Exjade

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Exjade
deferasirox
Comprimidos para suspensão 125 mg, 250 mg e 500 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimidos para suspensão
Embalagens contendo 28 comprimidos

VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS DE IDADE

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Exjade 125 mg contém:

Excipientes: lactose¹ monoidratada, crospovidona, povidona, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearato de magnésio.

Cada comprimido de Exjade 250 mg contém:

Excipientes: lactose¹ monoidratada, crospovidona, povidona, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearato de magnésio.

Cada comprimido de Exjade 500 mg contém:

Excipientes: lactose¹ monoidratada, crospovidona, povidona, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Exjade é indicado para o tratamento de sobrecarga crônica de ferro devido à transfusões de sangue³ (hemossiderose⁴ transfusional) em pacientes adultos e pediátricos (com 2 anos de idade ou mais).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Um estudo de fase III controlado, aberto e randomizado⁵ com comparador ativo para comparar Exjade e Desferal® (desferroxamina) foi conduzido em pacientes com beta-talassemia⁶ e hemossiderose⁴ transfusional. Pacientes com idade maior ou igual a 2 anos foram randomizados à razão de 1:1 para receber Exjade oral nas doses iniciais de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg uma vez ao dia ou Desferal® (desferroxamina) subcutâneo⁷ nas doses iniciais de 20 a 60 mg/kg por pelo menos 5 dias por semana, baseados na concentração de ferro hepático (CHF) inicial (2 a 3, > 3 a 7, > 7 a 14 e > 14 mg de Fe/g de peso seco). Foi permitido que pacientes randomizados para desferroxamina que tiveram valores de CHF < 7 mg de Fe/g de peso seco continuassem em sua dose prévia de desferroxamina, mesmo que a dose fosse maior do que aquela estabelecida no protocolo.

A CHF foi avaliada no início da terapia e após 12 meses por biopsia⁸ hepática⁹ ou não invasivamente por susceptometria biomagnética. A taxa de sucesso, o desfecho primário de eficácia, foi definido com uma redução na CHF de ≥ 3 mg de Fe/g de peso seco para valores iniciais ≥ 10 mg de Fe/g de peso seco, redução de valores iniciais entre 7 e < 10 para < 7 mg de Fe/g de peso seco, ou manutenção ou redução para valores iniciais de < 7 mg de Fe/g de peso seco. Exjade seria declarado como não inferior à desferroxamina se o limite inferior do intervalo de confiança de 95% (two-sided) da diferença nas taxas de sucesso fosse acima de -15%.

No total, 586 pacientes foram randomizados. As características demográficas foram bem balanceadas. Entre os pacientes, 51% tinham < 16 anos de idade. As taxas globais de sucesso foram de 52,9% para Exjade e 66,4% para desferroxamina com uma diferença de -13,5 nas taxas de sucesso e um IC de 95% de [-21,6 a -5,4]. A não inferioridade à desferroxamina não foi atingida porque o limite inferior do IC foi abaixo de -15%. Isto foi atribuído ao desequilíbrio da dose estabelecida no protocolo em relação à dose real nas duas coortes de doses mais baixas do braço da desferroxamina (Tabela 1). No entanto, a não inferioridade foi demonstrada no grupo de pacientes com níveis iniciais de CHF ≥ 7 mg de Fe/g de peso seco que foram alocados para grupos de doses maiores (doses de Exjade de 20 ou 30 mg/kg e doses de desferroxamina ≥ 5 mg/kg). As taxas de sucesso com Exjade e desferroxamina foram de 58,6% e 58,9%, respectivamente, e o limite inferior do IC de 95% (-10,2%) foi acima do limite de não inferioridade de -15%.

Em pacientes com CHF ≥ 7 mg de Fe/g de peso seco que foram tratados com Exjade 20 a 30 mg/kg por dia foi observada uma redução estatisticamente significativa na CHF inicial (-5,3 ± 8,0 mg de Fe/g de peso seco, p < 0,001, teste t) que não foi estatisticamente diferente da desferroxamina (-4,3 ± 5,8 mg de Fe/g de peso seco, p = 0,367). Os efeitos doses-dependentes na ferritina sérica e na razão de ferro excretado/recebido nas doses de Exjade de 5 a 30 mg/kg também foram observados (Tabela 1).

Tabela 1 - Razão de ferro excretado/recebido e mudança nos níveis de ferritina sérica no início e com 1 ano de tratamento no estudo de eficácia primária

Um segundo estudo de fase II, aberto e não comparativo, de eficácia e segurança de Exjade administrado por um ano para pacientes¹⁰ com anemias crônicas e hemossiderose⁴ transfusional não tratáveis com desferroxamina também foi conduzido. Os pacientes receberam 5, 10, 20 ou 30 mg/kg por dia de Exjade baseados na CHF inicial. O objetivo principal foi demonstrar uma taxa de sucesso significativamente maior do que 50% com Exjade.

Um total de 184 pacientes foram tratados neste estudo: 85 pacientes com beta-talassemia⁶ e 99 pacientes com outras anemias congênitas¹¹ ou adquiridas (síndromes mielodisplásicas, n = 47; síndrome¹² de Blackfan-Diamond, n = 30; outras, n = 22). Entre os pacientes, 19% tinham < 16 anos e 16% tinham > 65. Trinta e sete pacientes não receberam terapia prévia de quelação. Na população total, a taxa de sucesso (50,5%) não foi estatisticamente maior do que 50%. Isto foi atribuído ao fato que as doses de 5 e 10 mg/kg foram insuficientes para a taxa de ferro que estava sendo recebido por transfusões sanguíneas. No entanto, em pacientes com CHF > 7 mg de Fe/g de peso seco para os quais a CHF inicial e ao final do estudo estavam disponíveis e que receberam Exjade 20 a 30 mg/kg por dia, a taxa de sucesso foi 58,5% [p = 0,022 (50,3; 66,6)] e houve uma redução estatisticamente significativa na CHF absoluta do início ao final do estudo (- 5,5 ± 7,4 mg de Fe/g de peso seco, p < 0,001, teste t). Houve também um efeito dose-dependente na ferritina sérica e na razão de ferro excretado/recebido nas doses de 5 a 30 mg/kg por dia.

Um terceiro estudo foi conduzido em pacientes com doença falciforme e hemossiderose⁴ transfusional. Este estudo foi um estudo de fase II, aberto, randomizado⁵, de segurança e eficácia de Exjade comparado à desferroxamina, administrados por um ano. Os pacientes foram randomizados para Exjade nas doses de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg por dia ou desferroxamina subcutânea¹³ nas doses de 20 a 60 mg/kg por dia por 5 dias por semana de acordo com a CHF inicial. Um total de 195 pacientes foram tratados no estudo: 132 com Exjade e 63 com desferroxamina. 44% dos pacientes tinham < 16 anos e 91% eram negros. No final do estudo, a mudança média na CHF na população per protocolo-1 (PP- 1), que consistiu de pacientes que tiveram pelo menos uma avaliação de CHF após o início do estudo, foi -1,3 mg de Fe/g de peso seco para pacientes¹⁰ recebendo Exjade (n = 113) e -0,7 mg de Fe/g de peso seco para pacientes¹⁰ recebendo desferroxamina (n = 54).

