) e dos triglicérides⁷ (TG) e para aumentar o colesterol⁵ da lipoproteína de alta densidade (HDL⁸-C) em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos) com hipercolesterolemia³ primária (familiar heterozigótica e não familiar).

Coledue, administrado em combinação com o fenofibrato, é indicado como terapia adjuvante à dieta para redução de níveis elevados de colesterol⁵ total, LDL⁶-C, Apo B, e não-HDL⁸-C em pacientes adultos com hiperlipidemia⁹ mista.

Hipercolesterolemia³ Familiar Homozigótica¹⁰ (HFHo): Coledue administrado em associação com uma estatina é indicado para a redução dos níveis elevados de colesterol⁵ total e do LDL⁶-C em pacientes adultos com HFHo. Os pacientes também poderão receber tratamentos adjuvantes (ex.: aférese de LDL⁶).

Sitosterolemia homozigótica¹⁰ (fitosterolemia): Coledue é indicado para a redução dos níveis elevados de sitosterol e campesterol em pacientes com sitosterolemia familiar homozigótica¹⁰.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Hipercolesterolemia³ primária

Monoterapia: em dois estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com placebo¹¹, com 12 semanas de duração e que envolveram 1.719 pacientes com hipercolesterolemia³ primária, ezetimiba 10 mg reduziu de forma significativa os níveis de colesterol⁵ total, LDL⁶-C, apo B e TG e aumentou os níveis de HDL⁸-C em comparação com o placebo¹¹ (Tabela 1). A redução do LDL⁶-C foi uniforme em todas as idades, sexos, etnias e níveis basais de LDL⁶-C. Além disso, ezetimiba não exerceu efeito sobre a concentração plasmática das vitaminas lipossolúveis A, D e E ou sobre o tempo de protrombina¹² e não comprometeu a produção de hormônios esteroides adrenocorticais.

Tabela 1. resposta média de pacientes com hipercolesterolemia³ primária (alteração % média em relação ao período basal) a ezetimiba.

^a Alteração % mediana em relação ao período basal

Coadministração com uma estatina

A ezetimiba iniciada concomitantemente com uma estatina: em quatro estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com placebo¹¹, com 12 semanas de duração e que envolveram 1.187 pacientes com hipercolesterolemia³, ezetimiba 10 mg foi administrada isoladamente ou com várias doses de atorvastatina, sinvastatina, pravastatina ou lovastatina. Em geral, o efeito aumentado sobre a redução de LDL⁶-C foi independente da dose ou estatina específica utilizada. Além disso, a redução do LDL⁶-C com ezetimiba coadministrada com a dose mais baixa testada (10 mg) de qualquer uma das estatinas foi semelhante ou maior que a redução do LDL⁶-C observada com a dose mais alta testada da estatina correspondente administrada isoladamente (Tabela 2).

Tabela 2. alteração % média em relação ao período basal na concentração plasmática do LDL⁶-C calculado para ezetimiba administrada com estatinas.

Em uma análise combinada de ezetimiba + todas as doses de estatina, ezetimiba exerceu efeito benéfico sobre o colesterol⁵ total, a apo B, os TG e o HDL⁸-C (Tabela 3).

Tabela 3. análise combinada da alteração% média em relação ao período basal no colesterol⁵ total, Apo B, TG e HDL⁸-C.

^a Alteração % mediana

A ezetimiba adicionada ao tratamento preexistente com estatina: em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo¹¹, com 8 semanas de duração, 769 pacientes com hipercolesterolemia³ que já recebiam monoterapia com estatina e cujos níveis de LDL⁶-C não atendiam às metas estabelecidas pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) (meta de LDL⁶-C de 100 a 160 mg/dL¹³, dependendo das características basais) foram distribuídos de modo randômico para receber ezetimiba 10 mg ou placebo¹¹, além do tratamento já em andamento com estatina.

Entre os pacientes que recebiam estatina e cujos níveis basais de LDL⁶-C não atendiam à meta (~82%), 72% e 19% dos pacientes distribuídos de modo randômico para ezetimiba e placebo¹¹, respectivamente, atingiram a meta no final do estudo.

A ezetimiba adicionada ao tratamento preexistente com estatina reduziu significativamente os níveis de colesterol⁵ total, LDL⁶-C, apo B e TG e aumentou o nível de HDL⁸-C em comparação com o placebo¹¹ (Tabela 4). A redução de LDL⁶-C foi uniforme entre todas as estatinas.

Tabela 4. resposta média de pacientes com hipercolesterolemia³ (alteração % média em relação ao período basal) à adição de ezetimiba ao tratamento preexistente com estatina^a.

^a Porcentagens de pacientes que recebiam cada estatina: 40% atorvastatina, 31% sinvastatina, 29% outras (pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina)
^b Alteração % mediana em relação ao período basal
^c Alteração do LDL⁶-C a partir do período basal (138 mg/dL¹³ e 139 mg/dL¹³ para estatina + ezetimiba e estatina + placebo¹¹, respectivamente).

A ezetimiba ou placebo¹¹ adicionado ao tratamento com estatina reduziram a proteína C reativa em 10% ou 0% em relação ao período basal, respectivamente (valores medianos).

