Prontomid

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Prontomid®
midazolam
Injetável 1 mg/mL

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Solução para infusão injetável
Frasco ampola de 50 mL e 100 mL. Caixa com 10 unidades.

VIA INTRAVENOSA / INTRAMUSCULAR
USO ADULTO E PEDIÁTRICO.

COMPOSIÇÃO:

Cada mL de Prontomid® contém:

Veículo: cloreto de sódio, ácido clorídrico¹, água para injetáveis

Osmolalidade²: 270–310 mOsm/kg
pH: 2,9–3,7

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE³

INDICAÇÕES

Prontomid® é um medicamento indutor do sono de ação curta, indicado para:

Uso Adulto

• Sedação⁴ consciente antes e durante procedimentos diagnósticos ou terapêuticos, com ou sem anestesia⁵ local;
• Anestesia⁵: pré-medicação antes de indução anestésica; indução anestésica, como um componente sedativo em combinação com anestesia⁵;
• Sedação⁴ em unidades de terapia intensiva⁶

Uso Pediátrico

• Sedação⁴ consciente antes e durante procedimentos diagnósticos ou terapêuticos, com ou sem anestesia⁵ local
• Anestesia⁵: pré-medicação antes de indução anestésica;
• Sedação⁴ em unidades de terapia intensiva⁶

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Midazolam é eficaz como medicação pré-anestésica, quando administrado na dose de 2 a 3 mg por via intramuscular. Esses foram os achados de Wong e colaboradores, em 1991, em estudo que envolvia 100 pacientes entre 60 e 86 anos.

O midazolam também pode ser usado para sedação⁴ antes da realização da endoscopia⁷ digestiva alta ou colonoscopia⁸. Em um estudo envolvendo 800 pacientes, Bell et al. em 1987 demonstraram que a dose necessária para induzir sedação⁴ era maior em pacientes entre 15 e 24 anos (média de 10 mg), em comparação com pacientes entre 60 e 86 anos (3,6 mg).

Como indução anestésica em pacientes sem medicação prévia e com menos de 55 anos, o midazolam é eficaz e pode ser administrado por via intravenosa na dose de 0,3 a 0,35 mg / kg de peso, administrada em 20 a 30 segundos, e o tempo esperado para o início da ação é dois minutos. Em pacientes pré-medicados com sedativos ou narcóticos, o midazolam é seguro e eficaz em uma dose de 0,15 a 0,35 (média de 0,25 mg / kg) (Versed (R), 1997; Freuchen e colegas, 1983; Jensen e colegas, 1982; Pakkanen & Kanto, 1982; Berggren & Eriksson, 1981).

Referências Bibliográficas

• Bell GD, Spickett GP, Reeve PA et al.: Intravenous midazolam for upper gastrointestinal endoscopy: a study of 800 consecutive cases relating dose to age and sex of patient. Br J Clin Pharmacol 1987; 23:241–243.
• Wong HY, Fragen RJ & Dunn K: Dose-finding study of intramuscular midazolam preanesthetic medication in the elderly. Anesthesiology 1991; 74:675–679.
• Freuchen I, Ostergaard J & Mikkelson BO: midazolam compared with thiopentone as an induction agent. Curr Ther Res 1983; 34:269.
• Jensen A, Schou-Olesen A & Huttel MS: Use of midazolam as an induction agent: comparison with thiopentone. Br J Anaesth 1982; 54:605–607.
• Pakkanen A & Kanto J: midazolam compared with thiopentone as an induction agent. Acta Anaesth Scand 1982; 26:143–146.
• Berggren L & Eriksson I: midazolam for induction of anaesthesia in outpatients: a comparison with thiopentone. Acta Anaesthesiol Scand 1981; 25:492–496.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica:

Prontomid® tem efeitos hipnóticos e sedativos caracterizados por um início rápido e curta duração. Também exerce efeito ansiolítico, anticonvulsivante e relaxante muscular. Prontomid® prejudica a função psicomotora⁹ após doses únicas e/ou múltiplas, mas causa alterações hemodinâmicas mínimas.

As ações centrais dos benzodiazepínicos são mediadas por um aumento na neurotransmissão GABAérgica nas sinapses inibitórias. Na presença de benzodiazepínicos, a afinidade do receptor gaba¹⁰ pelo neurotransmissor é potencializada por meio da modulação alostérica positiva, resultando em um aumento da ação da gaba¹⁰ liberada no fluxo pós-sináptico do receptor transmembrana do íon¹¹ cloreto.

O midazolam é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas. Embora a base livre seja uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água, o nitrogênio básico na posição 2 do sistema de anel imidazobenzodiazepínico permite que o princípio ativo midazolam forme sais hidrossolúveis com ácidos. Este efeito associado à rápida transformação metabólica são as razões para o rápido início de ação e a curta duração dos efeitos. Devido à sua baixa toxicidade¹², o midazolam tem um amplo índice terapêutico. Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre amnésia¹³ anterógrada de curto prazo (o paciente não se lembra dos eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto).

Grupo farmacoterapêutico: Hipnóticos e sedativos – derivados benzodiazepínicos.
Código ATC: N05C D08.

Farmacocinética:

Absorção após injeção intramuscular¹⁴

A absorção de midazolam pelo tecido¹⁵ muscular é rápida e completa. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos. A biodisponibilidade absoluta após a administração intramuscular é superior a 90%.

Distribuição

Quando a midazolam é injetado por via intravenosa, a curva plasmática de concentração-tempo mostra uma ou duas fases distintas de distribuição.

O volume de distribuição em estado estacionário é de 0,7–1,2 l/kg.

Cerca de 96 a 98% de midazolam é ligado a proteínas¹⁶ plasmáticas, principalmente à albumina¹⁷.