Um subestudo cardíaco foi conduzido como parte de um estudo de fase IV. O subestudo cardíaco foi de um ano, de braço único, aberto e prospectivo¹⁴, e incluíram duas coortes de pacientes beta-talassêmicos com sobrecarga de ferro grave com valores de fração de ejeção de ventrículo esquerdo (LVEF) > 56%. Foram estudados 114 pacientes com valores iniciais de T2* > 5 a < 20 ms, indicando siderose miocárdica (coorte¹⁵ de tratamento) e 78 pacientes com T2*cardíaco > 20 ms, indicando depósito de ferro cardíaco sem significância clínica (coorte¹⁵ de prevenção). Na coorte¹⁵ de tratamento, a dose inicial de deferasirox foi 30 mg/kg/dia, com escalonamento até o máximo de 40 mg/kg/dia. Na coorte¹⁵ de prevenção, a dose inicial foi 20-30 mg/kg/dia, com escalonamento até o máximo de 40 mg/kg/dia. O objetivo principal do subestudo cardíaco foi a mudança no T2* em um ano. Na coorte¹⁵ de tratamento, o T2* (média geométrica ± coeficiente de variação) aumentou significativamente do valor inicial de 11,2 ms ± 40,5% para 12,9 ms ± 49,5%, representando uma melhora significativa de 16% (p < 0,0001). Na coorte¹⁵ de tratamento, foi observada melhora no T2* em 69,5% dos pacientes e estabilização de T2* em 14,3% dos pacientes. A LVEF permaneceu estável e dentro da variação normal: 67,4 ± 5,7% a 67,1 ± 6,0%. Na coorte¹⁵ de prevenção, o T2* cardíaco permaneceu dentro da faixa normal e não mudou do valor inicial de 32,0 ms ± 25,6% a 32,5 ms ± 25,1% (+2%; p = 0,565), indicando que o tratamento diário com deferasirox pode prevenir sobrecarga de ferro cardíaca em pacientes com beta-talassemia⁶ com história de exposição transfusional alta e regular, e com transfusões em andamento.

Pacientes na coorte¹⁵ de tratamento do estudo de 1 ano tiveram a opção de participar em duas extensões de 1 ano. Durante o período de 3 anos de tratamento, houve melhora estatisticamente significativa (p < 0,0001), progressiva e clinicamente relevante na média geométrica do T2* cardíaco a partir do inicial no geral, no subgrupo com sobrecarga de ferro grave, o qual está associado a alto risco de insuficiência cardíaca¹⁶ (T2* > 5 a < 10 ms), e no subgrupo com sobrecarga de ferro leve a moderada (T2* 10 a < 20 ms) (Tabela 2). Usando a taxa da média geométrica, o aumento de T2* foi de 43% acima do inicial em todos os pacientes, 37% acima do inicial no subgrupo de T2* > 5 a < 10 ms, e 46% acima do inicial no subgrupo de T2* 10 a < 20 ms). O tratamento contínuo com Exjade por até 3 anos em doses > 30 mg/kg/dia reduziu efetivamente o ferro cardíaco em pacientes com talassemia⁶ maior com siderose miocárdica, como mostrado pelo número de pacientes que tiveram seus T2* normalizados ou melhorados a uma categoria associada a menor risco de insuficiência cardíaca¹⁶ (Tabela 3).

Tabela 2. Média Geométrica de T2* (ms) no início e no final dos anos 1, 2 e 3

Tabela 3. Tabela de transição do T2* cardíaco inicial até o fim da E2 (ano 3)

Referências Bibliográficas

1. Report CICL670A0107, A randomized, comparative, open-label phase III trial on efficacy and safety of long-term treatment with ICL670 (5 to 40 mg/kg/day) in comparison with deferoxamine (20 to 60 mg/kg/day) in β-thalassemia patients with transfusional hemosiderosis, 5, 5.3.5.1, 5100.
2. Report CICL670A0108, A multi-center, open-label, non-comparative, phase II trial on efficacy and safety of ICL670 (5 - 40 mg/kg/day) given for at least 1 year to patients with chronic anemias and transfusional hemosiderosis unable to be treated with deferoxamine, 5, 5.3.5.2, 2878.
3. Report CICL670A0109 interim report, A randomized, multicenter, open label, phase Il study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and the effects on liver iron concentration of repeated doses of 10 mg/kg/day of ICL670 relative to deferoxamine in sickle cell disease patients with transfusional hemosiderosis, 5, 5.3.5.1, 14165.
4. Report CICL670A0109 – A randomized, multicenter, open label, phase Il study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and the effects on liver iron concentration of repeated doses of 10 mg/kg/day of ICL670 relative to deferoxamine in sickle cell disease patients with transfusional hemosiderosis. 21 Dec 05.
5. Clinical Expert Statement on Exjade (deferasirox) - Cardiac Data (cardiac sub-study – CICL670A2409). Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA. 27 Apr 09.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: agente quelante de ferro, código ATC V03AC03.

Mecanismo de ação

O deferasirox é um quelante ativo oral que é altamente seletivo para ferro (III). É um agente tridentado que se liga ao ferro com alta afinidade na proporção 2:1. O deferasirox promove excreção de ferro, principalmente nas fezes. O deferasirox tem uma baixa afinidade por zinco e cobre, não alterando os níveis séricos destes metais.

FARMACODINÂMICA

Em um estudo de balanço metabólico de ferro em pacientes adultos talassêmicos com sobrecarga de ferro, Exjade em doses diárias de 10, 20 e 40 mg/kg induziu média de excreção líquida de 0,119; 0,329 e 0,445 mg de Fe/kg de peso corpóreo por dia, respectivamente.

Exjade foi investigado em pacientes adultos e pediátricos (com 2 anos de idade ou mais) com sobrecarga crônica de ferro devido à transfusões sanguíneas. As condições clínicas que requeriam transfusão¹⁷ foram beta-talassemia⁶, anemia falciforme¹⁸ e outras anemias congênitas¹¹ e adquiridas (síndromes mielodisplásticas, síndrome¹² de Blackfan-Diamond, anemia¹⁹ aplástica e outras anemias raras).

O tratamento diário com Exjade nas doses de 20 e 30 mg/kg por um ano em pacientes adultos e pediátricos politransfundidos com beta-talassemia⁶ levou a reduções em indicadores de ferro corpóreo total; a concentração de ferro hepático foi reduzida em aproximadamente -0,4 e -8,9 mg de Fe/g de tecido²⁰ hepático (peso seco da biópsia⁸) em média, respectivamente, e a ferritina sérica foi reduzida em aproximadamente -36 e -926 micrograma/L em média, respectivamente. Nestas mesmas doses, as razões de excreção de ferro: consumo de ferro foram de 1,02 (indicando balanço líquido de ferro) e 1,67 (indicando remoção líquida de ferro), respectivamente. Exjade induziu respostas similares em pacientes com sobrecarga de ferro devido a outras anemias. Doses diárias de 10 mg/kg por um ano mantiveram os níveis de ferro hepático e de ferritina sérica e induziram o balanço líquido de ferro em pacientes recebendo transfusões eventuais ou transfusão¹⁷ de troca de hemácias²¹ (vide “Posologia e Modo de usar”). A ferritina sérica avaliada mensalmente refletiu as mudanças na concentração de ferro hepático, indicando que tendências na ferritina sérica podem ser usadas para monitorar a resposta à terapia.

