Miosan Caf

(Bula do profissional de saúde)

Este medicamento é destinado ao tratamento de espasmos³ musculares associados com condições musculoesqueléticas agudas e dolorosas, como as lombalgias, torcicolos, periartrite escapuloumeral, cervicobraquialgias, no tratamento da fibromialgia⁴. Além disso, é indicado como coadjuvante⁵ de outras medidas para o alívio dos sintomas⁶, tais como fisioterapia⁷

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Um artigo de revisão que incluiu 101 estudos clínicos randomizados avaliou a eficácia e segurança de relaxantes musculares no tratamento de condições musculoesqueléticas e concluiu que a ciclobenzaprina é efetiva no tratamento da dor de origem muscular, quando comparada ao placebo⁸ (Chou R et al. Comparative efficacy and safety of skeletal muscle relaxants for spasticity and musculoskeletal conditions: a systematic review. Journal of Pain and Symptom Management 2004 28(2): 140-75).

Toth & Urtis revisaram os riscos e benefícios dos relaxantes musculares mais comumente usados na prática clínica para o tratamento da lombalgia⁹. Para tanto, três estudos clínicos realizados com carisoprodol (n=197), dois estudos clínicos, randomizados, duplo-cegos e placebo⁸-controlados com ciclobenzaprina (n=1.405) e três estudos clínicos duplo-cegos e placebo⁸-controlados com metaxalona (n=428) foram incluídos. Os autores concluíram que a ciclobenzaprina tem os maiores e mais recentes estudos clínicos demonstrando seus benefícios. O carisoprodol e a metaxalona também são efetivos, mas a utilidade do carisoprodol é atenuada pelo seu potencial de abuso (Toth PP & Urtis J. Commonly used muscle relaxant therapies for acute low back pain: a review of carisoprodol, cyclobenzaprine hydrochloride, and metaxalone. Clin Ther. 2004 Sep;26(9):1355-67).

Uma meta-análise avaliou a efetividade da ciclobenzaprina no tratamento da fibromialgia⁴ e analisou cinco estudos clínicos randomizados e placebo⁸-controlados. Os critérios de entrada dos estudos analisados incluíram pontos dolorosos e dor generalizada por mais de três meses. As doses de ciclobenzaprina usadas variaram de 10 a 40 mg, conforme a tolerabilidade do paciente. O odds ratio (OR) para uma melhora global com a terapia foi de 3,0 (intervalo de confiança [IC] de 1,6 a 5,6) e concluiu-se que 4,8 pacientes precisam receber tratamento com a ciclobenzaprina para que 1 paciente experimente melhora dos sintomas⁶. A melhora da dor é percebida precocemente, mas não há melhora da fadiga¹⁰ ou dos pontos dolorosos (Tofferi JK et al. Treatment of Fibromyalgia with cyclobenzaprine: a meta-analysis Arthritis & Rheumatism [Arthritis Care & Research] 2004 51(1): 9-13)

Em cinco estudos selecionados foram analisados um total de 312 pacientes,sendo que o número médio de sujeitos para cada estudo foi 62. A grande maioria de pacientes era do sexo feminino (95%), com a média de 46 anos. O tempo médio de duração dos estudos foi de 6 semanas, sendo que a duração dos sintomas⁶ era de 39 semanas em média. Os ensaios incluíam doses únicas diárias de ciclobenzaprina e placebo⁸. Os estudos que consideravam doses maiores de ciclobenzaprina (30 mg/dia ou mais), fracionavam as tomadas, sendo que menor quantidade era administrada pela manhã (10mg) e uma maior concentração à noite (20 mg ou mais). O início do tratamento era feito com doses de 10 mg à noite e aumentada de acordo com a tolerabilidade do paciente. O principal parâmetro de tolerabilidade considerado era a sedação¹¹ causada pelo medicamento. Se o participante considerasse a medicação muito sedativa, sua dose era mudada para a dose anterior, sendo que a posologia mínima era de 10 mg/dia.