Existe uma passagem lenta e insignificante de midazolam para o líquido cefalorraquidiano¹⁸. Em humanos, foi demonstrado que midazolam atravessa a placenta lentamente e entra na circulação¹⁹ fetal. Pequenas quantidades de midazolam são encontradas no leite humano.

Metabolismo²⁰

Midazolam é quase inteiramente eliminado após a biotransformação. O midazolam é hidroxilado pelo citocromo P450, isoenzimas CYP3A4 e CYP3A5. As duas isoenzimas, CYP3A4 e CYP 3A5, estão ativamente envolvidas nas duas principais vias do metabolismo²⁰ oxidativo do midazolam no fígado²¹. Existem dois principais metabólitos²² oxidados, 1'-hidroximidazolam (também conhecido como α-hidroximidazolam) e 4-hidroximidazolam. O 1'-hidroximidazolam é o principal metabolito²³ na urina²⁴ e no plasma²⁵. Após a administração injetável, a concentração plasmática de 1'-hidroximidazolam é de 12% do composto original. O 1'-hidroximidazol é farmacologicamente ativo, mas contribui minimamente (cerca de 10%) para os efeitos do midazolam intravenoso.

Eliminação

Em voluntários jovens e sadios, a meia-vida de eliminação de midazolam varia de 1,5 a 2,5 horas. O clearance plasmático está na faixa de 300–500 mL/min.

O midazolam é excretado principalmente por via renal²⁶ (60–80% da dose injetada), sob a forma do conjugado 1`-hidroximidazolam. Menos de 1% da dose inalterada é recuperada na urina²⁴.

A meia-vida de eliminação do 1`-hidroximidazolam é inferior a 1 hora.

Quando o midazolam é administrado por infusão intravenosa, sua cinética²⁷ de eliminação não difere da observada após injeção²⁸ bolus²⁹.

Populações especiais:

Idosos: em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação de midazolam administrado por via injetável pode ser prolongada acima de quatro vezes.

Crianças: A meia-vida de eliminação após administração intravenosa é menor em crianças de 3 a 10 anos (1 a 1,5 horas) em comparação com a de adultos. A diferença é compatível com um clearance metabólico maior em crianças.

Neonatos³⁰: Em neonatos³⁰, a meia-vida de eliminação é em média de 6 a 12 horas, provavelmente devido à imaturidade do fígado²¹ e o clearance é reduzido. Os recém-nascidos com insuficiência hepática³¹ e renal²⁶ relacionados à asfixia³² correm o risco de gerar inesperadamente alta concentração sérica de midazolam devido a um clearance significativamente reduzido e variável.

Pacientes obesos: a meia-vida média é maior nos pacientes obesos que nos não obesos (8,4 versus 2,7 horas). O aumento da meia-vida é secundário a um aumento de, aproximadamente, 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. No entanto, a depuração não difere dos não obesos. Pacientes com insuficiência hepática³¹: a depuração em pacientes cirróticos pode ser reduzida e a meia-vida de eliminação pode ser mais longa quando comparada à de voluntários saudáveis (ver “Advertências e Precauções”). A cirrose³³ hepática³⁴ pode aumentar a biodisponibilidade absoluta do midazolam administrado por via oral, por redução da biotransformação.

Pacientes com insuficiência hepática³¹: o clearance em pacientes cirróticos pode ser reduzido e a meia-vida de eliminação pode ser maior, quando comparado aos de voluntários sadios.

Pacientes com insuficiência renal³⁵: A farmacocinética do midazolam não ligado não se altera em pacientes com insuficiência renal³⁵ grave, no entanto, seu principal metabólito²³ (1’-hidroximidazolam glucoronida), ligeiramente farmacologicamente ativo e que é excretado pelos rins³⁶, se acumula nestes pacientes. Este acúmulo ocasiona prolongamento da sedação⁴. Dessa forma, midazolam deve ser doseado cuidadosamente e titulado para o efeito desejado (ver item “8. Posologia e modo de usar”, “Pacientes com insuficiência³⁷ renal”)

Pacientes críticos: a meia-vida de eliminação de midazolam é prolongada em até 6 vezes em pacientes críticos.

Pacientes com insuficiência cardíaca³⁸: a meia-vida de eliminação é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva³⁹, quando comparada à de indivíduos saudáveis.

CONTRAINDICAÇÕES

Prontomid® é contraindicado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade conhecida ao midazolam, benzodiazepínicos ou a qualquer um dos excipientes da formulação.
• Sedação⁴ consciente em pacientes com insuficiência respiratória⁴⁰ grave ou depressão respiratória aguda.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

O midazolam só deve ser administrado por médicos experientes, treinados no reconhecimento e tratamento dos eventos adversos esperados, quando houver materiais de ressuscitação apropriados para o peso e a idade do paciente, já que a administração intravenosa do midazolam pode deprimir a contratilidade miocárdica e causar apneia⁴¹.

Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos incluíram depressão respiratória, apneia⁴¹, parada respiratória e/ou parada cardíaca. A ocorrência de tais incidentes⁴² com risco de vida é mais provável de ocorrer quando a injeção²⁸ é administrada muito rapidamente ou quando uma dose alta é administrada.

Pacientes pediátricos com menos de 6 meses de idade são particularmente vulneráveis à obstrução das vias aéreas e hipoventilação, portanto a titulação com pequenos incrementos ao efeito clínico e o monitoramento cuidadoso da frequência respiratória e da saturação de oxigênio são essenciais.

Cuidados especiais devem ser tomados ao administrar midazolam a pacientes representantes de grupos de alto risco:

• Adultos acima de 60 anos de idade
• Pacientes cronicamente doentes ou debilitados, por exemplo:
  • pacientes com insuficiência respiratória crônica⁴³,
  • pacientes com insuficiência renal³⁵ crônica,
  • pacientes com comprometimento da função hepática³⁴ (benzodiazepínicos podem precipitar ou exacerbar a encefalopatia⁴⁴ em pacientes com insuficiência hepática³¹ grave),
  • pacientes com comprometimento da função cardíaca,
  • pacientes pediátricos, especialmente os com instabilidade cardiovascular.

