Torval CR
TORRENT DO BRASIL LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Torval® CR
valproato de sódio + ácido valproico
Comprimidos 300 mg e 500 mg
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de liberação prolongada 300 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos
Comprimidos revestidos de liberação prolongada 500 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Torval® CR 300 mg contém:
valproato de sódio | 199,80 mg |
ácido valproico | 87,0 mg |
(equivalente a 300 mg de valproato de sódio) |
Excipientes: dióxido de silício (coloidal), hipromelose, etilcelulose, dióxido de silício, sacarina1 sódica, glicerol, dióxido de titânio, copolímero de metacrilato de butila, metacrilato de dimetilaminoetila e metacrilato de metila, copolímero de acrilato de etila e metacrilato de etila (2:1), macrogol e talco.
Cada comprimido de Torval® CR 500 mg contém:
valproato de sódio | 333,00 mg |
ácido valproico | 145,0 mg |
(equivalente a 500 mg de valproato de sódio) |
Excipientes: dióxido de silício (coloidal), hipromelose, etilcelulose, dióxido de silício, sacarina1 sódica, glicerol, dióxido de titânio, copolímero de metacrilato de butila, metacrilato de dimetilaminoetila e metacrilato de metila, copolímero de acrilato de etila e metacrilato de etila (2:1), macrogol e talco.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Este medicamento é destinado ao tratamento de epilepsia2 parcial, generalizada ou outros tipos de epilepsia2, particularmente com os seguintes tipos de crises: ausência complexa (ou atípica), mioclônicas3, tônico-clônicas, atônicas, mistas, assim como epilepsia2 parcial: crises simples ou complexas, secundárias generalizadas, síndromes específicas (West, Lennox-Gastaut).
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Torval® CR é uma formulação em que o ingrediente ativo valproato de sódio é liberado de forma prolongada do comprimido, reduzindo as concentrações de pico do ingrediente ativo e assegurando uma concentração plasmática mais uniforme ao longo do dia.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:
- Alergia4 a qualquer componente da formulação, com sinais5 de reação alérgica6 como: irritação de pele7, problemas na respiração ou na deglutição8, inchaço9 nos lábios, rosto, garganta10 ou língua11;
- Doença no fígado12, histórico pessoal ou familiar de problemas no fígado12;
- Doença rara no sangue13 chamada porfiria14;
- Conhecida desordem na mitocôndria15 causada por mutação16 na DNA polimerase mitocondrial γ (POLG), ou seja, Síndrome17 de Alpers-Huttenlocher e em crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada à POLG.
Este medicamento é contraindicado para uso por crianças com peso menor que 20 kg.
Caso você não tenha certeza se as contraindicações mencionadas se aplicam no seu caso, contate o seu médico ou o farmacêutico antes de tomar o medicamento.
O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Embora não haja evidência específica de recorrência18 súbita de sintomas19 subjacentes após a interrupção de tratamento com valproato, a interrupção deve normalmente ser feita apenas sob a supervisão de um médico e de forma gradual. O motivo é a possibilidade de alterações súbitas nas concentrações plasmáticas dando lugar a recorrência18 de sintomas19.
Disfunção hepática20 (problemas no fígado12)
Raramente foram relatados graves danos hepáticos, incluindo insuficiência hepática21 por vezes resultando em fatalidade. A experiência com epilepsia2 indicou que os pacientes com maior risco, especialmente em casos de tratamento anticonvulsivante múltiplo, são bebês22 e em particular crianças com menos de 3 anos de idade e aquelas com graves distúrbios convulsivos, doenças orgânicas do cérebro23 e/ou doença metabólica congênita24 ou degenerativa25 associada com retardamento mental. Em crianças acima de 3 anos, este risco reduz significativamente e diminui progressivamente com a idade.
Deve-se evitar o uso conjunto com salicilatos em crianças com menos de 3 anos devido ao risco de toxicidade26 hepática20 (do fígado12). Adicionalmente, os salicilatos não devem ser utilizados em crianças abaixo de 16 anos (vide informações dos produtos aspirina/salicilato sobre Síndrome17 de Reyes).
Monoterapia é recomendada em crianças abaixo de 3 anos quando houver a prescrição de valproato de sódio, entretanto, o seu potencial benefício deve ser avaliado contra o risco de dano hepático ou pancreatite27 em tais pacientes antes do início da terapia. O dano hepático, na maioria dos casos, ocorreu nos primeiros 6 meses de tratamento, sendo o período de máximo risco entre 2ª e 12ª semana.