Os resultados obtidos com o tratamento foram analisados quanto à melhora global, melhora da dor, da fadiga¹⁰, do sono e dos tender points (número e intensidade). O efeito do tratamento era medido segundo variáveis contínuas em 3 pontos de avaliação. Todos os estudos incluíam medidas de avaliação do sono e da dor.

Os critérios de melhora global foram extraídos de 3 estudos. Pacientes tratados com a ciclobenzaprina apresentaram melhores índices de eficácia do que aqueles tratados com placebo⁸. Este achado foi homogêneo para todos os estudos considerados. Resultados de variáveis contínuas (sono, dor, fadiga¹⁰, tender points) foram observados nas semanas 4, 8 e 12 de tratamento. Uma melhora estatisticamente significativa no sono foi observada em todas as avaliações. Houve melhora no sintoma¹² de dor na semana 4, no grupo fazendo uso de ciclobenzaprina. Não houve melhora no sintoma¹² de fadiga¹⁰ em nenhuma avaliação.

A meta-análise destes 5 estudos publicados demonstrou que a ciclobenzaprina apresenta efeitos benéficos em pacientes com fibromialgia⁴. De acordo com os resultados, os pacientes apresentam melhora do funcionamento global, sendo que a melhoria da qualidade do sono foi mais modesta. Estudos de maior duração (meses ou anos) podem dar demonstrações mais definitivas desta eficácia. (Jeanne K Tofferi, Jeffrey L Jackson and Patrick G. O’Malley Treatment of Fibromyalgia with Cyclobenzaprine: A Meta-Analysis Arthritis & Rheumatism Vol 51 N1 2004)

Browning et al, 2001 conduziram uma revisão sobre a eficácia da ciclobenzaprina nos quadros de dores nas costas¹³ com artigos levantados em diversas bases de dados. A qualidade dos estudos foi avaliada através da escala de 6 itens validada por Jadad et al, incluindo descrição da randomização do estudo, adequação do esquema duplo-cego, descrição dos abandonos dos ensaios, adequação das análises estatísticas, descrição dos critérios de inclusão e exclusão e métodos de avaliação dos eventos adversos ao tratamento. Análises das variáveis contínuas incluíram comparações padronizadas entre as diferenças médias entre os grupos. As médias dos escores para as 5 variáveis contínuas (dor local, espasmo¹⁴ muscular, dor à palpação¹⁵, dificuldade de locomoção e prejuízo das atividades diárias). As diferenças entre os escores das variáveis padronizadas (tamanho de efeito) foram calculadas em cada estudo considerado. Os resultados da pesquisa na literatura apontaram para um total de 315 artigos, 20 dos quais pareciam preencher critérios para serem incluídos na meta-análise. Destes, 14 foram efetivamente incluídos nesta revisão.

Embora alguns dos estudos envolvessem grupos de tratamentos com outros medicamentos, grupos com ciclobenzaprina e placebo⁸ estiveram presentes em todos os estudos. A ciclobenzaprina foi administrada em comprimidos de 10 mg, exceto em 2 estudos onde foi fornecida em comprimidos de 5 mg. A dose diária variou de 10 a 60 mg, de acordo com a tolerabilidade dos pacientes, sendo que a média posológica foi de 30 mg/dia. Um dos estudos utilizou a ciclobenzaprina 2 vezes ao dia, sendo que os demais utilizaram esquemas de 3 tomadas diárias.

A duração média dos estudos foi de 12,3 dias variando de 7 a 18 dias.