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com 14 semanas de duração, 621 pacientes com hipercolesterolemia³ que recebiam 10 mg/dia de atorvastatina e cujos níveis de LDL⁶-C estavam acima de 130 mg/dL¹³ foram distribuídos de modo randômico para receber 20 mg de atorvastatina ou 10 mg de ezetimiba adicionado ao tratamento com atorvastatina 10 mg. A dose de atorvastatina poderia ser titulada até 80 mg no grupo da atorvastatina e até 40 mg no grupo da coadministração da ezetimiba mais atorvastatina, com base nos pacientes que não atingiram a meta de LDL⁶-C (<100 mg/dL¹³). A média de LDL⁶-C no período basal era de 187 mg/dL¹³ e aproximadamente 60% dos pacientes apresentavam Hipercolesterolemia³ Familiar Heterozigótica (HFHe). Ao final do estudo, houve diferença significativa na obtenção da meta de LDL⁶-C entre os pacientes que receberam a coadministração de ezetimiba (22%) e os que receberam monoterapia com atorvastatina (7%). Na 4ª semana houve diferença significativa nas reduções de LDL⁶-C entre os pacientes que receberam a coadministração (24%; ezetimiba + atorvastatina 10 mg) e os que receberam monoterapia (9%; atorvastatina 20 mg). No subgrupo de pacientes com HFHe, foram obtidos resultados semelhantes em termos de obtenção da meta de LDL⁶-C e de redução dos níveis de LDL⁶-C.

Em um estudo delineado de forma semelhante que envolveu 100 pacientes com hipercolesterolemia³ que recebiam 20 mg de sinvastatina e cujos níveis de LDL⁶-C não atendiam à meta, a adição de ezetimiba 10 mg associada à titulação das doses da sinvastatina em comparação com a titulação da sinvastatina isoladamente resultou em vantagens semelhantes às observadas no estudo da atorvastatina descrito acima. Por exemplo, foram obtidas diferenças significativas em relação à obtenção da meta de LDL⁶-C (27% para ezetimiba + sinvastatina vs. 3% para sinvastatina isoladamente) e à redução de LDL⁶-C (24% para ezetimiba + sinvastatina vs. 11% para sinvastatina isoladamente).

Coadministração com fenofibratos: em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado com placebo¹¹ que incluiu pacientes com hiperlipidemia⁹ mista, 625 pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber placebo¹¹, ezetimiba apenas, 160 mg de fenofibrato apenas ou ezetimiba e 160 mg de fenofibrato.

A ezetimiba coadministrada com fenofibrato diminuiu significativamente os níveis de colesterol⁵ total, LDL⁶-C, apo B e não-HDL⁸-C em comparação com a administração de fenofibrato apenas. A redução percentual de TG e o aumento percentual de HDL⁸-C para ezetimiba coadministrado com fenofibrato foram comparáveis aos da administração de fenofibrato apenas (Tabela 5).

Tabela 5. resposta de pacientes com hiperlipidemia⁹ mista (alteração % médiaa em relação ao período basalb sem tratamento em 12 semanas) a ezetimiba e ao fenofibrato iniciados concomitantemente.

^a Para triglicérides⁷, alteração % mediana em relação ao período basal
^b Período basal sem nenhum medicamento hipolipemiante

As melhoras nos desfechos lipídicos após 1 ano de tratamento foram compatíveis com os dados de 12 semanas apresentados acima.

Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, 138 pacientes [59 meninos (51 estágio de Tanner I e 6 estágio de Tanner II) e 79 meninas (52 estágio de Tanner I, 22 estágio de Tanner II e 1 estágio de Tanner III)], de 6 a 10 anos (idade média de 8,3 anos) com hipercolesterolemia³ familiar heterozigótica ou não familiar foram randomizados para receber ezetimiba 10 mg ou placebo¹¹ por 12 semanas. A inclusão no estudo teve as seguintes exigências: 1) um nível de colesterol⁵ LDL⁶ no período basal >159 e <400 mg/dL¹³ e 2) um histórico médico e uma apresentação clínica compatíveis com HeFH.

Na Semana 12, ezetimiba reduziu significativamente os níveis de colesterol⁵ total, colesterol⁵ LDL⁶, Apo B, e colesterol⁵ não-HDL⁸ em comparação com o placebo¹¹. Os resultados para TG e colesterol⁵ HDL⁸ foram similares para os dois grupos de tratamento.

Tabela 6. resposta a ezetimiba para pacientes¹⁴ pediátricos com hipercolesterolemia³ familiar heterozigótica (alteração % média^a em relação ao período basal^b sem tratamento).