Sinais5 sugestivos:
Sintomas19 clínicos são essenciais para o diagnóstico28 precoce. Em particular as condições a seguir, que podem anteceder a icterícia29 (pele7 amarelada), devem ser consideradas, especialmente para pacientes30 em risco.
- Sintomas19 não-específicos: em geral são de início súbito, tais como fraqueza muscular, mal estar, anorexia31 (falta de apetite), letargia32 (moleza), edemas33 (inchaços) e sonolência, algumas vezes associados ao vômito34 recorrente e à dor abdominal.
- Em pacientes com epilepsia2 pode ocorrer recorrência18 de convulsões.
Esses são indicativos da interrupção imediata de tratamento com o medicamento.
Os pacientes (ou suas famílias, no caso de crianças) devem ser instruídos a relatar imediatamente quaisquer sinais5 ao médico caso ocorram. Uma investigação incluindo exame clínico e a avaliação biológica da função hepática20 devem ser realizadas imediatamente.
Detecção:
A função hepática20 deve ser avaliada antes do tratamento e monitorada periodicamente durante os primeiros 6 meses do tratamento, especialmente em pacientes de maior risco e naqueles com histórico de doenças hepáticas35.
Entre as investigações mais comuns, os testes que refletem a síntese de proteína, especialmente a taxa de protrombina36, são os mais relevantes.
A confirmação de taxa de protrombina36 abaixo do normal, especialmente associada a outras anomalias biológicas (diminuição significativa de fibrinogênio37 e fatores de coagulação38; aumento de bilirrubina39 e transaminases) exige a interrupção do tratamento com Torval® CR.
Como precaução e no caso de administração concomitante, o tratamento com salicilatos também deve ser interrompido, pois estes utilizam a mesma via metabólica.
Como ocorre com a maioria dos medicamentos antiepilépticos, é comum observar-se aumento das enzimas hepáticas40, especialmente no início do tratamento; isso também é transitório. Investigações biológicas mais extensas (incluindo taxa de protrombina36) são recomendadas para esses pacientes; a redução na dosagem pode ser considerada quando apropriado e os testes devem ser repetidos conforme necessário.
Pancreatite27 (inflamação41 no pâncreas42):
A pancreatite27 grave, resultando em fatalidade foi relatada muito raramente. Pacientes apresentando náusea43 (enjoo), vômito34 ou dor abdominal aguda devem submeter-se à avaliação médica imediatamente (incluindo verificação do nível de amilase sérica). O risco é maior para crianças mais jovens e diminui com o avanço da idade. Podem ser fatores de risco os casos de convulsões graves e grave debilidade neurológica quando houver tratamento anticonvulsivo combinado. A insuficiência hepática21 aliada à pancreatite27 aumenta o risco de fatalidade. No caso de pancreatite27, o tratamento com Torval® CR deve ser interrompido.
Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes
Torval® CR não deve ser utilizado em crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes exceto se os tratamentos alternativos se mostrarem ineficazes ou não tolerados devido ao seu alto potencial teratogênico44 e o risco de transtornos no desenvolvimento de crianças expostas ao valproato em útero45. O benefício e risco devem ser cuidadosamente reconsiderados nas revisões periódicas do tratamento, na puberdade e urgentemente quando uma mulher em idade fértil tratada com Torval® CR planejar uma gravidez46 ou engravidar.
Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos durante o tratamento e também devem ser informadas sobre os riscos associados com o uso de valproato durante a gravidez46.
O médico deve garantir que a paciente esteja informada sobre os riscos, juntamente com materiais relevantes, tais como bula para auxiliar seu entendimento sobre os riscos.
O médico deve se assegurar que a paciente entenda que:
- A natureza e magnitude dos riscos de exposição durante a gravidez46, especialmente os riscos teratogênicos47 e riscos de transtorno de desenvolvimento.
- A necessidade do uso de métodos contraceptivos efetivos
- A necessidade de revisão regular do tratamento
- A necessidade de consultar seu médico rapidamente se planejar uma gravidez46 ou se há a possibilidade de gravidez46.
Mulheres que estejam planejando engravidar devem fazer a transição para um tratamento alternativo apropriado antes da concepção48, se possível.
O tratamento com valproato só deve ser continuado após reavaliação dos benefícios e riscos do tratamento com valproato por um médico experiente no tratamento de epilepsia2.
Comportamento e ideações suicidas
Comportamento e ideações suicidas foram relatados em pacientes tratados com agentes antiepilépticos em várias indicações. Um estudo clínico com medicamentos antiepilépticos também mostrou um risco pequeno do aumento do comportamento e ideações suicidas. O mecanismo desse risco não é conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de risco aumentado para o valproato de sódio. Portanto, sinais5 de comportamento e ideações suicidas devem ser monitorados nos pacientes e um tratamento apropriado deverá ser considerado. Os pacientes (ou seus cuidadores) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico caso surjam sinais5 de comportamento e ideação suicida.