Todos os 14 estudos focaram lombalgia⁹ associada a espasmo¹⁴ muscular, sendo que em 5 deles também foram considerados dados de dores cervicais associadas a espasmos³ musculares. Onze estudos incluíram apenas lombalgias agudas e 3 lombalgias crônicas. Treze dos quatorze estudos incluíram medidas de avaliação de melhora global, principalmente avaliada no final do ensaio clínico. As variáveis contínuas consideradas foram: dor local, espasmo¹⁴ muscular, dor à palpação¹⁵, dificuldade de movimentação e atividades diárias. Estas variáveis foram avaliadas em, pelo menos, 3 momentos dos estudos: dias 1 a 4, 5 a 9 e após o nono dia. Os resultados da análise destas 5 variáveis contínuas nos 3 momentos de avaliação apresentaram melhora estatisticamente significativa para os pacientes tratados com a ciclobenzaprina, quando comparado com placebo⁸. Para 4 variáveis (espasmo¹⁴ muscular, dor à palpação¹⁵, dificuldade de movimentação e realização de atividades diárias), ocorreu uma diferença bastante significativa entre os grupos ciclobenzaprina e placebo⁸ já nos primeiros 3 dias de tratamento, bem como em 1 ou 2 semanas. Os efeitos colaterais¹⁶ observados com maior frequência no grupo da ciclobenzaprina foram: sonolência com significância estatística para p<0,001 comparada ao grupo placebo⁸; boca¹⁷ seca, tontura¹⁸ e náuseas¹⁹.

De acordo com esta meta-análise, a ciclobenzaprina é eficaz no tratamento da lombalgia⁹. Pacientes tratados com a ciclobenzaprina apresentaram 5 vezes maior probabilidade de melhora. Nas 5 variáveis contínuas consideradas (dor local, espasmo¹⁴ muscular, dor à palpação¹⁵, dificuldade de movimentação e realização de atividades diárias) observou-se um tamanho de efeito considerado mediano (0,5). Mais de 50% dos pacientes apresentaram sonolência durante o tratamento. Esta revisão demonstrou fortes evidências sobre a eficácia de um relaxante muscular (ciclobenzaprina) no tratamento da lombalgia⁹ aguda.

As conclusões desta meta-análise foram as seguintes: a ciclobenzaprina é eficaz no tratamento das lombalgias, em todas as variáveis consideradas, comparado ao placebo⁸. Os pacientes podem contar com uma chance de melhora de 5 vezes até o décimo quarto dia com um tamanho de efeito moderado. A sonolência é um efeito colateral²⁰ comum, podendo ocorrer em até 50% dos pacientes. (Robert Browning, Jeffrey L. Jackson; Patrick O’Malley Cyclobenzaprine and Back Pain: A Meta-analysis Arch Intern Med Vol 161, July, 2001)

Num estudo duplo cego²¹, grupos paralelos, 120 homens saudáveis (idade entre 18 e 26 anos) foram randomizados para receber dose única de cafeina 600 mg (n=100) ou placebo⁸ (n=20) pela manhã após sono normal. Através de uma escala analogical visual, indivíduos perceberam que os níveis de alerta com o uso da cafeína foram significativamente melhores quando comparados ao placebo⁸ até 5 horas após a sua administração (p menor 0.05). (Sicard et al The effects of 600 mg of slow release caffeine on mood and alertness. Aviat Space Environ Med 1996a; 67:859-862).

Baseados em 30 estudos ao longo de 20 anos, em mais de 10.000 pacientes no período pós-parto, analgésicos²² combinados à cafeína são superiores no tratamento da cefaleia²³ quando comparados a regimes que não contém a cafeína. Baseando-se ainda nestes estudos, a adição da cafeína à terapia analgésica reduz as doses necessárias de analgésicos²² em aproximadamente 40% sem reduzir os efeitos terapêuticos dos medicamentos (Laska et al Caffeine as an analgesic adjuvant. JAMA 1984; 251:1711-1718). Moreno e cols. realizaram um estudo randomizado²⁴, cruzado (com período de washout entre os dois tratamentos de 14 dias) que teve o objetivo de avaliar a biodisponibilidade relativa entre as formulações de Miosan CAF® (10 mg de ciclobenzaprina + 60 mg de cafeína) e Miosan® (10 mg de ciclobenzaprina). Adicionalmente, foi avaliado o efeito da cafeína sobre a redução da sonolência causada pela ciclobenzaprina.