Em pacientes com acúmulo cardíaco de ferro (MRI T2* < 20 ms), o tratamento com Exjade mostrou remover o ferro cardíaco, demonstrado por melhora progressiva nos valores de T2* durante 3 anos de observação. Em pacientes sem acúmulo cardíaco, Exjade mostrou prevenir o acúmulo cardíaco de ferro de modo clinicamente relevante (manutenção de T2* > 20 ms) durante 1 ano de observação, embora houvesse significante exposição a transfusões sanguíneas.

FARMACOCINÉTICA

Absorção: O deferasirox é absorvido após administração oral com um tempo mediano para a concentração plasmática máxima (tmáx) de aproximadamente 1,5 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta (AUC²²) do deferasirox de Exjade comprimidos é de aproximadamente 70% comparada a uma dose intravenosa. A exposição total (AUC²²) foi aproximadamente dobrada quando administrado junto com um desjejum gorduroso (conteúdo de gordura²³ > 50% das calorias²⁴), e por aproximadamente 50% quando administrado junto com um desjejum convencional. A biodisponibilidade (AUC²²) do deferasirox foi moderadamente elevada (aproximadamente 13 a 25%) quando administrado 30 minutos antes das refeições com conteúdo normal ou alto de gordura²³. A exposição total (AUC²²) do deferasirox após administração dos comprimidos para suspensão em suco de laranja ou maçã foi equivalente à exposição total (AUC²²) obtida após administração dos comprimidos de deferasirox dispersos na água (razões relativas de AUC²² foram de 103% e 90%, respectivamente).

Distribuição: O deferasirox tem alta afinidade por proteínas²⁵ plasmáticas (99%), quase exclusivamente pela albumina²⁶ sérica, e tem um pequeno volume de distribuição, de aproximadamente 14 L em adultos.

Biotransformação: A glucuronidação é a principal via de metabolização do deferasirox, com subsequente excreção biliar. Parece ocorrer desconjugação de glucuronidatos no intestino e subsequente reabsorção (ciclo entero-hepático). O deferasirox é glucuronizado principalmente por UGT1A1 e, em um menor grau, por UGT1A3. O metabolismo²⁷ oxidativo via CYP450 parece ter importância menor no metabolismo²⁷ do deferasirox em humanos (8%). Não foi observada inibição do metabolismo²⁷ in vitro do deferasirox por hidroxiureia. O deferasirox sofre reciclagem entero-hepática⁹. Em estudo com voluntários sadios, a administração de colestiramina após uma dose única de deferasirox resultou em diminuição de 45% na exposição (AUC²²) de deferasirox.

Eliminação: O deferasirox e seus metabólitos²⁸ são excretados principalmente nas fezes (84% da dose). A excreção renal²⁹ do deferasirox e de seus metabólitos²⁸ é mínima (8% da dose). A média da meia-vida de eliminação (t1/2) variou de 8 a 16 horas.

Linearidade/não linearidade: A Cmáx e a AUC0-24h do deferasirox aumentam de forma linear com doses abaixo das condições em estado de equilíbrio. A exposição em múltiplas dosagens aumentou linearmente a Cmáx com um fator de acúmulo de 1,3 a 2,3.

Populações especiais

Pacientes pediátricos: A exposição total em adolescentes (12 a < 17 anos) e crianças (2 a < 12 anos) ao deferasirox após doses únicas ou múltiplas, foi menor do que em pacientes adultos. Em crianças menores de 6 anos, a exposição à droga é aproximadamente 50% menor do que em adultos. Como a dosagem é individualmente ajustada de acordo com a resposta à terapia, não são esperadas consequências clínicas.

Sexo: Mulheres têm um clearance (depuração) discretamente menor (aproximadamente 17,5%) para deferasirox comparadas aos homens. Como a dosagem é individualmente ajustada de acordo com a resposta à terapia, não são esperadas consequências clínicas.

Pacientes idosos: A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em pacientes idosos (com 65 anos ou mais).

Insuficiência renal³⁰ e hepática⁹: A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em pacientes com insuficiência renal³⁰. A AUC²² média de deferasirox em 6 indivíduos com insuficiência hepática³¹ leve (Child-Pugh A) aumentou 16% em relação àquela encontrada em 6 indivíduos com função hepática⁹ normal, enquanto que a AUC²² média de deferasirox em 6 indivíduos com insuficiência hepática³¹ moderada (Child-Pugh B) aumentou 76% em relação ao encontrado em 6 indivíduos com função hepática⁹ normal. A Cmáx média de deferasirox em indivíduos com disfunção hepática⁹ leve ou moderada aumentou 22% em relação ao encontrado em indivíduos com função hepática⁹ normal. O impacto da insuficiência hepática³¹ grave (Child- Pugh C) foi avaliado em apenas um indivíduo (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e Precauções”).

A farmacocinética do deferasirox não foi influenciada por níveis de transaminases hepáticas³² até 5 vezes o limite superior para a idade.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para pacientes¹⁰ com sobrecarga de ferro, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade³³ de dose repetida, genotoxicidade ou potencial carcinogênico. Os principais achados foram toxicidade³³ renal²⁹ e opacidade do cristalino³⁴ (catarata³⁵). Achados similares foram observados em animais neonatos³⁶ e jovens. A toxicidade³³ renal²⁹ é considerada principalmente devido à privação de ferro em animais que não tinham, previamente, sobrecarga de ferro. (vide “Gravidez, lactação³⁷, mulheres e homens com potencial reprodutivo”)

CONTRAINDICAÇÕES

Exjade é contraindicado quando o clearance (depuração) de creatinina³⁸ é < 40 mL/min ou a creatinina³⁸ sérica > 2 vezes o limite superior da normalidade na idade apropriada.

Em pacientes com síndrome¹² mielodisplásica (SMD) de alto risco e pacientes com outras malignidades hematológicas e não hematológicas, nos quais não se esperam benefícios da terapia de quelação devido à rápida progressão da doença.

Exjade é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes da fórmula.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Advertências

A decisão de remover a sobrecarga de ferro deve ser individualizada e baseada nos riscos e benefícios clínicos antecipados da terapia de quelação (vide “Posologia e modo de usar”).

Deve-se ter cautela ao ser usado em pacientes idosos devido à maior frequência de reações adversas.