Agentes carbapenêmicos (classe de antibióticos):
O uso concomitante de valproato e antibióticos carbapenêmicos não é recomendada.
Pacientes com doença mitocondrial conhecida ou suspeita de doença mitocondrial
O valproato pode desencadear ou piorar sinais5 clínicos de doenças mitocondriais de base causadas pela mutação16 do DNA mitocondrial bem como o gene nuclear codificado POLG.
Altas taxas de insuficiência hepática21 aguda e mortes hepáticas35 relacionadas foram relatadas em pacientes com síndromes neurometabólicas hereditárias causadas por mutações no gene da enzima49 mitocondrial polimerase γ (POLG), por exemplo, Síndrome17 de Alpers-Huttenlocher.
Suspeitas de disfunções relacionadas a POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas19 sugestivos desta disfunção, incluindo mas não limitado a encefalopatia50 inexplicada, epilepsia2 refrataria (focal, mioclônica51), estado epiléptico na apresentação, atraso no desenvolvimento, regressão psicomotora52, neuropatia53 sensomotora axonal, miopatia54, ataxia55 cerebelar, oftalmoplegia ou enxaqueca56 com aura occipital. O teste de mutação16 da POLG deve ser realizado de acordo com prática atual para a avaliação diagnóstica de tais de distúrbios.
Hematológicas
Exames de sangue13 (contagem celular, incluindo contagem de plaquetas57, tempo de sangramento e testes de coagulação38) são recomendados antes do início do tratamento ou antes de cirurgia e, em casos de hematoma58 ou sangramento espontâneos.
Insuficiência renal59
Em pacientes com insuficiência renal59, pode ser necessária a diminuição da dose. Como o monitoramento de concentrações plasmáticas pode levar a uma conclusão equivocada, a dosagem deve ser ajustada de acordo com o monitoramento clínico.
Lúpus60 eritematoso61 sistêmico62
Embora os distúrbios imunológicos tenham sido raramente observados durante o uso de valproato de sódio, o potencial benefício do medicamento deve ser avaliado contra o potencial risco em pacientes com lúpus60 eritematoso61 sistêmico62.
Hiperamonemia
Quando suspeitar-se de uma deficiência enzimática no ciclo da ureia63, investigações metabólicas devem ser realizadas antes do tratamento devido ao risco de hiperamonemia com valproato de sódio.
Ganho de peso
O valproato de sódio causa comumente ganho de peso, que pode ser acentuado e progressivo. Os pacientes devem ser alertados sobre o risco de ganho de peso no início do tratamento e estratégias apropriadas devem ser adotadas para minimizar esse efeito.
Gravidez46
O valproato está associado com potencial risco teratogênico44 ao feto64 em mulheres em idade fértil. Sendo assim, mulheres que forem iniciar ou já estejam em tratamento com Torval® CR devem receber aconselhamento neurológico especializado.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez46.
Pacientes diabéticos
O valproato de sódio é eliminado principalmente pelos rins65, parcialmente na forma de corpos cetônicos; isso pode acarretar em resultados falso-positivos nos testes de urina66 de possíveis diabéticos.
Álcool
O consumo de álcool não é recomendado durante o tratamento com valproato.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir e utilizar equipamentos
O controle de convulsões proporcionado por Torval® CR pode permitir que o paciente obtenha habilitação para dirigir.
Os pacientes devem ser alertados quanto ao risco de sonolência transitória, especialmente em casos de politerapia anticonvulsiva ou quando associado com benzodiazepínicos.
Fertilidade, gravidez46 e lactação67
Valproato não deve ser utilizado em crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes a menos que outros tratamentos tenham sido ineficazes ou não tolerados. Mulheres em idade fértil devem utilizar método contraceptivo durante o tratamento. Em mulheres planejando engravidar, todos os esforços devem ser feitos para trocar para um tratamento alternativo apropriado antes da concepção48, se possível.
Risco de exposição durante gestação relacionada ao valproato
Tanto o tratamento com valproato de sódio quanto o tratamento associado estão relacionados a desfechos anormais da gestação. Dados disponíveis sugerem que o tratamento com valproato associado a outro medicamento para epilepsia2 está relacionado a risco aumentado de malformações68 congênitas69 do que o valproato em monoterapia.