Foi realizado um estudo aberto, monocêntrico, balanceado, aleatorizado de modelo cruzado, mono cego com dois tratamentos, duas sequências, dois períodos, com o objetivo de avaliar o estado de sonolência/alerta resultante da administração de dois medicamentos: Miosan®+cafeína (MC: cloridrato de ciclobenzaprina 10mg + cafeína 60mg comprimido revestido) e ciclobenzaprina (C: cloridrato de ciclobenzaprina 10mg comprimido revestido) com fase de suspensão do tratamento de 14 dias. O estudo incluiu 34 voluntários saudáveis de ambos os sexos com idade entre 21 e 44 anos que receberam as medicações em estudo após um período de 4 horas de jejum. Amostras de sangue²⁵ para a mensuração das concentrações da ciclobenzaprina plasmática (por cromatografia líquida de alta eficiência associada à espectrometria de massa) foram coletadas ao longo de 24 horas e, a seguir, após 48, 72, 96 e 144 horas. A sonolência foi avaliada pela Escala de Sonolência de Stanford e por um breve questionário para determinar a percepção do paciente após 1:30, 3:30 e 5:00 horas da administração dos medicamentos em estudo. As concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina ao longo do tempo após uma dose oral única de Miosan CAF® e Miosan® não diferiram significantemente entre as formulações; as médias geométricas e respectivos intervalos de confiança (IC) de 90% das razões percentuais Miosan CAF®/ Miosan® foram 92,82% (86,47 – 99,63%) para a concentração plasmática máxima (Cmax) e 99,67% (94,12 – 105,54%) para a área sob a curva de zero ao infinito (ASCinf). Esses IC 90% estão dentro dos limites aceitáveis de bioequivalência (80 -125%). Em cada período do estudo, o grupo que recebeu Miosan CAF® apresentou um escore médio de sonolência significantemente menor (4,4) que aquele observado com Miosan® (5,8; p<0,001). De todos os 34 voluntários participantes, 79,4% relataram uma sonolência menos intensa após uso de Miosan CAF®. Os autores concluíram que a combinação de ciclobenzaprina com cafeína na mesma formulação diminui a intensidade da sonolência em comparação à ciclobenzaprina isoladamente (Moreno RA et al. Comparative bioavailability and pharmacodynamic aspects of cyclobenzaprine and caffeine in healthy subjects and the effect on drowsiness intensity. J Bioequiv Availab 2009 1: 086- 092).

Tendo em vista o objetivo do estudo, foi avaliado, então, o efeito do tratamento, ou seja, foi avaliado se realmente existiu diferença entre Miosan®+cafeína e ciclobenzaprina isolada quanto à sonolência.Foi constatada uma diferença estatística entre os tratamentos (p < 0,001) e que, independente do confinamento, os pacientes tratados com Miosan®+cafeína apresentaram escore de sonolência menor do que quando tratados somente com ciclobenzaprina. Por último foi avaliado o efeito do tempo no escore de sonolência. Como resultado, foi verificado que não existiu efeito de interação entre tempo e tratamento (p=0,416), ou seja, ambos os tratamentos tiveram o mesmo comportamento de sonolência, em relação ao tempo. Apesar de não ter ocorrido efeito de interação, houve efeito do tempo. Ou seja, para ambos os tratamentos, as avaliações realizadas em 1h30, 3h30 e 5h após a administração da medicação produziram sonolência diferenciada. O grau de sonolência se alterou ao longo do tempo (p = 0,001) evidenciando uma maior sonolência observada 5h após a administração do tratamento que a sonolência observada após 1h30. Os resultados deste estudo concluíram que a associação de ciclobenzaprina + cafeína diminui a sonolência quando comparada à ciclobenzaprina isolada, com perfil dos demais eventos adversos sendo similares em ambas as formulações.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

A ciclobenzaprina suprime o espasmo¹⁴ do músculo esquelético²⁶ de origem local, sem interferir com a função muscular; ela reduz a atividade motora tônica, influenciando os neurônios²⁷ motores alfa e gama. A ciclobenzaprina não atua na junção neuromuscular²⁸ ou diretamente na musculatura esquelética. Ela é ineficaz em espasmos³ musculares secundários a doenças do sistema nervoso central²⁹ (SNC³⁰).