Insuficiência Renal³⁰

Aumentos não progressivos na creatinina³⁸ sérica foram observados em alguns pacientes tratados com Exjade, geralmente dentro da variação normal. Isto foi observado em pacientes adultos e pediátricos com sobrecarga de ferro durante o primeiro ano de tratamento. Um estudo que avaliou a função renal²⁹ de pacientes incluídos nos estudos de registro até 13 anos depois, confirmou a natureza não progressiva dessas observações de creatinina³⁸ sérica. Casos de insuficiência renal³⁰ aguda foram relatados após a comercialização de Exjade (vide “Reações adversas”). Embora a relação causal com Exjade não pôde ser estabelecida, houve casos raros de insuficiência renal³⁰ aguda que necessitaram de diálise³⁹ ou com desfecho fatal.

É recomendado que a creatinina³⁸ sérica e/ou o clearance (depuração) de creatinina³⁸ sejam avaliados em duplicata antes de iniciar a terapia e seguida mensalmente durante o tratamento.

Pacientes com condições renais pré-existentes, ou pacientes que estejam recebendo medicamentos que possam deprimir a função renal²⁹ podem ter maior risco de complicações. Portanto, a creatinina³⁸ sérica e/ou o clearance de creatinina³⁸ devem ser monitorados semanalmente no primeiro mês após início ou modificação da terapia, e mensalmente durante o tratamento. Deve-se ter cautela ao ser usado em pacientes com clearance (depuração) de creatinina³⁸ entre 40 e 60 mL/min, particularmente nos casos em que há fatores de risco adicionais que possam comprometer a função renal²⁹, tais como medicações concomitantes, desidratação⁴⁰, ou infecções⁴¹ graves.

Tubulopatia renal²⁹ foi relatada em pacientes tratados com Exjade. A maioria destes pacientes eram crianças e adolescentes com beta-talassemia⁶ e níveis de ferritina sérica < 1.500 micrograma/L.

A redução ou interrupção da dose pode ser considerada caso ocorram anormalidades nos níveis de marcadores da função tubular renal²⁹ e/ou como indicado clinicamente.

Exames de proteinúria⁴² devem ser realizados mensalmente.

Deve-se ter cuidado para manter hidratação adequada em pacientes que apresentem diarreia⁴³ ou vômito⁴⁴.

Para pacientes¹⁰ adultos, a dose diária de Exjade pode ser reduzida para 10 mg/kg se um aumento não progressivo na creatinina³⁸ sérica maior que 33% acima da média das medidas pré-tratamento for detectado em duas consultas consecutivas, e não puder ser atribuído a outras causas (vide “Posologia e modo de usar”). Para pacientes¹⁰ pediátricos, a dose deve ser reduzida para 10 mg/kg se os níveis da creatinina³⁸ sérica aumentarem acima do limite superior da normalidade para a idade em duas consultas consecutivas.

Se houver um aumento progressivo na creatinina³⁸ sérica, além do limite superior para a idade, Exjadedeve ser interrompido. A terapia com Exjade deve ser reiniciada dependendo das circunstâncias clínicas individuais.

As recomendações para o monitoramento da função renal²⁹ estão resumidas na Tabela 4.

Tabela 4. Recomendações para o monitoramento da função renal²⁹

Insuficiência Hepática³¹

Exjade não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática³¹ grave (Child-Pugh C) (vide “Posologia e modo de usar” e “Farmacocinética - Populações Especiais”).

O tratamento com Exjade foi iniciado somente em pacientes com níveis de transaminases hepáticas³² até 5 vezes o limite superior da normalidade para a idade. A farmacocinética do deferasirox não foi influenciada por tais níveis de transaminase. O deferasirox é eliminado principalmente por glucuronidação e é minimamente (aproximadamente 8%) metabolizado pelas enzimas oxidativas do citocromo P450 (vide “Farmacocinética”).

Embora incomuns (0,3%), foram observadas, em estudos clínicos, elevações de transaminases maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade, sugerindo hepatite⁴⁵. Houve relatos, pós-comercialização, de falência hepática⁹ em pacientes tratados com Exjade. A maioria dos relatos de falência hepática⁹ envolveram pacientes com comorbidades⁴⁶ significativas incluindo cirrose⁴⁷ hepática⁹ e falência múltipla de órgãos; casos fatais foram relatados em alguns destes pacientes (vide “Reações adversas”). É recomendado que as transaminases séricas, bilirrubina⁴⁸ e fosfatase alcalina⁴⁹ sejam monitoradas antes do início do tratamento, a cada 2 semanas durante o primeiro mês e depois mensalmente. Se houver um aumento persistente e progressivo nos níveis de transaminases séricas que não possa ser atribuído a outras causas, Exjade deve ser interrompido. Uma vez que a causa dos testes anormais de função hepática⁹ sejam esclarecidos ou após retorno aos níveis normais, deve-se ter cautela ao reiniciar o tratamento com Exjade em uma dose menor, seguida de um escalonamento gradual de dose.

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade⁵⁰. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática⁹, antes do início do tratamento, a cada duas semanas durante o primeiro mês e então mensalmente.

Distúrbios sanguíneos

Após o início da comercialização, houve relatos (ambos espontâneos e de estudos clínicos) de citopenias em pacientes tratados com Exjade. A maioria destes pacientes tinham distúrbios hematológicos pré-existentes, que são frequentemente associados à falência medular (vide “Reações adversas”). A relação destes episódios ao tratamento com Exjade é incerta. De acordo com a prática clínica e o padrão de tais distúrbios hematológicos, contagens sanguíneas devem ser avaliadas regularmente. Em pacientes que desenvolvam citopenia de forma inexplicada, deve-se considerar a interrupção do tratamento com Exjade. A reintrodução da terapia com Exjade pode ser considerada, uma vez que a causa da citopenia seja elucidada.

Distúrbios Gastrintestinais

Podem ocorrer irritações gastrintestinais (GI) durante o tratamento com Exjade. Foram relatadas ulcerações⁵¹ gastrintestinais superiores e hemorragia⁵² em pacientes recebendo Exjade, inclusive em crianças e adolescentes. Houve raros relatos de hemorragias⁵³ GI fatais, especialmente em pacientes idosos que tinham malignidades hematológicas avançadas e/ou contagem baixa de plaquetas⁵⁴. Em alguns pacientes foram observadas úlceras⁵⁵ múltiplas (vide “Reações adversas”). Médicos e pacientes devem ficar atentos aos sinais⁵⁶ e sintomas⁵⁷ de ulcerações⁵¹ GI e hemorragias⁵³ durante a terapia com Exjade e, se houver suspeita de um evento adverso GI grave, deve-se iniciar avaliação adicional e tratamento prontamente. Houve relatos de úlceras⁵⁵ complicadas com perfuração gastrintestinal (incluindo desfecho fatal).

Deve-se ter cautela em pacientes que estejam tomando Exjade em combinação com drogas que são conhecidas como ulcerogênicas potenciais, tais como AINEs, corticosteroides, ou bisfosfonatos orais, em pacientes que estejam recebendo anticoagulantes⁵⁸ (vide “Interações medicamentosas”), e em pacientes com contagem plaquetária < 50 x 109/L.