Malformações68 congênitas69
Dados de um estudo mostraram que crianças de mulheres epilépticas expostas a monoterapia de valproato durante a gestação sofreram malformações68 congênitas69. Este risco é maior do que na população geral. O risco é dose dependente, mas a dose abaixo do limiar de risco não pode ser estabelecida.
Os tipos mais comuns de malformações68 incluem defeitos do tubo neural70, dismorfismo facial, lábio leporino71 e fenda palatina, cranioestenose, defeitos cardíacos, renais e urogenitais, defeito dos membros (incluindo aplasia bilateral do rádio72), e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas corporais.
Problemas de desenvolvimento
Dados mostraram que a exposição ao valproato durante a gestação pode causar eventos adversos sobre o desenvolvimento mental ou físico em crianças expostas. O risco parece ser dose dependente, mas a dose abaixo do limiar de risco não pode ser estabelecida baseada nos dados disponíveis. O período gestacional de risco para estes efeitos é incerto e a possibilidade de risco durante a gestação inteira não pode ser excluída.
Estudos em crianças pré-escolares expostas ao valproato durante a gestação mostraram um atraso no desenvolvimento inicial, tais como atraso na fala e caminhar, baixa habilidade intelectual, pobre habilidade linguística (fala e entendimento) e problemas de memória.
O quociente de inteligência73 (QI74) medido em crianças em idade escolar (6 anos) com histórico de exposição ao valproato durante a gestação estava, em média, de 7-10 pontos abaixo daquelas expostas a outros antiepilépticos.
Embora a regra de fatores de confusão não possa ser excluída, há algumas evidências em crianças expostas ao valproato de que o risco de dano intelectual possa ser independente do QI74 materno.
Há dados limitados sobre os desfechos em longo prazo.
Os dados disponíveis mostram que crianças expostas ao valproato durante a gestação tem risco aumentado de desordem de espectro autista e autismo infantil se comparado a estudos com a população geral.
Dados limitados sugerem que crianças expostas ao valproato durante a gestação podem ser mais propensas a desenvolver sintomas19 de déficit de atenção/hiperatividade (TDHA).
Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil
Se uma mulher planeja engravidar:
- Durante a gestação, podem ocorrer convulsões tônico-clônicas maternais e estado epiléptico com hipóxia75 com risco particular de morte da mãe e do bebe por nascer.
- O tratamento com valproato deve ser reavaliado em mulheres planejando engravidar ou que estão grávidas.
- Em mulheres planejando engravidar todos os esforços devem ser feitos para trocar para um tratamento alternativo apropriado antes da concepção48, se possível.
A terapia com valproato não dever ser descontinuada sem a reavaliação dos benefícios e riscos do tratamento com valproato para a paciente por um médico experiente no tratamento de epilepsia2. Se baseado em uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios, o tratamento com valproato for mantido durante a gravidez46, recomenda-se que:
- seja administrada a menor dose efetiva e a dose diária dividida em várias doses pequenas para serem administradas durante o dia. O uso de formulações de liberação prolongada pode ser preferível a outros tratamentos a fim de evitar altos picos de concentração plasmática.
- suplementação76 de folato antes da gravidez46 pode diminuir o risco de defeitos do tubo neural70 em todas as gestações. Entretanto as evidências disponíveis não sugerem que o folato previna os defeitos de nascimento ou malformações68 devido a exposição ao valproato.
- seja instituído monitoramento pré-natal especializado de modo a detectar possíveis ocorrências de defeitos do tubo neural70 ou outras malformações68.
Risco em recém-nascidos
- Casos de síndrome17 hemorrágica77 foram relatados muito raramente em recém-nascidos que as mães tomaram valproato durante a gestação. Esta síndrome17 hemorrágica77 é relacionada a trombocitopenia78 (queda na contagem das células sanguíneas79 responsáveis pela coagulação38), hipofibrinogenemia (diminuição da taxa de fibrinogênio37 no sangue13) e/ou diminuição dos fatores de coagulação38. Afibrinogenemia (ausência de fibrinogênio37) também foi relatada e pode ser fatal. Entretanto, esta síndrome17 deve ser distinguida da diminuição dos fatores de vitamina80 K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. Consequentemente, a contagem plaquetária, os níveis de fibrinogênio37 plasmático, o teste de coagulação38 e os fatores de coagulação38 devem ser investigados em recém-nascidos.
- Casos de hipoglicemia81 foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato durante o terceiro trimestre de gravidez46.
- Casos de hipotireoidismo82 foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato durante a gravidez46.
- Síndrome17 de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiper-excitabilidade, agitação, hipercinesia83, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato no último trimestre da gravidez46.