A cafeína, uma metilxantina, exerce a maioria de suas funções biológicas pelo antagonismo dos receptores A1 e A2 da adenosina, um neuromodulador endógeno. Os efeitos da cafeína são observados por sua ação sobre o SNC³⁰; ela provoca, entre outros efeitos, melhora da fadiga¹⁰, aumento do estado de alerta e maior agilidade nos pensamentos.

Farmacocinética da ciclobenzaprina

A ciclobenzaprina é bem absorvida após administração oral (biodisponibilidade variando de 33-55%) e a ligação às proteínas³¹ plasmáticas é elevada. O tempo até a concentração plasmática máxima (C_max, que varia de 15-25 ng/mL) é de 3 a 8 horas após uma dose oral única de 10 mg, e está sujeito a variações individuais. A duração da ação é de 12 a 24 horas. O metabolismo³² da droga é hepático, via CYP3A4, 1A2 e 2D6 e ela pode sofrer recirculação enterohepática. A ciclobenzaprina é excretada primariamente como glicuronídeos via renal³³ e a meia-vida de eliminação é de 18 horas, podendo variar de 8 a 37 horas.

Farmacocinética da cafeína

A cafeína é bem absorvida após administração oral,e a ligação às proteínas³¹ plasmáticas in vitro é, em média, de 36%; ela sofre ampla distribuição pelos tecidos. O tempo até a C_max é de 0,5 a 0,6 horas, e não é afetado pela dose administrada. A cafeína é metabolizada no fígado³⁴ (P450 CYP1A2 e CYP3A4) e tem como metabólitos³⁵ ativos a paraxantina, teobromina e a teofilina. Tanto a cafeína quanto seu metabólito³⁶ teofilina são excretados por via renal³³. Cerca de 1% da dose de cafeína é excretada pela urina³⁷ sem sofrer metabolização. A meia-vida de eliminação da cafeína é de 4-5 horas após a administração de 250 mg.

Tempo médio estimado para início da ação terapêutica³⁸: O medicamento tem início de ação em, aproximadamente, 1 hora após a administração.

CONTRAINDICAÇÕES

MIOSAN CAF® é contraindicado nos pacientes:

• com hipersensibilidade a ciclobenzaprina, cafeína ou a qualquer outro componente da fórmula do produto,
• com glaucoma³⁹ ou retenção urinária⁴⁰,
• em fase aguda pós-infarto do miocárdio⁴¹,
• que fazem uso de inibidores da monoaminoxidase⁴² (IMAO⁴³) ou que suspenderam seu uso há menos de 14 dias,
• com arritmias⁴⁴ cardíacas, bloqueios ou distúrbios de condução ou insuficiência cardíaca congestiva⁴⁵,
• com hipertireoidismo⁴⁶.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

O cloridrato de ciclobenzaprina é relacionado estruturalmente aos antidepressivos tricíclicos (por exemplo, amitriptilina e imipramina); quando as doses administradas forem maiores do que as recomendadas, podem ocorrer reações adversas sérias no SNC³⁰.

A ciclobenzaprina interage com a monoaminoxidase e convulsões e morte podem ocorrer em pacientes que recebem ciclobenzaprina ou antidepressivos tricíclicos estruturalmente semelhantes concomitantemente a IMAO⁴³.

Síndrome serotoninérgica⁴⁷ potencialmente fatal ocorreu quando a ciclobenzaprina foi usada em combinação com outros agentes serotoninérgicos (por exemplo, inibidores da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos, buspirona, meperidina, tramadol, IMAO⁴³), bupropiona e verapamil. Portanto, os pacientes em uso desses medicamentos devem ser cuidadosamente monitorados durante o início e a titulação de dose para sintomas⁶ e sinais⁴⁸ de Síndrome serotoninérgica⁴⁷, tais como alterações no estado mental (agitação, alucinações⁴⁹); instabilidade autonômica (taquicardia⁵⁰, labilidade da pressão arterial⁵¹); alterações neuromusculares (tremores, rigidez, mioclonia⁵²); sintomas⁶ gastrointestinais (náuseas¹⁹, vômitos⁵³, diarreia⁵⁴) e convulsões. A ciclobenzaprina deve ser descontinuada imediatamente se esses sintomas⁶ e sinais⁴⁸ surgirem.