Esses pacientes de alto risco precisam de doses menores e devem ser monitorados continuamente com relação a sinais⁴⁵ precoces de alteração das funções vitais.

Benzodiazepínicos devem ser usados com cautela em pacientes com histórico de abuso de álcool ou drogas.

Como em qualquer substância com propriedades depressivas do sistema nervoso central⁴⁶ (SNC⁴⁷) e/ou de relaxamento muscular, deve ser tomado cuidado especial ao administrar midazolam a um paciente com miastenia⁴⁸ gravis.

Tolerância

Alguma perda de eficácia foi relatada quando midazolam foi usado em sedação⁴ prolongada em unidades de terapia intensiva⁶ (UTI).

Dependência

Quando midazolam é usado em sedação⁴ prolongada em unidades de terapia intensiva⁶, deve-se ter em mente que pode ser desenvolvida dependência física a ele. O risco de dependência aumenta com a dose e a duração do tratamento e é maior para pacientes⁴⁹ com histórico médico de abuso de álcool ou drogas.

Sintomas⁵⁰ de abstinência

Durante o tratamento prolongado com midazolam em UTI, a dependência física pode ser desenvolvida. Portanto, o término abrupto do tratamento pode ser acompanhado de sintomas⁵⁰ de abstinência. Podem ocorrer os seguintes sintomas⁵⁰: dores de cabeça⁵¹, diarreia⁵², dores musculares, ansiedade extrema, tensão, inquietação, confusão, irritabilidade, distúrbios do sono, alterações de humor, alucinações⁵³ e convulsões. Em casos graves, podem ocorrer os seguintes sintomas⁵⁰: despersonalização, dormência⁵⁴ e formigamento das extremidades e hipersensibilidade a luz, ruído e contato físico.

Como o risco de sintomas⁵⁰ de abstinência é maior após a descontinuação abrupta do tratamento, é recomendado que a dose seja diminuída gradualmente.

Amnésia¹³

Amnésia¹³ anterógrada pode ocorrer com doses terapêuticas (frequentemente esse efeito é muito desejável em situações tais como: antes e durante procedimentos cirúrgicos e diagnósticos), a duração da qual está diretamente relacionada com a dose administrada, com o risco aumentando em dosagens mais elevadas.

A amnésia¹³ prolongada pode proporcionar problemas para pacientes⁴⁹ ambulatoriais, que devem receber alta após a intervenção.

Após receberem midazolam parenteral, os pacientes somente devem receber alta do hospital ou do consultório com acompanhante.

Reações paradoxais

Reações paradoxais como inquietação, agitação, irritabilidade, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade, ilusão, raiva⁵⁵, agressividade, ansiedade, pesadelos, alucinações⁵³, psicoses, comportamento inadequado e outros efeitos adversos comportamentais, excitação paroxística e agressão, foram relatados com o uso de midazolam. Essas reações podem ocorrer com doses elevadas e/ou quando a injeção²⁸ é administrada rapidamente. A maior incidência⁵⁶ dessas ações foi relatada entre crianças e idosos. No caso destas reações, a descontinuação do medicamento deve ser considerada.

Eliminação retardada do midazolam

A eliminação do Midazolam pode ser alterada em pacientes que recebem substâncias que inibem ou induzem CYP3A4 e pode ser necessário ajustar a dose de midazolam de acordo.

A eliminação da droga também pode demorar mais em pacientes com disfunção hepática³⁴, baixo débito cardíaco⁵⁷ e em neonatos³⁰.

Recém-nascidos e recém-nascidos prematuros

Devido ao risco maior de apneia⁴¹, recomenda-se extrema cautela ao sedar pacientes prematuros e pacientes que foram prematuros. É necessário um monitoramento cuidadoso da frequência respiratória e da saturação de oxigênio. Deve-se evitar a injeção²⁸ rápida na população neonatal. Recém-nascidos têm função de órgãos reduzida e/ou imatura e são também vulneráveis aos efeitos respiratórios profundos e/ou prolongados do midazolam.

Advertências em relação aos excipientes:

A Organização Mundial de Saúde³ (OMS) recomenda a ingestão diária máxima de 2 g de sódio para adultos. Prontomid® contém 3,5 mg de sódio por mililitro, equivalente a 0,2% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Sedação⁴, amnésia¹³, deficit de atenção e função muscular prejudicada podem afetar negativamente a capacidade de dirigir ou utilizar máquinas.

Antes de receber o medicamento, o paciente deve ser avisado para não dirigir veículos ou operar máquinas até que esteja completamente recuperado. O médico deve decidir quando essas atividades podem ser retomadas.

Critérios de alta

Após a alta médica, é recomendado que o paciente seja acompanhado ao regressar para casa.

GRAVIDEZ⁵⁸ E LACTAÇÃO⁵⁹

Não há dados suficientes sobre midazolam para avaliar sua segurança durante a gravidez⁵⁸. Estudos com animais não indicam um efeito teratogênico⁶⁰, mas foi observada fetotoxicidade, tal como com outros benzodiazepínicos. Foi sugerido um aumento de malformação⁶¹ congênita⁶² associado ao uso de benzodiazepínicos durante o primeiro trimestre da gravidez⁵⁸. A administração de altas doses de midazolam no último trimestre de gravidez⁵⁸, durante o parto ou quando usado como agente indutor de anestesia⁵ para cesariana pode produzir efeitos adversos maternos ou fetais (risco de inalação na mãe, irregularidades no ritmo cardíaco fetal, hipotonia⁶³, má sucção, hipotermia⁶⁴ e depressão respiratória no recém-nascido).