Lactação67
O valproato é excretado no leite humano. Foram notados transtornos hematológicos em recém-nascidos/crianças amamentadas por mães tratadas com valproato.
A decisão quanto a descontinuação da amamentação84 ou da terapia com divalproato de sódio deve ser feita levando-se em consideração o benefício da amamentação84 para a criança e o benefício da terapia para a paciente.
Fertilidade
Amenorreia85 (ausência de menstruação86), ovários87 policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres usando valproato. A administração de valproato pode afetar a fertilidade em homens88. Foram relatados casos que indicam que as disfunções relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.
Torval® CR é o antiepiléptico indicado para pacientes30 com certos tipos de epilepsia2, tais como epilepsia2 generalizada ± mioclônica51/fotossensível. Para epilepsia2 parcial, Torval® CR só deve ser usado em pacientes que apresentem resistência a outros tratamentos.
Risco associado ao valproato
Em animais: efeitos teratogênicos47 foram demonstrados em camundongos, ratos e coelhos. Há evidência experimental com animais de que altos níveis plasmáticos e o tamanho de uma dose individual são associados com defeitos do tubo neural70.
Uso em idosos
Apesar da farmacocinética do valproato de sódio ser alterada em idosos, sua significância clínica é limitada e a dose deverá ser determinada pelo controle das convulsões. O volume de distribuição é aumentado nos idosos e devido a reduzida ligação a albumina89 sérica, a proporção de fármaco90 livre aumenta. Isso influi na interpretação clínica de níveis plasmáticos de ácido valproico.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Efeitos de Torval® CR em outros medicamentos
Antipsicóticos, inibidores de MAO91, antidepressivos e benzodiazepínicos: Torval® CR pode potencializar o efeito de outros psicotrópicos92 como antipsicóticos, inibidores de MAO91, antidepressivos e benzodiazepínicos; portanto, o acompanhamento clínico é aconselhado e a dose dos outros psicotrópicos92 deve ser ajustada quando necessário. Em particular, um estudo clínico sugeriu que adicionar olanzapina ao tratamento com valproato ou lítio pode aumentar significativamente o risco de certos eventos adversos associados à olanzapina, como neutropenia93, tremores, boca94 seca, aumento de apetite e ganho de peso, disfunção da fala e sonolência.
Lítio: o valproato de sódio não tem efeito sobre os níveis séricos do lítio.
Fenobarbital: Torval® CR aumenta a concentração plasmática de fenobarbital, devido à inibição do catabolismo95 hepático, e pode ocorrer sedação96, especialmente em crianças. Portanto, o acompanhamento clínico é recomendado durante os primeiros 15 dias de tratamento combinado, com redução imediata da dose de fenobarbital se ocorrer sedação96, e determinação do nível plasmático de fenobarbital quando apropriado.
Primidona: Torval® CR aumenta o nível plasmático de primidona com exacerbação de seus efeitos adversos (como sedação96); esses sinais5 desaparecem com tratamento a longo prazo. O acompanhamento clínico é recomendado, especialmente no início da terapia combinada97, com ajustes na dose quando apropriado.
Fenitoína: Torval® CR diminui a concentração plasmática total de fenitoína. Além disso, Torval® CR aumenta a forma livre de fenitoína com possíveis sintomas19 de superdose (o ácido valproico desloca a fenitoína de seus sítios de ligação proteica no plasma98 e reduz seu catabolismo95 hepático). Portanto, acompanhamento clínico é recomendado. A forma livre de fenitoína deve ser avaliada, quando o nível plasmático for determinado.
Carbamazepina: foi relatada toxicidade26 clínica na coadministração de Torval® CR e carbamazepina, pois Torval® CR pode potencializar os efeitos tóxicos de carbamazepina. O acompanhamento clínico é recomendado, especialmente no início da terapia combinada97, com ajustes na dose quando apropriado.
Lamotrigina: Torval® CR pode reduzir o metabolismo99 de lamotrigina e aumentar sua meia- vida média em quase duas vezes; Esta interação pode levar ao aumento da toxicidade26 da lamotrigina, em particular rash100 cutâneo101 grave. Portanto, o monitoramento clinico é recomendado e a dose deve ser ajustada (reduzindo-se a dose de lamotrigina) quando apropriado.
Felbamato: o ácido valproico pode diminuir a depuração média do felbamato em até 16%.
Zidovudina: Torval® CR pode aumentar a concentração plasmática de zidovudina, levando a um aumento de toxicidade26 de zidovudina.