^a Para triglicérides⁷, média geométrica % em relação ao período basal
^b Período basal – sem receber fármaco¹⁵ hipolipemiante

Estudos clínicos em pacientes pediátricos (10 a 17 anos)

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, 142 meninos e 106 meninas pós-menarca¹⁶, de 10 a 17 anos (idade média de 14,2 anos) com hipercolesterolemia³ familiar heterozigótica (HeFH) foram randomizados para receber ezetimiba coadministrado com sinvastatina ou sinvastatina apenas. A inclusão no estudo teve as seguintes exigências: 1) um nível de colesterol⁵ LDL⁶ no período basal entre 160 e 400 mg/dL¹³ e 2) um histórico médico e uma apresentação clínica compatíveis com HeFH. Os pacientes receberam ezetimiba coadministrado com sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) ou apenas sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) por 6 semanas, ezetimiba coadministrado com sinvastatina 40 mg ou apenas sinvastatina 40 mg pelas 27 semanas seguintes, e ezetimiba em regime aberto coadministrado com sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) pelas 20 semanas subsequentes.

Na semana 6, ezetimiba coadministrado com sinvastatina (todas as doses) reduziu os níveis de colesterol⁵ total, colesterol⁵ LDL⁶, Apo B, e colesterol⁵ não-HDL⁸ significativamente mais que a sinvastatina apenas (todas as doses). Os resultados para TG e colesterol⁵ HDL⁸ foram similares para os dois grupos de tratamento (veja a tabela 7). Na semana 33, ezetimiba coadministrado com sinvastatina reduziu os níveis de colesterol⁵ total, colesterol⁵ LDL⁶, Apo B, TG, e colesterol⁵ não-HDL⁸ significativamente mais do que a sinvastatina apenas. Os aumentos de colesterol⁵ HDL⁸ foram semelhantes para os dois grupos de tratamento. Além disso, na semana 33, significativamente mais pacientes que receberam ezetimiba e sinvastatina 40 mg (63%) atingiram a meta ideal da American Academy of Pediatrics (AAP) (<110 mg/dL¹³) para colesterol⁵ LDL⁶ em comparação com os que receberam sinvastatina 40 mg apenas (27%). Na semana 53, as alterações percentuais médias em relação ao período basal para ezetimiba coadministrado com sinvastatina (todas as doses) foram: -39% (colesterol⁵ total); -49% (colesterol⁵ LDL⁶); -23% (Apo B); +3% (colesterol⁵ HDL⁸); -17% (TG); e -46% (colesterol⁵ não-HDL⁸).

Tabela 7. resposta a ezetimiba coadministrado com sinvastatina em pacientes adolescentes com hipercolesterolemia³ familiar heterozigótica (alteração % média^a em relação ao período basal^b sem tratamento).

^a Para triglicérides⁷, alteração % mediana em relação ao período basal
^b Período basal – sem receber fármaco¹⁵ hipolipemiante

A segurança e a eficácia de ezetimiba coadministrado com doses de sinvastatina acima de 40 mg/dia não foram estudadas em crianças. A ezetimiba não foi estudada em pacientes menores do que 6 anos. A eficácia a longo prazo da terapia com ezetimiba na infância para reduzir a morbidade¹⁷ e a mortalidade¹⁸ na idade adulta não foi estudada.

Hipercolesterolemia³ Familiar Homozigótica¹⁰ (HFHo)

Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia da ezetimiba no tratamento da HFHo. Nesse estudo duplo-cego¹⁹, randômico, de 12 semanas de duração, foram admitidos 50 pacientes com diagnóstico²⁰ clínico e/ou genotípico de HFHo, submetidos ou não à aférese concomitante de LDL⁶, que já recebiam atorvastatina ou sinvastatina (40 mg). Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para um de três grupos de tratamento: atorvastatina ou sinvastatina (80 mg), ezetimiba 10 mg administrada com atorvastatina ou sinvastatina (40 mg) ou ezetimiba 10 mg administrada com atorvastatina ou sinvastatina (80 mg). Os resultados são apresentados na tabela 8. A coadministração de ezetimiba e atorvastatina (40 mg ou 80 mg) ou sinvastatina (40 mg ou 80 mg) reduziu significativamente o LDL⁶-C em comparação com a titulação da dose da sinvastatina ou da atorvastatina em monoterapia (de 40 mg para 80 mg).

Tabela 8. resposta média de pacientes com HFHo (alteração % média em relação ao período basal) a ezetimiba.

Sitosterolemia homozigótica¹⁰ (fitosterolemia)

Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia de ezetimiba no tratamento de sitosterolemia homozigótica¹⁰. Neste estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo¹¹, com 8 semanas de duração, 37 pacientes com sitosterolemia homozigótica¹⁰ foram distribuídos de modo randômico para ezetimiba 10 mg (n= 30) ou placebo¹¹ (n= 7). A ezetimiba reduziu de forma significativa os dois principais fitosterois – o sitosterol e o campesterol – em 21% e 24% em relação ao período basal, respectivamente. Em contrapartida, os pacientes que receberam placebo¹¹ apresentaram aumento do nível de sitosterol e de campesterol de 4% e 3% em relação ao período basal, respectivamente. Quanto aos pacientes que receberam ezetimiba, a redução dos níveis de fitosterois foi progressiva ao longo do estudo.

A redução dos níveis de sitosterol e de campesterol foi consistente entre os pacientes que receberam ezetimiba concomitantemente com sequestrantes de ácidos biliares (n= 8) e os pacientes que não receberam esses agentes (n= 21).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação: Coledue pertence a uma nova classe de compostos hipolipemiantes que inibem de forma seletiva a absorção intestinal de colesterol⁵ e de fitosterois relacionados.