A ciclobenzaprina pode potencializar os efeitos do álcool, barbitúricos e de outras drogas depressoras do SNC³⁰.

Recomenda-se limitar o consumo de alimentos e bebidas que apresentem em sua composição cafeína durante o tratamento com medicamentos que contenham cafeína em sua formulação.

Diversos estudos demonstraram que a retirada ou redução abrupta da cafeína em indivíduos com consumo regular por longo período de tempo pode desencadear sintomas⁶ como cefaleia²³, letargia⁵⁵ e dificuldade de concentração que, normalmente, têm início em 12-24 horas, pico em 20 a 48 horas e duração em torno de uma semana.

Doses acima de 250 mg de cafeína ao dia aumentam a frequência e gravidade dos efeitos adversos.

Precauções

Devido à sua ação atropínica, a ciclobenzaprina deve ser utilizada com cautela em pacientes com história de retenção urinária⁴⁰, glaucoma³⁹ de ângulo fechado, pressão intra-ocular elevada, taquicardia⁵⁰, hipertrofia⁵⁶ prostática benigna ou naqueles em tratamento com medicamentos anticolinérgicos.

A utilização de MIOSAN CAF® por períodos superiores a duas ou três semanas deve ser feita com o devido acompanhamento médico.

Os pacientes devem ser advertidos de que a sua capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas perigosas pode estar comprometida durante o tratamento com MIOSAN CAF®.

Insuficiência hepática⁵⁷

Em um estudo de farmacocinética realizado em pacientes com insuficiência hepática⁵⁷, observou-se que a exposição à ciclobenzaprina dobrou em relação a indivíduos saudáveis.

Com base nesses achados, a ciclobenzaprina deve ser iniciada na dose de 5 mg e lentamente titulada para doses maiores nos pacientes com insuficiência hepática⁵⁷ leve. Devido à falta de dados, o uso da ciclobenzaprina não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática⁵⁷ moderada à grave.

A meia-vida da cafeína está aumentada em pacientes com doenças hepáticas⁵⁸ como cirrose⁵⁹ e hepatite⁶⁰ viral.

Gravidez⁶¹

Estudos sobre a reprodução⁶² realizados em ratos, camundongos e coelhos, com dose de ciclobenzaprina até 20 vezes a dose para humanos não evidenciaram alterações sobre a fertilidade ou danos ao feto⁶³. Entretanto, não há estudos adequados e bem controlados sobre a segurança do uso de ciclobenzaprina em mulheres grávidas. Como os estudos em animais nem sempre reproduzem a resposta em humanos, não se recomenda a administração de MIOSAN CAF® durante a gravidez⁶¹.

A cafeína atravessa a barreira placentária, e durante a gestação sua metabolização encontra-se reduzida. Estudos não identificaram aumento da incidência⁶⁴ de malformações⁶⁵ associadas ao consumo de cafeína. Aumentos na ocorrência de abortamentos e baixo peso ao nascimento foram relacionados ao consumo de cafeína, mas não existem dados que confirmem esta associação. A cafeína pode potencializar os efeitos teratogênicos⁶⁶ do tabaco, álcool, ergotamina e propranolol.

O cloridrato de ciclobenzaprina + cafeína está classificado na categoria B de risco na gravidez⁶¹. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação⁶⁷

Não é conhecido se a droga é excretada no leite materno. Como a ciclobenzaprina é quimicamente relacionada aos antidepressivos tricíclicos, alguns dos quais são excretados no leite materno, cuidados especiais devem ser tomados quando o produto for prescrito a mulheres que estejam amamentando.