Além disso, bebês⁶⁵ nascidos de mães que receberam cronicamente benzodiazepínicos durante o último estágio da gravidez⁵⁸ podem ter desenvolvido dependência física e estar sob algum risco de desenvolver sintomas⁵⁰ de abstinência no período pós-natal.

Consequentemente, o midazolam pode ser usado durante a gravidez⁵⁸ se for claramente necessário, mas é preferível evitar o seu uso para cesarianas.

O risco para neonatos³⁰ deve ser considerado em caso de administração de midazolam para qualquer cirurgia próxima ao fim da gestação.

Categoria de risco na gravidez⁵⁸: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O midazolam passa em baixas concentrações para o leite materno. As mães lactantes⁶⁶ devem ser aconselhadas a interromper a amamentação⁶⁷ durante 24 horas após a administração de medicamento.

Fertilidade: Não há dados disponíveis.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O Midazolam é metabolizado pelo CYP3A4. Inibidores e indutores de CYP3A têm o potencial de aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas e, subsequentemente, os efeitos do midazolam, o que requer ajuste da dose.

As interações farmacocinéticas com inibidores ou indutores de CYP3A4 são mais pronunciadas para o midazolam oral do que para o midazolam intravenoso, em particular porque o CYP3A4 também existe no trato gastrointestinal superior⁶⁸. Isto porque para a via oral tanto o clearance sistêmico⁶⁹ quanto a disponibilidade serão alterados enquanto para a via parenteral somente a alteração no clearance sistêmico⁶⁹ se torna efetiva. Após uma única dose de midazolam administrada por via intravenosa, a consequência sobre o efeito clínico máximo devido à inibição de CYP3A4 será menor enquanto a duração do efeito pode ser prolongada. Entretanto, após a dosagem prolongada do midazolam, tanto a magnitude quanto a duração do efeito serão aumentadas na presença da inibição de CYP3A4.

Não existem estudos disponíveis que estejam investigando o efeito da modulação do CYP3A4 na farmacocinética do midazolam após administração retal e intramuscular. Espera-se que estas interações sejam menos pronunciadas para a via retal do que para a via oral porque o trato gastrointestinal é contornado enquanto que após a administração intramuscular os efeitos da modulação do CYP3A4 não devem diferir substancialmente daqueles observados com a administração intravenosa de midazolam.

Quando coadministrado com um inibidor de CYP3A4, os efeitos clínicos do midazolam podem ser mais fortes e duradouros e uma dose menor pode ser necessária. Notavelmente, a administração de altas doses ou infusões de midazolam de longa duração a pacientes que recebem fortes inibidores de CYP3A4, por exemplo, durante a terapia intensiva⁶, pode resultar em efeitos hipnóticos de longa duração, recuperação retardada e depressão respiratória, necessitando assim de ajustes de dose. É recomendado monitorar cuidadosamente os efeitos clínicos e sinais vitais⁷⁰ durante o uso de midazolam com um inibidor de CYP3A4. As interações entre o midazolam e os medicamentos que inibem o CYP3A4 estão listadas a seguir na tabela 1.

O efeito do midazolam pode ser mais fraco e de menor duração quando coadministrado com um indutor de CYP3A e uma dose maior pode ser necessária. As interações entre o midazolam e os medicamentos que induzem o CYP3A4 estão listadas a seguir na tabela 2.

Deve-se considerar que o processo de indução precisa de vários dias para atingir seu efeito máximo e também de vários dias para se dissipar. Ao contrário de um tratamento de vários dias com um indutor, um tratamento de curto prazo deve resultar em interações farmacodinâmicas medicamento-medicamento menos aparente com midazolam. No entanto, para indutores fortes não se pode excluir uma indução relevante mesmo após tratamento de curto prazo.

O Midazolam não é conhecido por mudar a farmacocinética de outros medicamentos.

Tabela 1. As interações entre o midazolam e os medicamentos que inibem o CYP3A

^a Para algumas interações, é fornecida informação adicional usando midazolam administrado oralmente. As interações com inibidores de CYP3A são mais pronunciadas para o midazolam oral do que para o intravenoso.

^b Se o midazolam for administrado oralmente com um antifúngico azólico (particularmente cetoconazol, itraconazol ou voriconazol), a sua exposição será drasticamente maior em comparação com a administração intravenosa.

^c Com base em dados para outros inibidores de CYP3A4, espera-se que as concentrações plasmáticas de midazolam sejam significativamente mais elevadas quando a midazolam é administrado oralmente. Portanto, os inibidores de protease não devem ser coadministrados com midazolam administrado oralmente.

Tabela 2. As interações entre o midazolam e os medicamentos que induzem o CYP3A 

^a Para algumas interações, é fornecida informação adicional usando midazolam administrado oralmente. As interações com indutores de CYP3A são mais pronunciadas para o midazolam oral do que para o intravenoso.

Interações farmacodinâmicas medicamento-medicamento

A coadministração de midazolam com outros agentes sedativos/hipnóticos e depressores do sistema nervoso central⁴⁶, incluindo o álcool, pode resultar em aumento da sedação⁴ e depressão cardiorrespiratória.

Exemplos incluem derivados opiáceos (sejam eles usados como analgésicos⁸⁰, antitússicos ou tratamentos substitutivos), antipsicóticos, outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ou hipnóticos, barbitúricos, propofol, cetamina, etomidato, antidepressivos sedativos, anti-histamínicos não recentes H1 e anti-hipertensivos de ação central.

O álcool pode aumentar acentuadamente o efeito sedativo do midazolam. A ingestão de álcool deve ser fortemente evitada em caso de administração de midazolam.

O midazolam diminui a concentração alveolar mínima (CAM) dos anestésicos inalatórios.