Anticoagulantes102 dependentes de vitamina80 K: o efeito anticoagulante103 da varfarina e de outros anticoagulantes102 de cumarina pode ser aumentado após serem deslocados dos sítios de ligação proteica no plasma98 pelo ácido valproico. O tempo de protrombina36 deve ser cuidadosamente monitorado.
Temozolomida: a coadministração de temozolomida e Torval® CR pode causar uma pequena diminuição na depuração de temozolomida, considerada como não relevante clinicamente.
Efeitos de outros medicamentos em Torval® CR
Antiepilépticos com efeitos de indução enzimática (incluindo fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) diminuem a concentração plasmática de ácido valproico. As dosagens devem ser ajustadas conforme resposta clinica e níveis sanguíneos em caso de terapia combinada97.
Por outro lado, a combinação de felbamato e Torval® CR pode diminuir a depuração de 22% a 50% e consequentemente aumentar a concentração plasmática de ácido valproico. A dosagem de Torval® CR deve ser monitorada.
Mefloquina e cloroquina aumentam o metabolismo99 do ácido valproico e podem baixar o limiar de convulsão104; portanto, convulsões epilépticas podem ocorrer em casos de terapia combinada97. Pode ser necessário ajustar a dosagem de Torval® CR.
O uso concomitante de Torval® CR e agentes fortemente ligados à proteína (ex. ácido acetilsalicílico), pode elevar os níveis plasmáticos de ácido valproico livre.
Níveis plasmáticos de ácido valproico podem aumentar (como resultado de metabolismo99 hepático reduzido) em casos de uso concomitante com cimetidina ou eritromicina.
Antibióticos carbapenêmicos, como imipeném, panipenem e meropeném: diminuição no nível sanguíneo de ácido valproico foi relatado quando coadministrado com agentes carbapenêmicos resultando em diminuição de 60 – 100% nos níveis de ácido valproico dentro de 2 dias, por vezes acompanhado de convulsões. Devido ao rápido início e extensão da diminuição, a coadministração de agentes carbapenêmicos em pacientes estabilizados com ácido valproico deve ser evitada. Se o tratamento com estes antibióticos não puder ser evitado, recomenda-se monitorar cuidadosamente o nível sanguíneo de ácido valproico.
Colestiramina pode diminuir a absorção de Torval® CR.
Rifampicina pode diminuir os níveis sanguíneos de ácido valproico resultando em falta de efeito terapêutico. Portanto, pode ser necessário ajuste de dose quando Torval® CR for coadministrado com rifampicina.
Outras Interações
Recomenda-se cautela ao utilizar Torval® CR em combinação com antiepilépticos mais novos cuja farmacodinâmica não esteja bem estabelecida.
A administração concomitante de valproato e topiramato tem sido associada com encefalopatia50 e/ou hiperamonemia. Em pacientes em tratamento com estes dois medicamentos, recomenda-se cuidadoso monitoramento de sinais5 e sintomas19 em particular em pacientes sob risco tais como encefalopatia50 preexistente.
Torval® CR em geral não tem efeito de indução enzimática; como consequência, Torval® CR não reduz a eficácia de agentes estroprogestativos em mulheres recebendo contracepção105 hormonal, incluindo a pílula contraceptiva oral.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde106.
ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Cuidados de conservação
Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C). Proteger da umidade. O comprimido deve ser consumido imediatamente após a retirada do blister.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
- Torval® CR 300 mg: comprimido revestido, de coloração branca, redondo e biconvexo.
- Torval® CR 500 mg: comprimido revestido, de coloração branca, de formato oblongo e sulcado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Os comprimidos de Torval® CR devem ser administrados oralmente e consumidos imediatamente após a retirada do blister.
Torval® CR é uma formulação de liberação controlada que reduz concentrações de pico e assegura concentração plasmática constante durante o dia.
Torval® CR pode ser administrado uma ou duas vezes por dia. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, não devem ser triturados ou mastigados.
A dose diária necessária varia de acordo com idade e peso.
Para pacientes30 que atingiram um controle adequado, formulações de Torval® CR podem ser utilizadas no lugar de outras formulações, convencionais ou de liberação prolongadas, com base na dose diária equivalente.
Dosagem
Adultos: a dose deve iniciar com 600 mg/dia, com aumento de 200 mg em intervalos de 3 dias até que o controle seja atingido. O controle é atingido geralmente com a dose de 1000 mg a 2000 mg por dia, ou seja, 20-30mg/kg de peso corpóreo/ dia. Se o controle adequado não for atingido nessa faixa de dose, ela poderá ser aumentada para 2500 mg/dia.