Coledue é ativo e potente por via oral e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que difere de outras classes de compostos redutores do colesterol⁵ (ex.: estatinas, sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e fitosterois). A meta molecular da ezetimiba é o transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol⁵ e de fitosterois.

A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos²¹ do intestino delgado²², onde inibe a absorção do colesterol⁵, promovendo redução do aporte de colesterol⁵ do intestino para o fígado²³. Isto leva à redução do estoque de colesterol⁵ hepático e ao aumento da depuração do colesterol⁵ sanguíneo. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar (como os sequestrantes de ácidos biliares) e não inibe a síntese hepática²⁴ de colesterol⁵ (como as estatinas).

Em um estudo clínico com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol⁵ em 54% em comparação ao placebo¹¹; ao inibir a absorção do colesterol⁵ intestinal, a ezetimiba reduz o aporte de colesterol⁵ para o fígado²³. As estatinas reduzem a síntese hepática²⁴ de colesterol⁵. Juntos, esses mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol⁵. Administrado com uma estatina, Coledue reduz o colesterol⁵ total (C total), o colesterol⁵ da lipoproteína de baixa densidade (LDL⁶-C), a apolipoproteína B (apo B) e os triglicérides⁷ (TG) e aumenta o colesterol⁵ da lipoproteína de alta densidade (HDL⁸-C) em pacientes com hipercolesterolemia³ mais do que cada tratamento isoladamente. A administração de Coledue com fenofibrato é eficaz na melhora dos níveis séricos de colesterol⁵ total, LDL⁶-C, apo B, TG, HDL⁸-C e não-HDL⁸-C em pacientes com hiperlipidemia⁹ mista.

Estudos clínicos demonstram que níveis elevados de colesterol⁵ total, LDL⁶-C e apo B – o principal constituinte proteico da LDL⁶ – promovem a aterosclerose²⁵ humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL⁸-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose²⁵. Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbidade¹⁷ e a mortalidade¹⁸ cardiovasculares variam diretamente conforme o nível de colesterol⁵ total e de LDL⁶-C e inversamente conforme o nível de HDL⁸-C. A exemplo da LDL⁶, lipoproteínas ricas em TG e enriquecidas com colesterol⁵, incluindo as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e as Lipoproteínas de Densidade Intermediária (IDL) e remanescentes também podem causar aterosclerose²⁵.

Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção do colesterol⁵. A ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol⁵ sem exercer efeito sobre a absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou vitaminas lipossolúveis A e D.

Farmacocinética

Absorção: após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja concentração plasmática máxima (Cmáx) média ocorre em 1 a 2 horas; já para a ezetimiba, essa concentração é atingida em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada, já que o composto é praticamente insolúvel em meios aquosos próprios para injeção²⁶.

A administração concomitante de alimentos (com altos teores de gorduras ou sem gordura²⁷) não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade oral da ezetimiba presente nos comprimidos de 10 mg de Coledue. Coledue pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição: a ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas²⁸ plasmáticas de seres humanos, respectivamente.

Metabolismo²⁹: a ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado²² e no fígado²³, por meio da conjugação do glicuronídeo (uma reação de fase II) e da excreção biliar subsequente. Observou-se metabolismo²⁹ oxidativo mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais derivados do fármaco¹⁵ detectados no plasma³⁰, constituindo aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma³⁰, com evidência de recirculação êntero-hepática²⁴ significativa. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo da ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.

Eliminação: após administração oral de [14C]-ezetimiba 20 mg a seres humanos, a ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foi recuperada nas fezes e na urina³¹, respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram indetectáveis.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade a qualquer componente desta medicação.

Quando Coledue for administrado com uma estatina ou com fenofibrato, deve-se consultar a bula desse medicamento em particular.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 anos.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Enzimas hepáticas³²: em estudos controlados para avaliar a coadministração de Coledue e uma estatina, foram observadas elevações consecutivas das transaminases (?3 vezes o Limite Superior da Normalidade [LSN]). Quando Coledue for coadministrado com uma estatina, deverão ser realizados testes de função hepática²⁴ no início do tratamento e de acordo com as recomendações para a estatina (veja o item 9. Reações adversas).

Musculoesquelético: em estudos clínicos, não foi verificado excesso de miopatia³³ ou rabdomiólise³⁴ associados a ezetimiba em comparação com o braço controle (placebo¹¹ ou estatina isoladamente). Entretanto, miopatia³³ e rabdomiólise³⁴ são reações adversas conhecidas das estatinas e de outros fármacos redutores de lípides. Em estudos clínicos, a incidência³⁵ de CPK >10 vezes o LSN foi de 0,2% para ezetimiba versus 0,1% para o placebo¹¹, e de 0,1% para ezetimiba coadministrada com uma estatina versus 0,4% para as estatinas isoladamente.