Ácido valpróico: o aumento da concentração de midazolam livre devido ao deslocamento dos locais de ligação às proteínas¹⁶ plasmáticas pelo ácido valpróico não pode ser excluído, embora a relevância clínica de tal interação seja desconhecida.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de Conservação:

Conservar entre 15 a 30°C. Proteger da luz.

Prazo de Validade:

• Prontomid® 50 mL – 18 meses, se a embalagem estiver íntegra.
• Prontomid® 100 mL – 24 meses, se a embalagem estiver íntegra.

Prontomid® é indicado para uso em dose única. Qualquer porção da solução não utilizada deve ser descartada. Antes da administração, a solução deve ser inspecionada visualmente para garantir que a mesma está límpida, sem partículas e que o frasco ampola está intacto.

Diluições:

Prontomid® pode ser diluído em solução de cloreto de sódio a 0,9%, solução de glicose⁸¹ a 5%, solução de Ringer e de Hartmann em uma razão de mistura de 15 mg de midazolam para 100 a 1000 mL de solução de infusão. A compatibilidade com outras soluções deve ser verificada antes da mistura.

A estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada durante 24 horas à temperatura ambiente e durante 3 dias a 5°C.

De um ponto de vista microbiológico⁸², as diluições devem ser utilizadas imediatamente após a preparação. Caso não seja utilizado imediatamente, os tempos e as condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade do usuário e não devem normalmente ser superiores a 24 horas a uma temperatura de 2 °C a 8 °C, a não ser que a diluição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas.

Incompatibilidades:

Prontomid® pode ser incompatível com preparações parenterais alcalinas, incluindo soluções para nutrição parenteral⁸³ com um pH alcalino.

O midazolam não deve ser misturado com soluções que contenham bicarbonato ou outras soluções alcalinas, aminoglicosídeos, amoxicilina, aminofilina, fosfatos ou fenotiazinas, devido à incompatibilidade química e ocorrência de precipitação.

Este medicamento não deve ser diluído em soluções de dextrano.

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados no item “Diluições”.

Os frascos ampolas devem ser mantidos dentro do envoltório intermediário até o uso para proteger da luz.

Número de Lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Midazolam um agente sedativo potente que requer administração lenta e titulação. A titulação é fortemente recomendada para a obtenção do estado de sedação⁴ desejado de acordo com a necessidade clínica, o estado físico, a idade e a medicação concomitante. Em adultos acima de 60 anos, pacientes debilitados ou cronicamente doentes, a dose deve ser determinada com cautela e os fatores de risco especiais relacionados a cada paciente devem ser levados em consideração.

A dose padrão de Prontomid® está descrita conforme a tabela abaixo. Maiores detalhes estão descritos no texto após a tabela.

Tabela 3: Dose padrão

*Administração I.M.: deve ser observado o volume máximo a ser administrado por esta via, levando em consideração a região de administração, a estrutura muscular e a idade do paciente, tendo em vista que para doses baseadas no peso do paciente, a concentração de 1 mg/mL do medicamento proposto poderá necessitar de volumes de administração maiores que os recomendados para esta via de administração para determinados pacientes, especialmente para pacientes⁴⁹ pediátricos.

SEDAÇÃO⁴ DA CONSCIÊNCIA

Para sedação⁴ basal (consciência) prévia à intervenção cirúrgica ou diagnóstica, midazolam é administrado por via intravenosa.

A dose deve ser individualizada e titulada, não devendo ser administrada por injeção²⁸ rápida ou única em bolus²⁹. O início da sedação⁴ pode variar para cada indivíduo, de acordo com o estado físico do paciente e das circunstâncias detalhadas da aplicação (por exemplo: velocidade de administração, quantidade da dose). Se necessário, podem ser administradas doses subsequentes de acordo com a necessidade individual.

O início da ação é cerca de 2 minutos após a injeção²⁸. O efeito máximo é obtido em 5 a 10 minutos.

– Adultos

A injeção²⁸ intravenosa de midazolam deve ser administrada lentamente a uma velocidade de, aproximadamente, 1 mg em 30 segundos.

Em adultos com menos de 60 anos, a dose inicial é 2 a 2,5 mg, administrada 5 a 10 minutos antes do início do procedimento. Podem ser administradas doses adicionais de 1 mg, se necessário.

Doses médias totais têm sido em torno de 3,5 a 7,5 mg. Geralmente, não é necessária dose total maior que 5 mg.

Em adultos acima de 60 anos, pacientes debilitados ou com doenças crônicas, a dose inicial deve ser reduzida para cerca de 0,5 mg a 1 mg. Podem ser administradas doses adicionais de 0,5 a 1 mg, se necessário. Uma vez que nesses pacientes o pico do efeito pode ser atingido menos rapidamente, doses adicionais de midazolam devem ser tituladas muito lenta e cuidadosamente. Geralmente, não é necessária dose total maior que 3,5 mg.

– Crianças

Administração intravenosa: Midazolam deve ser titulado lentamente até o efeito clínico desejado. A dose inicial de midazolam deve ser administrada em 2 a 3 minutos. Deve-se esperar um tempo adicional de 2 a 5 minutos para avaliar completamente o efeito sedativo antes de iniciar um procedimento ou repetir a dose.

Se for necessária uma sedação⁴ complementar, continuar a titular com pequenos incrementos até que o nível apropriado de sedação⁴ seja alcançado.

Bebês⁶⁵ e crianças pequenas menores que 6 anos de idade podem requerer doses substancialmente mais altas (mg/kg) que crianças de mais idade e adolescentes.

Pacientes pediátricos menores que 6 meses de idade: pacientes pediátricos de menos de 6 meses de idade são particularmente vulneráveis à obstrução de vias aéreas e à hipoventilação. Desse modo, o uso de midazolam na sedação⁴ consciente em crianças com menos de 6 meses de idade não é recomendado.