Cerca de 1% do total da cafeína plasmática pode ser encontrada no leite materno, mas segundo avaliação da Academia Americana de Pediatria e da Organização Mundial de Saúde², o uso da cafeína em baixas doses é compatível com a amamentação⁶⁷. O consumo de cafeína pela mãe não é associado a efeitos adversos no lactente⁶⁸, entretanto o consumo excessivo pode ser associado à irritabilidade e alterações do padrão de sono da criança.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de ciclobenzaprina não foram estabelecidas em crianças menores de 15 anos.

Geriatria

Em um estudo de farmacocinética realizado em idosos (≥65 anos), os valores da área sob a curva de ciclobenzaprina foram aproximadamente 1,7 vezes maiores que aqueles observados em adultos jovens; após estratificação por sexo, observou-se que esses valores foram maiores nos idosos do sexo masculino (2,4) que nos do sexo feminino (1,2).

Com base nesses achados, recomenda-se que em idosos, a ciclobenzaprina seja iniciada na dose de 5 mg e lentamente titulada para doses maiores.

Odontologia

Os efeitos antimuscarínicos periféricos da ciclobenzaprina podem inibir o fluxo salivar, contribuindo para o desenvolvimento de cáries⁶⁹, doenças periodontais⁷⁰ e candidíase⁷¹ oral.

Carcinogenicidade, Mutagenicidade e Alterações Sobre a Fertilidade

Os estudos em animais com doses de 5 a 40 vezes a dose recomendada para humanos não revelaram propriedades carcinogênicas ou mutagênicas da ciclobenzaprina; ela não afetou a incidência⁶⁴ ou a distribuição de neoplasias⁷² nos estudos realizados em ratos e camundongos.

Doses orais de ciclobenzaprina, até 10 vezes a dose para humanos não afetaram adversamente o desempenho ou a fertilidade de ratos.

Numerosos estudos epidemiológicos avaliaram a relação entre o consumo de café e de cafeína no risco de desenvolvimento de doenças neoplásicas⁷³. Estudos recentes não observaram associação significante entre o consumo de cafeína e o risco de câncer⁷⁴ de pâncreas⁷⁵, ovário⁷⁶, bexiga⁷⁷, estômago⁷⁸, próstata⁷⁹ e mama⁸⁰.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A ciclobenzaprina pode potencializar os efeitos do álcool, dos barbituratos e dos outros depressores do SNC³⁰.

Para a prescrição de IMAO⁴³, é necessário um intervalo mínimo de 14 dias entre a administração dos mesmos e da ciclobenzaprina, para evitar reações adversas (ver Contraindicações).

Recomenda-se cautela em casos de administração concomitante de MIOSAN CAF® e inibidores da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos, buspirona, meperidina, tramadol, bupropiona e verapamil, pelo potencial de ocorrência de Síndrome serotoninérgica⁴⁷ (ver Advertências e Precauções). Medicamentos antidiscinéticos e anticolinérgicos podem ter sua ação aumentada pelo MIOSAN CAF®, levando a problemas gastrintestinais e a íleo paralítico⁸¹.

A cafeína reduz os efeitos sedativos e ansiolíticos (por efeito antagonista⁸² no SNC³⁰) do clonazepam, midazolam, diazepam, lorazepam, alprazolam, bromazepam, clordiazepóxido, nitrazepam, prazepam, flurazepam, halazepam, clobazam e triazolam.

A cafeína aumenta a concentração e toxicidade⁸³ da teofilina, podendo gerar náuseas¹⁹, vômitos⁵³, taquicardia⁵⁰ e convulsões.

A ciprofloxacina e outras quinolonas interferem com o metabolismo³² da cafeína, reduzindo seu clearance e aumentando sua meia-vida.