Crianças acima de 20 kg: a dose inicial deve ser de 400 mg/dia (independente do peso), e aumentada em intervalos até que o controle seja atingido, o que geralmente ocorre com a dose de 20-30mg/ kg de peso corpóreo/dia. Se o controle adequado não for atingido nessa faixa de dose, ela poderá ser aumentada para 35 mg/kg de peso corpóreo/dia.
Crianças abaixo de 20 kg: uma formulação alternativa de Torval® CR deve ser usada para esse grupo de pacientes, devido ao tamanho do comprimido e à necessidade de titulação da dose.
Idosos: apesar da farmacocinética do valproato de sódio e ácido valproico ser alterada em idosos, sua significância clínica é limitada e a dose deve ser determinada pelo controle das convulsões. O volume de distribuição é aumentado nos idosos e devido à reduzida ligação a albumina89 sérica, a proporção de fármaco90 livre aumenta. Isso influi na interpretação clínica de níveis plasmáticos de ácido valproico.
Pacientes com insuficiência renal59: pode ser necessário diminuir a dose. A dose deve ser ajustada de acordo com o monitoramento clínico, pois o monitoramento das concentrações plasmáticas pode ser enganoso.
Pacientes com insuficiência hepática21: os salicilatos não devem ser utilizados juntos com Torval® CR, pois utilizam a mesma via metabólica (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”).
Disfunção hepática20, incluindo insuficiência hepática21 resultando em fatalidades, ocorreu em pacientes cujo tratamento incluía ácido valproico (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”).
Os salicilatos não devem ser usados em crianças com menos de 16 anos de idade. Além disso, o uso concomitante de Torval® CR em crianças com menos de 3 anos de idade pode aumentar o risco de toxicidade26 hepática20 (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”).
Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes
Valproato deve ser iniciado e supervisionado por um especialista com experiência no tratamento de epilepsia2. O tratamento só deve ser iniciado se outros tratamentos foram ineficazes ou não tolerados e os benefícios e riscos devem ser cuidadosamente reconsiderados em revisões periódicas do tratamento. O valproato deve ser preferencialmente prescrito como monoterapia com a menor dose efetiva, se possível como formulação de liberação prolongada para evitar picos de concentrações plasmáticas. A dose diária deve ser dividida em pelo menos duas doses unitárias.
Tratamento Combinado
Ao iniciar o tratamento com Torval® CR em pacientes tratados com outros anticonvulsivantes, estes devem ser reduzidos lentamente. O tratamento com Torval® CR deve iniciar-se gradualmente, com a dose alvo alcançada após cerca de 2 semanas. Em alguns casos pode ser necessário aumentar a dose entre 5 e 10 mg/kg/dia quando combinado com anticonvulsivantes que induzem atividade enzimática hepática20, como fenitoína, fenobarbital e carbamazepina. Uma vez que os conhecidos indutores enzimáticos são interrompidos, pode ser possível manter o controle sobre as convulsões com uma dose reduzida de Torval® CR. Quando barbituratos são administrados concomitantemente e for observada sedação96 (especialmente em crianças), a dose de barbiturato deverá ser reduzida.
Nota: em crianças que necessitem de doses maiores que 40 mg/kg/dia, os parâmetros hematológicos e bioquímicos clínicos devem ser monitorados.
A dose ideal é determinada principalmente pelo controle das convulsões, sendo desnecessária a monitorização de rotina dos níveis plasmáticos. Entretanto, em casos de baixo controle ou de suspeita de efeitos colaterais107, a monitorização dos níveis plasmáticos está disponível e pode ser útil.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Em caso de esquecimento de administração da dose, o paciente deve tomar a dose omitida de Torval® CR assim que se lembrar. Se for perto da próxima tomada, pular a dose esquecida e prosseguir com o horário regular da dosagem. Nunca tomar dose em duplicata do medicamento para compensar a dose esquecida.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião- dentista.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
A seguinte taxa de frequência é utilizada, quando aplicável:
Muito comum ≥ 10%;
Comum ≥ 1 e ≤ 10%;
Incomum ≥ 0,1 e ≤ 1%;
Raro ≥ 0,01 e ≤ 0,1%;
Muito raro ≥ 0,01%;
Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
Malformações68 congênitas69 e problemas de desenvolvimento
Vide item Fertilidade, Gravidez46 e Lactação67 - “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”.
Distúrbios hepato-biliares
- Comum: problemas do fígado12.
Danos hepáticos graves, incluindo insuficiência hepática21 por vezes resultando em fatalidade, foram relatados. O aumento de enzimas hepáticas40 é comum, especialmente no início do tratamento, e pode ser transitório.