Pacientes pediátricos de 6 meses a 5 anos de idade: dose inicial de 0,05 a 0,1 mg/kg. Uma dose total de até 0,6 mg/kg pode ser necessária para alcançar o objetivo final, mas não deve exceder 6 mg. Sedação⁴ prolongada e risco de hipoventilação podem estar associados ao uso de doses maiores.

Pacientes pediátricos de 6 a 12 anos de idade: dose inicial 0,025 a 0,05 mg/kg. Uma dose total de até 0,4 mg/kg e até um máximo de 10 mg pode ser necessária. Sedação⁴ prolongada e risco de hipoventilação podem estar associados ao uso de doses maiores.

Pacientes pediátricos de 12 a 16 anos de idade: devem ser consideradas as mesmas doses utilizadas por adultos.

Administração intramuscular: As doses administradas variam entre 0,05 e 0,15 mg/kg. Geralmente, não é necessária dose total maior que 10,0 mg. Essa via de administração somente deve ser utilizada em casos excepcionais.

Em pacientes pediátricos com menos de 15 kg de peso corpóreo, soluções de midazolam com concentração superior a 1 mg/mL não são recomendadas.

ANESTESIA⁵ – PRÉ-MEDICAÇÃO

Pré-medicação: midazolam administrado pouco antes de um procedimento produz sedação⁴ (indução do sono ou sonolência e alívio da ansiedade), relaxamento muscular e amnésia¹³ anterógrada.

Midazolam pode também ser administrado em combinação com anticolinérgicos. Para essa indicação, midazolam deve ser administrado por via intravenosa ou intramuscular, profundamente dentro de uma grande massa muscular, 20 a 60 minutos antes da indução anestésica.

A observação adequada do paciente após a administração da pré-medicação é obrigatória, pois a sensibilidade interindividual varia e podem ocorrer sintomas⁵⁰ de superdose.

– Adultos

Para sedação⁴ pré-operatória e para promover amnésia¹³ dos eventos pré-operatórios, a dose recomendada para adultos com estado físico ASA I e II e abaixo de 60 anos é de 1–2 mg por via intravenosa, se necessário, ou 0,07 a 0,1 mg/kg administrados por via intramuscular.

A dose deve ser reduzida e individualizada quando midazolam é administrado a idosos acima de 60 anos, pacientes debilitados ou com doenças crônicas. A dose inicial recomendada intravenosa é de 0,5 mg e deve ser lentamente aumentada caso necessário. A dose intramuscular recomendada é de 0,025 a 0,05 mg/kg, e a dose habitual é de 2 a 3 mg.

– Crianças

Administração intramuscular

Visto que a administração intramuscular pode ser dolorosa, essa via de administração somente deve ser utilizada em casos excepcionais. No entanto, uma dose de 0,08 a 0,2 mg/kg de midazolam, administrada por via intramuscular tem se mostrado efetiva e segura.

Em pacientes pediátricos entre 1 e 15 anos de idade, são necessárias doses proporcionalmente mais altas que em adultos em relação ao peso corporal.

O uso em crianças menores que 6 meses de idade não é recomendado, uma vez que dados disponíveis são limitados.

Em pacientes pediátricos com menos de 15 kg de peso corpóreo, soluções de midazolam com concentração superior a 1 mg/mL não são recomendadas.

INDUÇÃO ANESTÉSICA

– Adultos

Se midazolam for usado para indução de anestesia⁵ antes de outros agentes anestésicos serem administrados, a resposta individual é variável. A dose deve ser titulada até o efeito desejado de acordo com a idade e o estado clínico do paciente.

Quando o midazolam é utilizado antes ou em combinação com outros agentes intravenosos ou inalatórios para indução anestésica, a dose inicial de cada agente deve ser significativamente reduzida.

O nível desejável de anestesia⁵ é atingido por titulação escalonada. A dose de indução intravenosa de Prontomid® deve ser administrada lentamente em pequenos incrementos. Cada incremento, de 5 mg ou menos, deve ser injetado em 20 a 30 segundos, com intervalo de 2 minutos entre os sucessivos incrementos.

– Adultos abaixo de 60 anos

Em adultos com idade inferior a 60 anos, geralmente é suficiente uma dose de 0,2 mg/kg, administrado por via intravenosa, de 20 a 30 segundos, com um intervalo de dois minutos para efeito. Em adultos não pré-medicados com idade abaixo de 60 anos, a dose pode ser mais alta (0,3 a 0,35 mg/kg administrados por via intravenosa). Se necessário, para completar a indução, pode ser usado incremento de aproximadamente 25% da dose inicial do paciente. Em vez disso, a indução pode ser completada com anestésicos inalatórios. Em casos resistentes, uma dose total de 0,6 mg/kg pode ser usada para indução, mas essas doses elevadas podem prolongar a recuperação.

– Adultos acima de 60 anos / debilitados e cronicamente doentes

Em adultos acima de 60 anos, adultos debilitados ou doentes crônicos pré-medicados, a dose inicial recomendada é de 0,05–0,15 mg/kg, administrada em 20 a 30 segundos. Deve-se aguardar dois minutos para avaliação do efeito. Em adultos acima de 60 anos, adultos debilitados ou doentes crônicos não pré-medicados, a dose inicial recomendada para indução anestésica é de 0,15–0,2 mg/kg.

– Crianças

Prontomid® não é recomendado para indução de anestesia⁵ em crianças, pois a experiência é limitada.