Reações de hipersensibilidade

Casos raros de reações graves de hipersensibilidade (tais como anafilaxia⁵⁹ e angioedema⁶⁰) foram relatados em pacientes recebendo Exjade, com o começo da reação ocorrendo, na maioria dos casos, dentro do primeiro mês de tratamento (vide “Reações adversas”). No caso de reações graves, Exjade deve ser descontinuado e intervenções médicas apropriadas devem ser instituídas. Exjade não deve ser reintroduzido em pacientes que sofreram reações de hipersensibilidade anteriores com deferasirox, devido ao risco de choque anafilático⁶¹.

Distúrbios de pele⁶²

Foram relatadas reações adversas cutâneas⁶³ graves (RCGA), incluindo síndrome de Stevens-Johnson⁶⁴, necrólise epidérmica tóxica⁶⁵ (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia⁶⁶ e sintomas⁵⁷ sistêmicos⁶⁷ (DRESS), as quais podem cursar com risco de morte ou ser fatais. Pacientes devem ser avisados sobre os sinais⁵⁶ e sintomas⁵⁷ de reações cutâneas⁶³ graves adversas e ser monitorados de perto. Se houver suspeita de RCGA , Exjade deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser reintroduzido.

Casos raros de eritema multiforme⁶⁸ foram relatados durante o tratamento com Exjade.

Erupções cutâneas⁶³ (rash⁶⁹) podem aparecer durante o tratamento com Exjade. Para os casos de erupções cutâneas⁶³ (rash⁶⁹) de severidade leve ou moderada, Exjade deve ser continuado sem ajuste de dose, uma vez que a erupção⁷⁰ cutâneas⁶³ (rash⁶⁹) frequentemente se resolve espontaneamente. Para erupções cutâneas⁶³ (rash⁶⁹) mais graves, onde a interrupção do tratamento pode ser necessária, Exjade pode ser reintroduzido após resolução da erupção⁷⁰ cutâneas⁶³ (rash⁶⁹) em uma dose menor, seguida por escalonamento gradual de dose.

Visão⁷¹ e audição

Distúrbios auditivos (diminuição de audição) e oculares (opacidade de cristalino³⁴) foram reportados com o tratamento com Exjade (vide “Reações adversas”). Testes auditivos e oftalmológicos (incluindo fundoscopia) são recomendados antes do início do tratamento com Exjade e em intervalos regulares durante a terapia (a cada 12 meses). A redução ou interrupção da dose pode ser considerada, se estes distúrbios forem observados.

Outras considerações

É recomendado que a ferritina sérica seja dosada todo mês para avaliação da resposta do paciente à terapia (vide “Posologia”). Em pacientes nos quais o nível de ferritina sérica atingiu o valor desejado (normalmente entre 500 e 1.000 microgramas/L), reduções de dose em etapas de 5 a 10 mg/kg devem ser consideradas para manter os níveis de ferritina sérica dentro da faixa alvo. Se a ferritina sérica cair consistentemente abaixo de 500 µg/L, a interrupção do tratamento deve ser considerada.

Assim como com outros quelantes de ferro, o risco de toxicidade³³ de Exjade pode ser aumentado quando doses mais altas são administradas inapropriadamente a pacientes com baixa sobrecarga de ferro ou com níveis de ferritina sérica que estejam levemente elevados.

O monitoramento mensal da ferritina sérica é recomendado para avaliar a resposta do paciente à terapia e evitar a superquelação. Recomenda-se monitoramento mais rigoroso dos níveis séricos de ferritina, bem como da função renal²⁹ e hepática⁹, durante os períodos de tratamento com doses elevadas e quando os níveis de ferritina sérica estiverem próximos do intervalo-alvo. A redução da dose pode ser considerada para evitar a superquelação (vide “Posologia e Modo de Usar”). Exjade não foi associado com retardo no crescimento de crianças seguidas por até 5 anos em estudos clínicos com comprimidos para suspensão. Entretanto, como uma medida geral de precaução, o peso corpóreo e o crescimento longitudinal em pacientes pediátricos podem ser monitorados em intervalos regulares (a cada 12 meses).

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Os comprimidos contêm LACTOSE¹ (1,1 mg de lactose¹ para cada mg de deferasirox). Este medicamento não é recomendado para pacientes¹⁰ com problemas hereditários raros de intolerância à galactose⁷², de deficiência grave de lactase ou de má absorção de glicose⁷³-galactose⁷².

Atenção: contém 129,110 mg de LACTOSE¹ por comprimido para suspensão (no caso de Exjade 125 mg), 258,221 mg de LACTOSE¹ por comprimido para suspensão (no caso de Exjade 250 mg) e 514,442 mg de LACTOSE¹ por comprimido para suspensão (no caso de Exjade 500 mg). Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome¹² de má-absorção de glicose⁷³-galactose⁷².

Gravidez⁷⁴ e Lactação³⁷

Não estão disponíveis dados clínicos em mulheres grávidas expostas a deferasirox. Estudos em animais têm demonstrado alguma toxicidade³³ reprodutiva em doses tóxicas para as mães (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). O risco potencial para humanos não é conhecido.

Como uma precaução, é recomendado que Exjade não seja usado durante a gravidez⁷⁴, a menos que claramente necessário.

Exjade enquadra-se na categoria C de risco na gravidez⁷⁴ – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais⁷⁵ no feto⁷⁶, mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez⁷⁴.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se o deferasirox é transferido para o leite humano.

Em estudos em animais, deferasirox foi demonstrado ser rápido e extensivamente transferido para o leite materno. Não foram observados efeitos na prole com doses não tóxicas de deferasirox para as mães. A lactação³⁷ não é recomendada durante o tratamento com Exjade.

Dados em animais

O potencial de toxicidade³³ para a reprodução⁷⁷ foi avaliado em ratos e coelhos.

Estes estudos mostraram que deferasirox não foi teratogênico⁷⁸ em ratos ou coelhos, mas causou aumento da frequência de variações esqueléticas e de ratos nascidos mortos com altas doses que foram altamente tóxicas para a mãe não sobrecarregada com ferro.

O deferasirox não causou outros efeitos na fertilidade ou reprodução⁷⁷.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo

Contracepção⁷⁹: Deve-se ter precaução quando deferasirox for combinado com agentes contraceptivos hormonais que são metabolizados pela CYP3A4 devido a uma possível diminuição na eficácia dos agentes contraceptivos (vide “Interações medicamentosas”).

Infertilidade⁸⁰: Exjade não afetou a fertilidade ou reprodução⁷⁷ em estudos com ratos mesmo em doses tóxicas.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos para avaliação dos efeitos de Exjade sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas. Pacientes que apresentaram tontura⁸¹, uma reação adversa incomum, devem ter cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Incompatibilidade

A dispersão em bebidas gaseificadas ou leite não é recomendada devido à formação de espuma e lenta dispersão, respectivamente.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Agentes que podem diminuir a exposição sistêmica ao Exjade

Em estudo com voluntários sadios, a administração concomitante de Exjade (dose única de 30 mg/kg, comprimidos para suspensão) e rifampicina, potente indutor de UDP-glucorosiltransferase (UGT) (dose repetida de 600 mg/dia) resultou em diminuição da exposição de deferasirox de 44% (IC de 90%: 37% - 51%). Desta forma, o uso concomitante de Exjade com indutores potentes de UGT (ex.: rifampicina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) pode resultar na diminuição da eficácia de Exjade. Se Exjade e um indutor potente de UGT forem usados concomitantemente, aumentos na dose de Exjade devem ser considerados baseando-se na resposta clínica à terapia.