Na experiência pós-comercialização com a ezetimiba, foram relatados casos de miopatia³³ e rabdomiólise³⁴, independentemente da causalidade. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise³⁴ recebiam uma estatina antes de iniciar o tratamento com a ezetimiba.

No entanto, a rabdomiólise³⁴ foi relatada muito raramente com a monoterapia com a ezetimiba ou com a adição da ezetimiba a agentes conhecidamente associados a risco aumentado de rabdomiólise³⁴. Todos os pacientes que iniciam tratamento com a ezetimiba devem ser alertados sobre o risco de miopatia³³ e instruídos a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada.

A ezetimiba e qualquer estatina que o paciente esteja tomando concomitantemente devem ser imediatamente descontinuadas se houver suspeita de ou for comprovada a miopatia³³. A presença desses sintomas³⁶ e um nível de creatina fosfoquinase (CPK) >10 vezes o LSN indica miopatia³³.

Insuficiência hepática³⁷: uma vez que os efeitos da maior exposição à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática³⁷ moderada ou grave são desconhecidos, ezetimiba não é recomendada para esses pacientes.

Após uma dose única de 10 mg de ezetimiba, a média da área sob a curva (AUC³⁸) para ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática³⁷ leve (escore Child-Pugh de 5 ou 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em um estudo de doses múltiplas de 14 dias de duração (10 mg/dia) em pacientes com insuficiência hepática³⁷ moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC³⁸ média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no 1º e no 14º dia em comparação com indivíduos saudáveis. Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes¹⁴ com insuficiência hepática³⁷ leve. Em razão dos efeitos desconhecidos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática³⁷ moderada ou grave (escore de Child-Pugh >9), a ezetimiba não é recomendada para esses pacientes.

fibratos: a coadministração da ezetimiba com fibratos — exceto o fenofibrato — não foi estudada. Portanto, a coadministração de ezetimiba e fibratos (exceto o fenofibrato) não é recomendada (veja o item 6. Interações medicamentosas).

fenofibrato: se houver suspeita de colelitíase³⁹ em um paciente que recebe ezetimiba e fenofibrato, são indicados estudos da vesícula biliar⁴⁰ e um tratamento hipolipemiante alternativo deve ser considerado (veja o item 9. Reações adversas e a bula do produto de fenofibrato).

ciclosporina: deve-se ter cautela ao prescrever ezetimiba para pacientes¹⁴ que utilizam ciclosporina; a concentração de ciclosporina deve ser monitorada nesses pacientes (veja o item 6. Interações medicamentosas).

Anticoagulantes⁴¹: se a ezetimiba for acrescentada ao tratamento com varfarina, outro anticoagulante⁴² cumarínico ou fluindiona, a Razão Normalizada Internacional (International Normalized Ratio - INR) deve ser adequadamente monitorada (veja o item 6. Interações medicamentosas).

Gravidez⁴³ e Lactação⁴⁴

Categoria de risco de gravidez⁴³ C – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais⁴⁵ no feto⁴⁶, mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez⁴³.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição durante a gravidez⁴³. Estudos em animais sobre a administração isolada de ezetimiba não indicam efeitos nocivos, diretos ou indiretos, no que diz respeito à gravidez⁴³, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal, entretanto deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento a gestantes.

Quando se administrou ezetimiba com lovastatina, sinvastatina, pravastatina ou atorvastatina, não foram observados efeitos teratogênicos⁴⁷ em estudos de desenvolvimento embrionário/fetal conduzidos em ratas prenhas. Em coelhas prenhas, observou-se incidência³⁵ baixa de malformações⁴⁸ esqueléticas.

Quando a ezetimiba for administrada com uma estatina, a bula dessa estatina em particular deverá ser consultada.

Estudos conduzidos em ratas demonstraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se a ezetimiba é excretada no leite de seres humanos, portanto a ezetimiba não deverá ser administrada a nutrizes⁴⁹ a não ser que o potencial benefício justifique o provável risco para o lactente⁵⁰.

Populações especiais

Uso pediátrico: a segurança e a eficácia de ezetimiba em pacientes com 6 a 10 anos com hipercolesterolemia³ familiar heterozigótica ou não-familiar foram avaliadas em um estudo clínico controlado de 12 semanas. Crianças tratadas com ezetimiba apresentaram um perfil de eventos adversos similar ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba. Neste estudo, não houve, em geral, efeito detectável no crescimento ou maturação sexual de meninos ou meninas. Entretanto, o efeito da ezetimiba no crescimento ou maturação sexual, em um tratamento maior que 12 semanas não foi estudado (veja os itens 8. Posologia e modo de usar; 9. Reações adversas e 2. Resultados de eficácia, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)).

A segurança e a eficácia de ezetimiba coadministrado com sinvastatina em pacientes com 10 a 17 anos com hipercolesterolemia³ familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico controlado em adolescentes do sexo masculino e do sexo feminino, que estavam há pelo menos um ano na pós-menarca¹⁶. Pacientes adolescentes tratados com ezetimiba e até 40 mg/dia de sinvastatina apresentaram um perfil de eventos adversos similar ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba e sinvastatina. Neste estudo controlado, não houve nenhum efeito detectável sobre o crescimento ou maturação sexual em adolescentes de ambos os sexos, ou qualquer efeito sobre a duração do ciclo menstrual em meninas (veja os itens 8. Posologia e modo de usar; 9. Reações adversas e 2. Estudos clínicos, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)).