COMPONENTE SEDATIVO EM COMBINAÇÃO COM ANESTESIA⁵

– Adultos

Midazolam pode ser administrado como um componente sedativo em combinação com anestesia⁵, com uso de pequenas doses intravenosas intermitentes⁸⁴ (média de 0,03 a 0,1 mg/kg) ou infusão intravenosa contínua (média entre 0,03 e 0,1 mg/kg/h), tipicamente em combinação com analgésicos⁸⁰. As doses e os intervalos entre elas variam de acordo com as reações individuais de cada paciente. Em adultos acima de 60 anos de idade, doentes crônicos ou debilitados, são necessárias doses de manutenção menores.

– Crianças

O uso de Prontomid® como componente sedativo em combinação com anestesia⁵ é restrito a adultos. Não é recomendado em crianças, pois a experiência é limitada.

SEDAÇÃO⁴ EM UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA⁶

O nível desejável de sedação⁴ é alcançado por titulação escalonada de midazolam, por infusão contínua ou bolus²⁹ intermitente⁸⁵, de acordo com a necessidade clínica, o estado físico, a idade e a medicação concomitante. (Vide 6. Interações Medicamentosas)

– Adultos

Dose inicial intravenosa:

A dose inicial intravenosa de 0,03 a 0,3 mg/kg deve ser administrada lentamente em pequenos incrementos. Cada incremento, de 1 a 2,5 mg ou menos, deve ser infundido em 20 a 30 segundos, com intervalo de 2 minutos entre os sucessivos incrementos.

Em pacientes hipovolêmicos, com vasoconstrição⁸⁶ ou hipotermia⁶⁴, a dose inicial deve ser reduzida ou omitida. Quando midazolam é usado com analgésicos⁸⁰ potentes, esses analgésicos⁸⁰ devem ser administrados inicialmente, de modo que o efeito sedativo de midazolam possa ser titulado com segurança, somado à sedação⁴ causada pelo analgésico⁸⁷.

Dose de manutenção intravenosa:

As doses podem variar de 0,03 a 0,2 mg/kg/h.

Em pacientes hipovolêmicos, com vasoconstrição⁸⁶ ou hipotermia⁶⁴, a dose de manutenção deve ser reduzida ou omitida. O nível de sedação⁴ deve ser mensurado regularmente.

Com a sedação⁴ prolongada, pode se desenvolver tolerância e a dose pode ter que ser aumentada.

– Crianças acima de 6 meses de idade

Em pacientes intubados e ventilados, uma dose inicial de 0,05 a 0,2 mg/kg intravenosa deve ser administrada em, no mínimo, 2 a 3 minutos, para estabelecer o efeito clínico desejado. Midazolam não deve ser administrado rapidamente por meio de injeção²⁸ intravenosa.

A dose inicial é seguida por infusão contínua intravenosa de 0,06 a 0,12 mg/kg/h (1 a 2 microgramas/kg/min). A velocidade de infusão pode ser aumentada ou diminuída (geralmente em 25% da taxa de infusão inicial ou subsequente) de acordo com a necessidade ou doses intravenosas suplementares de midazolam podem ser administradas para aumentar ou manter o efeito desejado.

Quando se iniciar uma infusão intravenosa com midazolam em pacientes hemodinamicamente comprometidos, a dose inicial habitual deve ser titulada em pequenos incrementos e o paciente monitorado quanto à instabilidade hemodinâmica⁸⁸, como hipotensão⁸⁹. Esses pacientes são também vulneráveis aos efeitos depressores respiratórios de midazolam e necessitam de monitoramento cuidadoso da frequência respiratória e saturação de oxigênio.

– Neonatos³⁰ e crianças até 6 meses de idade

Midazolam deve ser administrado como uma infusão intravenosa contínua, iniciando com 0,03 mg/kg/h (0,5 microgramas/kg/min) em neonatos³⁰ com idade gestacional ≤ 32 semanas ou 0,06 mg/kg/h (1 micrograma/kg/min) em neonatos³⁰ uma idade gestacional > 32 semanas e crianças de até 6 meses.

Doses intravenosas iniciais não devem ser usadas em prematuros, neonatos³⁰ e crianças de até 6 meses, ao contrário, a infusão pode ser feita mais rapidamente nas primeiras horas para estabelecer os níveis plasmáticos terapêuticos.

A taxa de infusão deve ser cuidadosa e frequentemente reavaliada, particularmente após as primeiras 24 horas, no sentido de administrar a menor dose efetiva possível e reduzir o potencial para acúmulo de droga.

É necessário um monitoramento cuidadoso da frequência respiratória e da saturação de oxigênio.

Em prematuros, neonatos³⁰ e crianças com menos de 15 kg de peso corpóreo, soluções de midazolam com concentração superior a 1 mg/mL não são recomendadas.

– Pacientes com insuficiência renal³⁵

Em pacientes com insuficiência renal³⁵ grave (clearance de creatina abaixo de 30 mL/min), o midazolam pode ser acompanhado de sedação⁴ mais pronunciada e prolongada, possivelmente incluindo depressão respiratória e cardiovascular clinicamente relevante. Midazolam deve, portanto, ser doseado cuidadosamente nesses pacientes e titulado para o efeito desejado.

Em pacientes com insuficiência renal³⁵ (clearance de creatinina⁹⁰ < 10 mL/min) a farmacocinética de midazolam não ligado após uma única dose intravenosa é semelhante à relatada em voluntários saudáveis. Entretanto, após infusão prolongada em pacientes internados em unidade de terapia intensiva⁶ (UTI), a duração média do efeito sedativo na população de insuficiência renal³⁵ foi consideravelmente aumentada, muito provavelmente devido ao acúmulo do glucoroconjugado 1'-hidroximidazolam.

– Pacientes com insuficiência hepática³¹

A insuficiência hepática³¹ reduz a clearance do midazolam intravenoso com um subsequente aumento da meia-vida de eliminação. Portanto, os efeitos clínicos podem ser mais intensos e prolongados. A dose de necessária de midazolam pode precisar ser reduzida e os sinais vitais⁷⁰ devem ser monitorados.