Interação com alimentos

A biodisponibilidade do deferasirox comprimidos para suspensão foi aumentada para uma extensão variável quando tomada ao longo da refeição. Embora a biodisponibilidade tenha sido quase dobrada quando Exjade foi ingerido com refeições contendo alto teor de gordura²³, este aumento também variou de forma importante com outros teores de gordura²³ e horários de ingestão de Exjade com relação às refeições (vide “Farmacocinética: Absorção”). Como nos estudos pivotais, Exjade foi administrado em pacientes com estômago⁸² vazio, recomenda-se que Exjade deva ser tomado com o estômago⁸² vazio, pelo menos 30 minutos antes da refeição, e de preferência no mesmo horário todos os dias (vide “Posologia e modo de usar”).

Interação com midazolam e outros agentes metabolizados pelo CYP3A4

Em um estudo com voluntários sadios, a administração concomitante de Exjade comprimidos para suspensão e midazolam (um substrato do CYP3A4) resultou na diminuição da exposição de midazolam em 17% (IC de 90%: 8% - 26%). Na prática clínica, este efeito pode ser mais pronunciado. Portanto, devido à possível diminuição na eficácia, deve-se ter cautela quando deferasirox for combinado com substâncias metabolizadas pelo CYP3A4 (como ciclosporina, sinvastatina, contraceptivos hormonais).

Interação com repaglinida e outros agentes metabolizados pelo CYP2C8

Em estudo com voluntários sadios, a administração concomitante de Exjade (dose repetida de 30 mg/kg/dia, comprimidos para suspensão) com repaglinida, um substrato da CYP2C8 (dose única de 0,5 mg), resultou em aumento na AUC²² e Cmáx de repaglinida de 131% (IC de 90%: 103% - 164%) e 62% (IC de 90%: 42% - 84%), respectivamente. Quando Exjade e repaglinida são usados concomitantemente, deve ser feito monitoramento cuidadoso dos níveis de glicose⁷³. A interação entre Exjade e outros substratos da CYP2C8, como paclitaxel, não pode ser excluída.

Interação com teofilina e outros agentes metabolizados pelo CYP1A2

Em um estudo com voluntários sadios, a administração concomitante de Exjade (dose repetida de 30 mg/kg/dia, comprimidos para suspensão) com teofilina, um substrato do CYP1A2 (dose única de 120 mg), resultou em aumento da AUC²² da teofilina em 84% (IC de 90%: 73% a 95%). A Cmáx da dose única não foi afetada, mas um aumento da Cmáx de teofilina deverá ocorrer com administração crônica. Quando Exjade e teofilina são utilizados concomitantemente, o monitoramento da concentração de teofilina e uma possível redução da dose de teofilina devem ser considerados. Uma interação entre Exjade e outros substratos de CYP1A2 pode ser possível.

Interação com bussulfano

Com base nos relatórios da Literatura, a administração concomitante de deferasirox e bussulfano resultou em um aumento da exposição ao bussulfano (AUC²²). O aumento da AUC²² variou aproximadamente 40 a 150%. O mecanismo da interação permanece incerto. Deve-se precaução quando o deferasirox é combinado com bussulfano e as concentrações plasmáticas de bussulfano do paciente devem ser monitoradas.

Outras informações

Não foram observadas interações entre Exjade e digoxina em voluntários sadios.

A administração concomitante de Exjade e vitamina⁸³ C não foi estudada formalmente. As doses de vitamina⁸³ C até 200 mg por dia não foram associadas com reações adversas.

O perfil de segurança de Exjade em combinação com outros quelantes de ferro (deferoxamina, deferiprona) observado nos estudos clínicos, experiência pós-comercialização ou literatura publicada (conforme o caso) foi consistente com o caracterizado para monoterapia.

A administração concomitante de Exjade e preparações antiácidas contendo alumínio não foi estudada formalmente. Embora deferasirox tenha uma afinidade mais baixa por alumínio que por ferro, comprimidos de Exjade não devem ser tomados com preparações antiácidas contendo alumínio.

A administração concomitante de Exjade com drogas que são conhecidas como ulcerogênicas potenciais, tais como AINEs, corticosteroides, ou bisfosfonatos orais, e o uso de Exjade em pacientes recebendo anticoagulantes⁵⁸ podem aumentar o risco de irritação gastrintestinal (vide “Advertências e precauções”).

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (15–30°C).

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

• Comprimido de 125 mg: comprimido para suspensão, branco a amarelado, redondo, plano, sem revestimento, com bordas chanfradas e impressão (NVR em uma face⁸⁴ e J125 em outra), sabor e odor característicos.
• Comprimido de 250 mg: comprimido para suspensão, branco a amarelado, redondo, plano, sem revestimento, com bordas chanfradas e impressão (NVR em uma face⁸⁴ e J250 em outra), sabor e odor característicos.
• Comprimido de 500 mg: comprimido para suspensão, branco a amarelado, redondo, plano, sem revestimento, com bordas chanfradas e impressão (NVR em uma face⁸⁴ e J500 em outra), sabor e odor característicos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Método de administração

Exjade deve ser tomado uma vez por dia com o estômago⁸² vazio pelo menos 30 minutos antes da refeição e, de preferência, no mesmo horário todos os dias. Os comprimidos são dispersíveis por agitação em um copo de água ou suco de laranja ou maçã (100 - 200 mL) até que uma fina suspensão seja obtida. Após a ingestão da suspensão, qualquer resíduo deve ser novamente disperso em um pequeno volume de água ou suco de laranja ou maçã e ingerido. Os comprimidos não devem ser mastigados ou engolidos inteiros. A dispersão em bebidas gaseificadas ou leite não é recomendada devido à formação de espuma e à demora para dispersão, respectivamente.

Posologia

Recomenda-se que a terapia com Exjade seja iniciada após a transfusão¹⁷ de aproximadamente 20 unidades (aproximadamente 100 mL/kg) de bolsas de hemácias²¹ ou quando há evidência de sobrecarga crônica de ferro por avaliação clínica (p. ex. ferritina sérica > 1000 microgramas/L). As doses (em mg/kg) devem ser calculadas e arredondadas para um número mais próximo de comprimidos inteiros.

A terapia com agentes quelantes de ferro tem o objetivo de remover a quantidade de ferro administrada nas transfusões e, quando necessário, reduzir a carga de ferro existente. A decisão de remover o acúmulo de ferro deve ser individualizada com base no benefício clínico já comprovado e nos riscos da terapia de quelação.

Dose inicial

A dose diária inicial de Exjade é de 20 mg/kg de peso corpóreo.