Crianças: a absorção e o metabolismo²⁹ da ezetimiba são semelhantes entre crianças, adolescentes (10 a 18 anos) e adultos. Com base na ezetimiba total, não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos na população pediátrica <6 anos. A experiência clínica em pacientes pediátricos e adolescentes (idade entre 9 e 17 anos) limitou-se a pacientes com HFHo ou sitosterolemia.

Idosos: a concentração plasmática da ezetimiba total é, aproximadamente, 2 vezes mais elevada nos indivíduos idosos (?65 anos) em relação aos jovens (18 a 45 anos). A redução de LDL⁶-C e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens que recebem ezetimiba. Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes¹⁴ idosos.

Insuficiência renal⁵¹: após uma dose única de 10 mg de ezetimiba em pacientes com doença renal⁵² grave (n= 8; CrCl médio ?30 mL/min/1,73 m2), a AUC³⁸ média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez, em comparação com indivíduos saudáveis (n= 9). Esse resultado não é considerado clinicamente significativo. Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes¹⁴ com insuficiência renal⁵¹. Um outro paciente desse estudo (pós-transplante renal⁵² e sob administração de múltiplos medicamentos, incluindo ciclosporina) teve exposição 12 vezes maior à ezetimiba total.

Sexo: a concentração plasmática da ezetimiba é pouco maior (<20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL⁶-C e do perfil de segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com a ezetimiba. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose com base no sexo.

Raça: com base em uma metanálise de estudos farmacocinéticos, não houve diferenças farmacocinéticas entre negros e caucasianos.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Contudo, certas reações adversas que foram relatadas com a ezetimiba podem afetar a capacidade de alguns pacientes para dirigir ou operar máquinas. As respostas individuais a ezetimiba podem variar. (Veja item 9. Reações adversas).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz enzimas de metabolização do citocromo P-450. Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre a ezetimiba e os medicamentos reconhecidamente metabolizados pelos citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 ou N-acetiltransferase.

A ezetimiba não exerceu efeito sobre a farmacocinética dos seguintes compostos: dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticoncepcionais orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida⁵³, tolbutamida ou midazolam durante a coadministração. A cimetidina, coadministrada com a ezetimiba, não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade da ezetimiba.

Antiácidos⁵⁴: a administração concomitante de antiácidos⁵⁴ reduziu a taxa de absorção da ezetimiba, embora não tenha exercido efeito sobre a biodisponibilidade. Essa redução da taxa de absorção não é considerada clinicamente relevante.

colestiramina: a administração concomitante de colestiramina reduziu a AUC³⁸ média da ezetimiba total (ezetimiba + glicuronídeo de ezetimiba) em aproximadamente 55%. A redução adicional do LDL⁶-C pelo acréscimo da ezetimiba à colestiramina pode ser minimizada por essa interação.

ciclosporina: em um estudo que envolveu oito pacientes submetidos a transplante renal⁵², com clearance de creatinina⁵⁵ >50 mL/min e que estavam recebendo dose estável de ciclosporina, uma única dose de 10 mg de ezetimiba resultou em aumento de 3,4 vezes (variação de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC³⁸ média da ezetimiba total em comparação com uma população de controle sadia de outro estudo (n= 17). Em um estudo diferente, um paciente submetido a transplante renal⁵² com insuficiência renal⁵¹ grave (clearance de creatinina⁵⁵ de 13,2 mL/min/1,73 m2) que estava recebendo diversos medicamentos, inclusive ciclosporina, apresentou exposição 12 vezes maior à ezetimiba total em comparação com os controles de comparação. Em um estudo cruzado de dois períodos, a administração diária de 20 mg de ezetimiba durante 8 dias com uma única dose de 100 mg de ciclosporina no 7º dia a 20 indivíduos saudáveis resultou em aumento de 15%, em média, na AUC³⁸ da ciclosporina (variação de 10% de redução a 51% de aumento) em comparação a uma dose única de 100 mg de ciclosporina isoladamente (veja o item 5. Advertências e precauções).

fibratos: a segurança e a eficácia da ezetimiba coadministrada com fenofibrato foram avaliadas em um estudo clínico (veja item 9. Reações adversas e 2. Resultados de eficácia, coadministração com fenofibrato); a coadministração da ezetimiba com outros fibratos não foi estudada. Os fibratos podem aumentar a excreção biliar de colesterol⁵, levando à colelitíase³⁹. Em um estudo pré-clínico conduzido em cães, a ezetimiba aumentou as concentrações de colesterol⁵ na vesícula biliar⁴⁰. Embora a importância desse achado pré-clínico seja desconhecida no caso do uso em humanos, a coadministração de Coledue com fibratos (exceto fenofibrato) não é recomendada até que o uso em pacientes seja estudado.

fenofibratos: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante do fenofibrato aumentou a concentração total da ezetimiba em aproximadamente 1,5 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo.

genfibrozila: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de genfibrozila aumentou a concentração total de ezetimiba em aproximadamente 1,7 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo. Não há dados clínicos disponíveis.