REAÇÕES ADVERSAS

As freq&uumL;ências a seguir são tomadas como base ao avaliar as reações adversas:

As reações podem ser classificadas em:

A ocorrência das seguintes reações adversas foi relatada com frequência desconhecida:

Distúrbios do sistema imune⁹¹

• Reações de hipersensibilidade generalizada: reações cutâneas⁹², reações cardiovasculares, broncoespasmo⁹³, choque anafilático⁹⁴

Distúrbios psiquiátricos

• Estado de confusão, desorientação, distúrbios emocionais e de humor, mudanças na libido⁹⁵ Síndrome⁹⁶ de abstinência e dependência física do medicamento
• Abuso
• Reações paradoxais, tais como inquietação, agitação, irritabilidade, nervosismo, hostilidade, reações de fúria, agressividade, ansiedade, pesadelos, sonhos anormais, alucinações⁵³, psicoses, comportamento inadequado e outros efeitos adversos comportamentais, excitação paroxística
• Tais reações paradoxais têm sido relatadas particularmente em crianças e idosos.

Distúrbios do sistema nervoso⁹⁷

• Sedação⁴ (prolongada e pós-operatória), redução da atenção, sonolência, cefaleia⁹⁸, tonturas⁹⁹, ataxia¹⁰⁰, amnésia¹³ anterógrada, cuja duração está diretamente relacionada com a dose administrada. A amnésia¹³ anterógrada pode ainda estar presente no final do procedimento e em casos isolados, tem sido relatada amnésia¹³ prolongada.
• As convulsões têm sido relatadas com mais frequência em bebês⁶⁵ prematuros e neonatos³⁰. Convulsões por abstinência ao medicamento.
• Movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade.

Distúrbios cardíacos

• Parada cardíaca, bradicardia¹⁰¹

Desordens vasculares¹⁰²

• Hipotensão⁸⁹, vasodilatação, tromboflebite¹⁰³, trombose¹⁰⁴.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino¹⁰⁵

• Depressão respiratória, apneia⁴¹, parada respiratória, dispneia¹⁰⁶, laringoespasmo, soluços.

Distúrbios do sistema gastrointestinal

• Náuseas¹⁰⁷, vômitos¹⁰⁸, constipação¹⁰⁹ e boca¹¹⁰ seca.

Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos

• Rash¹¹¹ cutâneo¹¹², urticária¹¹³, prurido¹¹⁴

Distúrbios gerais e no local de administração

• Fadiga¹¹⁵, eritema¹¹⁶ e dor no local da injeção²⁸.

Lesões¹¹⁷, envenenamento e complicações de procedimento

• Quedas, fraturas. O risco de quedas e fraturas ósseas é aumentado em pacientes que tomam sedativos concomitantemente (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.

Circunstâncias sociais

• Comportamento ofensivo

Notas: Deficiência renal²⁶

Há uma maior probabilidade de reações adversas em doentes com insuficiência renal³⁵ grave.

Dependência

O uso de midazolam – mesmo em doses terapêuticas – pode levar ao desenvolvimento de dependência física após administração intravenosa prolongada; interrupção abrupta pode ser acompanhada por sintomas⁵⁰ de abstinência, incluindo convulsões de abstinência. Foram relatados casos de abuso.

Incidentes⁴² cardíacos, vasculares¹⁰² e respiratórios com risco de vida

Esses incidentes⁴² são mais prováveis de ocorrer em adultos acima de 60 anos de idade e naqueles com insuficiência respiratória⁴⁰ pré-existente ou função cardíaca comprometida, principalmente quando a infusão é realizada muito rapidamente ou quando uma dose alta é administrada .

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Os sintomas⁵⁰ de superdose são principalmente a intensificação dos efeitos farmacológicos: sonolência, confusão mental, letargia¹¹⁸ e relaxamento muscular ou excitação paradoxal¹¹⁹.

Os sintomas⁵⁰ mais graves são arreflexia, hipotensão⁸⁹, depressão cardiorrespiratória, apneia⁴¹ e coma¹²⁰.

O coma¹²⁰, se ocorrer, geralmente dura algumas horas. O efeito pode ser prolongado e clinicamente significativo, particularmente em pacientes idosos. Os efeitos dos benzodiazepínicos na depressão respiratória são muito mais graves em pacientes com doenças do sistema respiratório¹²¹.

Tratamento

Na maioria dos casos, apenas é necessário o monitoramento de funções vitais. No tratamento da superdose deve ser dada atenção especial às funções respiratórias e cardiovasculares em unidade de terapia intensiva⁶.

O flumazenil é um antagonista¹²² benzodiazepínico indicado em caso de intoxicação grave acompanhada de coma¹²⁰ ou depressão respiratória. Ele tem uma meia-vida curta, portanto os pacientes que receberam flumazenil deverão ser monitorados após o término dos seus efeitos.

Deve-se ter cuidado ao usar flumazenil em caso de superdose de medicamentos mistos e em pacientes com epilepsia¹²³ já tratados com benzodiazepínicos.

O flumazenil não deve ser usado em pacientes tratados com medicamentos antidepressivos tricíclicos, medicamentos epileptogênicos ou pacientes com anormalidades do eletrocardiograma¹²⁴ (ECQ) como prolongamento QRS ou QT.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS – 1.0085.0150
Farm. Resp.: Sônia M. Q.de Azevedo – CRF-RJ nº 4.260

Fabricado por:
B. Braun Medical SA Carretera de Terrassa, 121 08191 Rubí, Barcelona Espanha

Importado e distribuído por:
Laboratórios B. Braun S.A.
Av. Eugênio Borges, 1092 e Av. Jequitibá, 09 Arsenal – CEP: 24751-000
São Gonçalo – RJ – Brasil CNPJ: 31.673.254/0001-02

SAC 0800 0227286