Uma dose diária inicial de 30 mg/kg pode ser considerada para pacientes¹⁰ recebendo mais que 14 mL/kg/mês de hemácias²¹ (aproximadamente mais de 4 unidades/mês para um adulto) e para aqueles cujo objetivo é reduzir a sobrecarga de ferro.

Uma dose inicial de 10 mg/kg pode ser considerada para pacientes¹⁰ recebendo menos que 7 mL/kg/mês de hemácias²¹ (aproximadamente menos de 2 unidades/mês para um adulto) e para aqueles cujo objetivo é a manutenção do nível de ferro no organismo.

Para pacientes¹⁰ que já estão bem controlados com o tratamento com desferroxamina, uma dose inicial de Exjade equivale numericamente à metade da dose de desferroxamina administrada [por ex.: um paciente recebendo 40 mg/kg/dia de desferroxamina, por 5 dias na semana (ou equivalente), pode ser transferido para o tratamento com Exjade utilizando uma dose inicial de 20 mg/kg/dia].

Ajuste de dose

Recomenda-se que a ferritina sérica seja monitorada todo mês e que a dose de Exjade seja ajustada, se necessário, a cada 3 a 6 meses, baseando-se na tendência da ferritina sérica. Ajustes de dose podem ser feitos por etapas de 5 a 10 mg/kg e de acordo com as respostas individuais dos pacientes e seus objetivos terapêuticos (manutenção ou redução da sobrecarga de ferro). Em pacientes não controlados adequadamente com doses de 30 mg/kg (por exemplo, níveis de ferritina sérica persistentemente acima de 2.500 microgramas/L, e não mostrando uma tendência decrescente ao longo do tempo) doses de até 40 mg/kg podem ser consideradas. As doses acima de 40 mg/kg não são recomendadas porque há somente experiências limitadas com doses acima deste nível.

Em pacientes nos quais o nível de ferritina sérica atinge o valor desejado (geralmente entre 500 e 1.000 microgramas/L), reduções de doses em etapas de 5 a 10 mg/kg devem ser consideradas até a manutenção do nível de ferritina sérico dentro do intervalo desejado e minimizar o risco de superquelação (vide “Advertências e Precauções”). Se a ferritina sérica cair consistentemente abaixo de 500 microgramas/L, deve ser considerada a interrupção do tratamento. Como ocorre com outros quelantes de ferro, o risco de toxicidade³³ de Exjade pode ser aumentado quando pacientes com baixa carga de ferro ou com níveis de ferritina sérica ligeiramente elevados recebem doses mais altas inapropriadamente (vide “Advertências e precauções”).

As doses recomendadas estão apresentadas na Tabela 5.

Tabela 5. Sobrecarga de ferro transfusional: Doses recomendadas

As informações sobre a conversão de dose entre comprimidos para suspensão com a deferoxamina, são mostradas na Tabela 6 abaixo.

Tabela 6. Conversão de dose

* Não recomendado na bula de deferoxamina
** Para pacientes¹⁰ já bem administrado em tratamento com deferoxamina

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal³⁰: O tratamento com Exjade deve ser usado com cautela em pacientes com níveis de creatinina³⁸ sérica acima do limite para a idade. Deve-se ter cautela especialmente ao ser usado em pacientes com clearance (depuração) de creatinina³⁸ entre 40 e 60 mL/min, particularmente nos casos em que há fatores de risco adicionais que podem comprometer a função renal²⁹, tais como medicações concomitantes, desidratação⁴⁰, ou infecções⁴¹ graves. As recomendações de dosagem inicial para pacientes¹⁰ com insuficiência renal³⁰ são as mesmas descritas acima. A creatinina³⁸ sérica deve ser monitorada mensalmente em todos os pacientes e, se necessário, doses diárias podem ser reduzidas em 10 mg/kg (vide “Advertências e precauções”).

Pacientes com insuficiência hepática³¹: Exjade foi estudado em um ensaio clínico em pacientes com insuficiência hepática³¹. Para pacientes¹⁰ com insuficiência hepática³¹ moderada (Child-Pugh B), a dose inicial deve ser reduzida em aproximadamente 50%. Exjade não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática³¹ grave (Child-Pugh C) (vide “Advertências e precauções” e “Farmacocinética - Populações Especiais”).
A função hepática⁹ em todos os pacientes deve ser monitorada antes de iniciar o tratamento, a cada 2 semanas durante o primeiro mês e depois mensalmente (vide “Advertências e precauções”)

Pacientes pediátricos: As recomendações de dosagem para pacientes¹⁰ pediátricos são as mesmas para pacientes¹⁰ adultos. Recomenda-se que a ferritina sérica seja monitorada mensalmente para avaliar a resposta do paciente à terapia e minimizar o risco de superquelação (vide “Advertências e Precauções”). Mudanças no peso de pacientes pediátricos ao longo do tempo devem ser consideradas no cálculo⁸⁵ da dose.

Pacientes idosos: ???????As recomendações de dosagem para pacientes¹⁰ idosos são as mesmas descritas acima.
Em estudos clínicos, pacientes idosos tiveram uma frequência maior de reações adversas do que pacientes mais jovens e devem ser monitorados cautelosamente para reações adversas que podem requerer o ajuste de dose.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações mais frequentes reportadas durante o tratamento crônico⁸⁶ com Exjade comprimidos para suspensão em pacientes adultos e pediátricos incluem distúrbios gastrintestinais em aproximadamente 26% dos pacientes (principalmente náusea⁸⁷, vômito⁴⁴, diarreia⁴³ ou dor abdominal), e erupção⁷⁰ cutânea⁸⁸ (rash⁶⁹) em aproximadamente 7% dos pacientes. Estas reações são dose-dependentes, na maioria das vezes leves a moderadas, geralmente transitórias e, na sua maior parte, se resolvem até mesmo se o tratamento for continuado. Aumentos leves, não progressivos, da creatinina³⁸ sérica, na maioria das vezes dentro dos limites normais, ocorrem em aproximadamente 36% dos pacientes. Estes são dose-dependentes, que frequentemente se resolvem espontaneamente e, algumas vezes, podem ser aliviados pela redução de dose (vide “Advertências”).

Em estudos clínicos com pacientes com sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue³, foram reportadas elevações de transaminases hepáticas³² em aproximadamente 2% dos pacientes. Não houve dependência na dose e a maioria destes pacientes tinha níveis elevados antes de receber Exjade. Elevações de transaminases maiores do que 10 vezes o limite superior da normalidade, sugerindo hepatite⁴⁵, foram incomuns (0,3%). Houve relatos pós-comercialização de falência hepática⁹ em pacientes tratados com Exjade. A maioria dos relatos de falência hepática⁹ envolveram pacientes com comorbidades⁴⁶ significativas, incluindo cirrose⁴⁷ hepática⁹ e falência múltipla de órgãos; casos fatais foram relatados em alguns destes pacientes.

Diminuição da acuidade auditiva (principalmente sons de alta frequência) e opacidade do cristalino³⁴ (catarata³⁵ prematura) foram incomumente observados em pacientes tratados com Exjade, assim como ocorre com outros quelantes de ferro (vide “Advertências e precauções”).