Estatinas: não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente importantes quando a ezetimiba foi coadministrada com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ou rosuvastatina.

Anticoagulantes⁴¹: a administração concomitante de ezetimiba (10 mg em dose única diária) não apresentou efeito significativo sobre a biodisponibilidade da varfarina e sobre o tempo de protrombina¹² em um estudo que incluiu doze adultos saudáveis do sexo masculino. Houve relatos pós-comercialização de Razão Normalizada Internacional (INR) aumentada em pacientes para os quais Coledue foi adicionado à varfarina ou à fluindiona. A maioria desses pacientes também estava recebendo outros medicamentos (veja o item 5. Advertências e precauções).

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da umidade. Prazo de validade: 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Coledue apresenta-se como comprimido branco a praticamente branco, circular, biconvexo, liso nas duas faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

O paciente deve estar sob dieta redutora de lípides adequada e deve continuá-la durante o tratamento com Coledue.

A dose recomendada de Coledue é de 10 mg uma vez ao dia, isoladamente ou em associação com uma estatina ou com o fenofibrato.

Coledue pode ser administrado em qualquer horário do dia, independentemente do horário de ingestão de alimentos.

Dosagens especiais

Uso em idosos: não é necessário ajuste posológico para pacientes¹⁴ idosos (veja item 5. Advertências e precauções, Idosos).

Uso pediátrico: Crianças e adolescentes acima de 6 anos

Não é necessário ajuste posológico (veja o item 5. Advertências e precauções, Uso pediátrico).

Uso em crianças: Crianças com menos de 6 anos

O tratamento com ezetimiba não é recomendado para crianças com menos de 6 anos.

Uso na insuficiência hepática³⁷: não é necessário ajuste posológico para pacientes¹⁴ com insuficiência hepática³⁷ leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6). O tratamento com a ezetimiba não é recomendado para pacientes¹⁴ com insuficiência hepática³⁷ moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh >9) (veja o item 5. Advertências e precauções, insuficiência hepática³⁷).

Uso na insuficiência renal⁵¹: não é necessário ajuste posológico para pacientes¹⁴ com disfunção renal⁵² (veja item 5. Advertências e precauções, Insuficiência Renal⁵¹).

Coadministração com sequestrantes de ácidos biliares: Coledue deve ser administrado no mínimo duas horas antes ou no mínimo quatro horas depois da administração de sequestrantes de ácidos biliares.

REAÇÕES ADVERSAS

Estudos clínicos com até 112 semanas de duração, nos quais a ezetimiba 10 mg/dia foi administrada isoladamente (n = 2.396), com uma estatina (n = 11.308) ou com fenofibrato (n = 185), demonstraram que ezetimiba foi bem tolerada de modo geral, as reações adversas foram usualmente leves e temporárias, a incidência³⁵ global das reações adversas relatadas com o uso da ezetimiba foi semelhante àquela relatada com o placebo¹¹ e a taxa de descontinuação por reações adversas foi comparável entre ezetimiba e o placebo¹¹.

A seguir, as reações adversas comuns (?1/100, <1/10) ou incomuns (?1/1.000, <1/100) relacionadas à medicação, relatadas por pacientes que utilizavam ezetimiba isoladamente (n = 2.396) e com incidência³⁵ maior que o placebo¹¹ (n = 1.159), ou em pacientes que utilizavam a ezetimiba com uma estatina (n= 11.308) e com incidência³⁵ maior que a estatina isolada (n = 9.361).

A ezetimiba administrada isoladamente

Investigações:

• Incomuns: aumento de ALT e/ou AST; aumento de CPK no sangue⁵⁶; aumento de gama-glutamiltransferase; teste anormal de função hepática²⁴.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino⁵⁷:

• Incomuns: tosse.

Distúrbios gastrintestinais:

• Comuns: dor abdominal; diarreia⁵⁸; flatulência.
• Incomuns: dispepsia⁵⁹; doença do refluxo gastroesofágico⁶⁰; náusea⁶¹.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo⁶²:

• Incomuns: artralgia⁶³; espasmos⁶⁴ musculares; dor no pescoço⁶⁵.

Distúrbios metabólicos e nutricionais:

• Incomuns: diminuição do apetite.

Distúrbios vasculares⁶⁶:

• Incomuns: fogacho; hipertensão⁶⁷.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação:

• Comuns: fadiga⁶⁸.
• Incomuns: dor torácica; dor.

Coledue coadministrado com uma estatina

Investigações:

• Comuns: aumento de ALT e/ou AST.

Distúrbios do sistema nervoso⁶⁹:

• Comuns: cefaleia⁷⁰.
• Incomuns: parestesia⁷¹.