Interferência em exames laboratoriais

Até o momento não existem dados disponíveis relacionados à interferência da ciclobenzaprina e da cafeína sobre o resultado de exames laboratoriais.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

MIOSAN CAF® deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz e da umidade
Prazo de validade do medicamento: 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem 
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

• O comprimido revestido de MIOSAN CAF® (5 mg de cloridrato de ciclobenzaprina + 30 mg de cafeína) é vermelho tijolo, oblongo, biconvexo, com vinco em ambos os lados.
• O comprimido revestido de MIOSAN CAF® (10 mg de cloridrato de ciclobenzaprina + 60 mg de cafeína) é vermelho tijolo, redondo, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

MIOSAN CAF®® é de uso oral.

MIOSAN CAF®é apresentado na forma de comprimidos de 5 mg (cloridrato de ciclobenzaprina) + 30 mg (cafeína) e 10 mg (cloridrato de ciclobenzaprina) + 60 mg (cafeína).

Uso Adulto

A dose usual é de 20 a 40 mg de cloridrato de ciclobenzaprina, em duas a quatro administrações ao dia (a cada 12 horas ou a cada 6 horas), por via oral.

Limite máximo diário: A dose máxima diária é de 60 mg de cloridrato de ciclobenzaprina.

O uso do produto por períodos superiores a duas ou três semanas, deve ser feita com o devido acompanhamento médico.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas ao cloridrato de ciclobenzaprina são apresentadas a seguir, em ordem decrescente de frequência.

Reações muito comuns (> 10%): sonolência, tontura¹⁸ e xerostomia⁸⁴.

Reações comuns (> 1% e <10%)

• Sistema nervoso central²⁹: fadiga¹⁰, cefaleia²³, confusão mental, diminuição da acuidade mental, irritabilidade e nervosismo.
• Gastrointestinais: dispepsia⁸⁵, dor abdominal, refluxo gastroesofágico⁸⁶, constipação⁸⁷, diarreia⁵⁴, náuseas¹⁹ e sabor desagradável na boca¹⁷.
• Esquelético e neuromusculares: fraqueza.
• Oftalmológicos: visão⁸⁸ embaçada.
• Respiratórios: faringite⁸⁹ e infecções⁹⁰ das vias aéreas superiores.

Reações incomuns (>0,1 % e < 1%): anafilaxia⁹¹, angioedema⁹², arritmias⁴⁴ cardíacas, hepatite⁶⁰, colestase⁹³, hipertonia⁹⁴, hipotensão⁹⁵, parestesias⁹⁶, psicose⁹⁷, convulsões, Síndrome serotoninérgica⁴⁷, erupções cutâneas⁹⁸, taquicardia⁵⁰, síncope⁹⁹, anorexia¹⁰⁰, ataxia¹⁰¹, ansiedade, insônia e diplopia¹⁰².

A similaridade farmacológica da ciclobenzaprina com os antidepressivos tricíclicos faz com que certos sintomas⁶ de retirada devam ser considerados quando da interrupção do tratamento. A interrupção abrupta após tratamento prolongado pode raramente causar náuseas¹⁹, cefaleia²³ e mal-estar.

Não há indícios de adição com a ciclobenzaprina.

A frequência de reações adversas à cafeína não são conhecidas. Em doses maiores que 250 mg/dia pode desencadear:

• Cardiovasculares: angina¹⁰³ pectoris, precordialgia, flushing, taquicardia⁵⁰ sinusal, taquicardia⁵⁰ supraventricular, vasodilatação, arritmia¹⁰⁴ ventricular.
• Sistema nervoso central²⁹: agitação, delírio¹⁰⁵, tontura¹⁸, alucinações⁴⁹, cefaleia²³, insônia, irritabilidade, psicose⁹⁷, inquietação, tremores.
• Dermatológicos: urticária¹⁰⁶.
• Gastrointestinais: desordens da motilidade esofágica (tônus esfincteriano¹⁰⁷ diminuído), gastrite¹⁰⁸.
• Genitourinários: diurese¹⁰⁹.
• Neuromusculares e esqueléticos: fasciculações¹¹⁰.
• Oftalmológicos: aumento da pressão intra-ocular (>180 mg de cafeína), miose¹¹¹.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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