As seguintes reações adversas, listadas na Tabela 4, foram relatadas em estudos clínicos após tratamento com Exjade.

As reações adversas foram classificadas abaixo usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raro (< 1/10.000). Dentro de cada grupo de frequência, reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela resumida de reações adversas de estudos clínicos

Tabela 7. Reações adversas relatadas nos estudos clínicos

Distúrbios psiquiátricos

• incomum: ansiedade, distúrbios do sono

Distúrbios do sistema nervoso⁸⁹

• comum: cefaleia⁹⁰
• incomum: tontura⁸¹

Distúrbios visuais

• incomum: catarata³⁵, maculopatia rara: neurite⁹¹ óptica

Distúrbios auditivos e do labirinto⁹²

• incomum: surdez

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• incomum: dor na laringe⁹³

Distúrbios gastrintestinais

• comum: diarreia⁴³, constipação⁹⁴, vômito⁴⁴, náusea⁸⁷, dor abdominal, distensão abdominal, dispepsia⁹⁵
• incomum: hemorragia⁵² gastrintestinal, úlcera gástrica⁹⁶ (incluindo úlceras⁵⁵ múltiplas), úlcera duodenal⁹⁷, gastrite⁹⁸, pancreatite⁹⁹ aguda
• rara: esofagite¹⁰⁰

Distúrbios hepatobiliares¹⁰¹

• comum: aumento de transaminases
• incomum: hepatite⁴⁵, colelitíase¹⁰²

Distúrbios da pele⁶² e de tecidos subcutâneos

• comum: erupção⁷⁰ cutânea⁸⁸ (rash⁶⁹), prurido¹⁰³ incomum: distúrbios de pigmentação
• rara: eritema multiforme⁶⁸, reação medicamentosa com eosinofilia⁶⁶ e sintomas⁵⁷ sistêmicos⁶⁷ (DRESS)

Distúrbios renais e urinários

• muito comum: aumento de creatinina³⁸ sérica comum: proteinúria⁴²
• incomum: disfunção tubular renal²⁹ (síndrome¹² de Fanconi)

Distúrbios gerais e condições do local de administração

• incomum: pirexia¹⁰⁴, edema¹⁰⁵, fadiga¹⁰⁶

Lista de reações adversas de relatos espontâneos pós-comercialização

Reações adversas relatadas espontaneamente foram reportadas voluntariamente e nem sempre é possível estabelecer uma frequência confiável ou uma relação causal com a exposição à droga.

Reações adversas derivadas de relatos espontâneos (frequência não conhecida)

• Distúrbios do sistema imunológico¹⁰⁷: Reações de hipersensibilidade (incluindo reações anafiláticas¹⁰⁸ e angioedema⁶⁰).
• Distúrbios gastrintestinais: Perfuração gastrintestinal
• Distúrbios hepatobiliares¹⁰¹: Falência hepática⁹
• Distúrbios da pele⁶² e de tecidos subcutâneos: Síndrome de Stevens-Johnson⁶⁴, vasculite¹⁰⁹ de hipersensibilidade, urticária¹¹⁰, alopecia¹¹¹, necrólise epidérmica tóxica⁶⁵ (NET).
• Distúrbios renais e urinários: Necrose¹¹² tubular renal²⁹, falência renal²⁹ aguda (na maioria, aumentos de creatinina³⁸ sérica ≥ 2 vezes o limite superior da normalidade e, geralmente, reversível após interrupção do tratamento); nefrite¹¹³ tubulointersticial.

Descrição das reações adversas selecionadas

Citopenias: Após a comercialização, ocorreram relatos (ambos espontâneos e de estudos clínicos) de citopenias, incluindo neutropenia¹¹⁴, trombocitopenia¹¹⁵, e anemia¹⁹ agravada em pacientes tratados com Exjade. A maioria destes pacientes tinham distúrbios hematológicos pré-existentes, que são frequentemente associados à falência medular (vide “Advertências e precauções”). A relação destes episódios com o tratamento com Exjade é incerta.

Pancreatite⁹⁹: Casos de pancreatite⁹⁹ aguda grave foram observados com e sem condições biliares subjacentes documentadas.

População pediátrica: Tubulopatia renal²⁹ foi relatada em pacientes tratados com Exjade. A maioria destes pacientes eram crianças e adolescentes com beta-talassemia⁶ e níveis de ferritina sérica < 1.500 micrograma/L.

Em um estudo observacional de 5 anos no qual 267 crianças com idade de 2 a < 6 anos (no momento da inscrição) com hemossiderose⁴ transfusional receberam Exjade, não foram encontrados dados inesperados de segurança em relação à eventos adversos (EAs) ou alterações laboratoriais. Aumento da creatinina³⁸ sérica em > 33% e acima do limite superior do normal (LSN) em ≥ 2 ocasiões consecutivas foi observado em 3,1% das crianças e elevação de alanina aminotransferase (ALT) maior do que 5 vezes o LSN foi relatada em 4,3% das crianças. As reações adversas mais frequentemente observadas relatadas com suspeita de relação com o medicamento estudado foram o aumento da ALT (21,1%), aumento da aspartato aminotransferase (AST, 11,9%), vômitos¹¹⁶ (5,4%), erupção⁷⁰ cutânea⁸⁸ (5,0%), aumento da creatinina³⁸ no sangue³ (3,8 %), dor abdominal (3,1%) e diarreia⁴³ (1,9%). O crescimento e desenvolvimento globais não foram afetados nesta população pediátrica.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Casos de superdose (de 2 a 3 vezes a dose prescrita por várias semanas) foram relatados. Um dos casos, resultou em hepatite⁴⁵ subclínica que foi resolvida sem consequências a longo prazo após a interrupção da dose. Doses únicas de 80 mg/kg em pacientes talassêmicos com sobrecarga de ferro foram toleradas, sendo observados somente náusea⁸⁷ leve e diarreia⁴³. Doses únicas até 40 mg/kg em indivíduos normais foram bem toleradas.

Os primeiros sinais⁵⁶ de overdose aguda são os efeitos digestivos, como dor abdominal, diarreia⁴³, náusea⁸⁷ e vômito⁴⁴. Foram notificados distúrbios hepáticos e renais, incluindo casos de enzimas hepáticas¹¹⁷ e aumento da creatinina³⁸ com a recuperação após a descontinuação do tratamento. Uma dose única administrada erroneamente de 90 mg/kg levou à síndrome¹² de Fanconi, a qual foi resolvida após o tratamento.

Não há antídoto¹¹⁸ específico para o deferasirox. Podem ser indicados procedimentos padrões para o tratamento de superdose (por exemplo, indução de êmese¹¹⁹ ou lavagem gástrica¹²⁰), bem como tratamento sintomático¹²¹, conforme clinicamente apropriado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

Registro: 1.0068.1040
Produzido por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Sandoz S.R.L, Targu Mures, Romênia (vide cartucho)

Importado e Registrado por:
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Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
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