Distúrbios gastrintestinais:

• Incomuns: boca⁷² seca; gastrite⁷³.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo⁷⁴:

• Incomuns: prurido⁷⁵; erupção⁷⁶ cutânea⁷⁷; urticária⁷⁸.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo⁶²:

• Comuns: mialgia⁷⁹.
• Incomuns: lombalgia⁸⁰; fraqueza muscular; dor nas extremidades.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação:

• Incomuns: astenia⁸¹; edema⁸² periférico.

Coledue coadministrado com fenofibrato

Distúrbios gastrintestinais:

• Comuns: dor abdominal.

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo¹¹ e que incluiu pacientes com hiperlipidemia⁹ mista, 625 pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano. Esse estudo não foi delineado para comparar grupos de tratamento quanto a eventos infrequentes. As taxas de incidência³⁵ (IC 95%) para elevações clinicamente importantes (>3 X LSN, consecutivas) das transaminases séricas foram de 4,5% (1,9, 8,8) e 2,7% (1,2, 5,4) para monoterapia com fenofibrato e ezetimiba coadministrada com fenofibrato, respectivamente, ajustado para exposição ao tratamento. As taxas de incidência³⁵ correspondentes para colecistectomia foram de 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) para monoterapia com fenofibrato e ezetimiba coadministrada com fenofibrato, respectivamente (veja o item “5. Advertências e precauções”). Não ocorreram elevações de CPK >10 vezes o LSN em nenhum dos grupos de tratamento desse estudo.

Pacientes pediátricos (6 a 17 anos)

Em um estudo envolvendo pacientes pediátricos (6 a 10 anos) com hipercolesterolemia³ familiar heterozigótica ou não-familiar (n = 138), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo tratado com ezetimiba foi similar ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba (veja os itens 5. Advertências e precauções e 2. Resultados de eficácia, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)).

Em um estudo envolvendo pacientes adolescentes (10 a 17 anos) com hipercolesterolemia³ familiar heterozigótica (n = 248), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo de ezetimiba coadministrado com sinvastatina foi similar ao de pacientes adultos coadministrados com ezetimiba e sinvastatina (veja os itens 5. Advertências e precauções e 2. Resultados de eficácia, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)).

Valores laboratoriais

Em estudos clínicos controlados nos quais utilizou-se monoterapia, a incidência³⁵ de aumento clinicamente importante das transaminases séricas (ALT e/ou AST ?3x LSN, consecutivas) foi semelhante entre a ezetimiba (0,5%) e placebo¹¹ (0,3%). Em estudos nos quais utilizou-se coadministração, a incidência³⁵ foi de 1,3% para pacientes¹⁴ que receberam ezetimiba em combinação com uma estatina e de 0,4% para pacientes¹⁴ que receberam estatina isoladamente. Esses aumentos em geral foram assintomáticos, não associados à colestase⁸³ e retornaram aos valores do período basal após a descontinuação do tratamento ou mediante tratamento contínuo (veja item 5. Advertências e precauções).

Aumentos clinicamente importantes de CPK (?10x LSN) em pacientes que receberam a ezetimiba isoladamente ou coadministrados com uma estatina foram semelhantes aos observados com o placebo¹¹ ou com uma estatina administrada isoladamente, respectivamente.

Experiência pós-comercialização

Após a comercialização foram relatadas as seguintes reações adversas, independentemente da determinação de causalidade:

• Distúrbios do sangue⁵⁶ e sistema linfático⁸⁴: trombocitopenia⁸⁵.
• Distúrbios do sistema nervoso⁶⁹: tontura⁸⁶; parestesia⁷¹. Distúrbios gastrintestinais: pancreatite⁸⁷; constipação⁸⁸. Distúrbios da pele e tecido subcutâneo⁷⁴: eritema multiforme⁸⁹.
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo⁶²: mialgia⁷⁹; miopatia³³/rabdomiólise³⁴.
• Distúrbios gerais e condições no local de aplicação: astenia⁸¹.
• Distúrbios do sistema imunológico⁹⁰: reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia⁹¹, angioedema⁹², erupções cutâneas⁹³ e urticária⁷⁸.
• Distúrbios hepatobiliares⁹⁴: hepatite⁹⁵; colelitíase³⁹; colecistite⁹⁶.
• Distúrbios psiquiátricos: depressão.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Em estudos clínicos, a administração de 50 mg/dia de ezetimiba a 15 indivíduos sadios durante até 14 dias, 40 mg/dia a 18 pacientes com hipercolesterolemia³ primária por até 56 dias e 40 mg/dia a 27 pacientes com sitosterolemia homozigótica¹⁰ durante 26 semanas foi, em geral, bem tolerada. Foram relatados poucos casos de superdosagem com a ezetimiba, dos quais a maioria não foi associada a reações adversas. As reações adversas relatadas não foram graves. No caso de superdosagem deverão ser instituídas medidas sintomáticas e de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

Registro M.S. nº 1.7817.0882
Farm. Responsável: Luciana Lopes da Costa - CRF-GO nº 2.757

Registrado por:
Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.
Rua Bonnard (Green Valley I), nº 980 – Bloco 12, Nível 3, Sala A - Alphaville Empresarial - Barueri SP- CEP 06465-134 - C.N.P.J.: 61.082.426/0002-07 – Indústria Brasileira

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