Distúrbios gastrintestinais
- Muito comum: enjoo.
- Comum: dor no estômago108, diarreia109.
Os três eventos adversos supracitados ocorrem com frequência no início do tratamento, mas normalmente desaparecem após alguns dias sem a interrupção do tratamento. Esses problemas em geral podem ser resolvidos ingerindo Torval® CR juntamente ou após a alimentação. Incomum: pancreatite27 (inflamação41 no pâncreas42), por vezes letal (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”).
Distúrbios do sistema nervoso110
- Muito comum: tremor.
- Comum: sintomas19 extrapiramidais (síndrome17 que provoca falta de coordenação motora, desequilíbrio e perda do controle sobre o movimento muscular), estupor* (níveis anormais de consciência), sonolência, convulsão104*, prejuízo da memória, dor de cabeça111, nistagmo112 (movimentação involuntária113 dos olhos114).
- Incomum: coma115*, encefalopatia50 (conjunto de sintomas19 incapacitantes permanentes, resultantes de danos a áreas do cérebro23), letargia32* (vide abaixo), parkinsonismo reversível, ataxia55 (falta de coordenação nos movimentos voluntários), parestesia116 (sensações anormais).
- Raro: demência117 reversível associada à atrofia118 cerebral reversível, disfunção cognitiva119.
Sedação96 foi ocasionalmente relatada, em geral quando em combinação com outros anticonvulsivos. Na monoterapia a sedação96 ocorreu no início do tratamento ou em raras ocasiões e geralmente é transitório.
* Foram relatados casos raros de letargia32 (moleza), ocasionalmente progredindo ao estupor e algumas vezes associados a alucinações120 ou convulsões. Encefalopatia50 e coma115 foram observadosapenas muito raramente. Esses casos foram frequentemente associados a uma dose inicial muito alta ou a um aumento muito rápido da dose, ou ainda ao uso concomitante de outros anticonvulsivantes, especialmente o fenobarbital ou topiramato. Em geral, foram reversíveis com a interrupção do tratamento ou redução da dosagem.
Pode ocorrer um aumento do estado de alerta; isso em geral é benéfico, mas ocasionalmente foram relatadas agressão, hiperatividade e deterioração comportamental.
Distúrbios psiquiátricos
- Comum: estado confusional, agressão*, agitação*, distúrbio na atenção*.
- Raro: comportamento anormal*, hiperatividade psicomotora52*, disfunção de aprendizado*.
* Estes eventos adversos são principalmente observados na população pediátrica.
Distúrbios metabólicos
- Comum: hiponatremia121 (redução do sódio sanguíneo).
- Raro: hiperamonemia* (excesso de amônia no organismo).
* Casos de hiperamonemia isolada e moderada sem alteração em testes de função hepática20 podem ocorrer, estes são geralmente transitórios e não devem levar à interrupção do tratamento. Entretanto, podem se manifestar clinicamente como vômito34, ataxia55 e diminuição gradual de consciência. Hiperamonemia associada a sintomas19 neurológicos também foi relatada.
Distúrbios endócrinos
- Incomum: Síndrome17 da Secreção inapropriada de ADH (alteração na liberação do hormônio122 antidiurético).
- Raro: hipotireoidismo82 (diminuição da função da glândula123 tireoide124).
Distúrbios do sistema linfático125 e sanguíneo
- Comum: anemia126, trombocitopenia78 (diminuição das plaquetas57 do sangue13).
- Incomum: pancitopenia127 (diminuição de todas as células128 do sangue13), leucopenia129 (redução de células128 de defesa no sangue13). O quadro sanguíneo retornou ao normal quando o uso do medicamento foi interrompido.
- Raro: insuficiência130 da medula óssea131, incluindo aplasia de células128 vermelhas, agranulocitose132 (ausência de células128 de defesa), anemia126 macrocítica, macrocitose.
Reduções isoladas de fibrinogênio37 ou aumentos reversíveis de tempo de sangramento foram relatadas, em geral sem sinais5 clínicos associados e especialmente com doses altas (Torval® CR) tem um efeito inibitório sobre a segunda fase da agregação de plaquetas57. Contusões ou sangramentos espontâneos são indicações de que o uso do medicamento deve ser suspenso até que se realizem maiores investigações.
Distúrbios da pele7 e de tecidos subcutâneos
- Comum: hipersensibilidade, alopecia133 (perda de cabelo134) transitória e ou dose relacionada.
O cabelo134 torna a crescer normalmente em seis meses, ainda que possa se tornar mais enrolado que anteriormente. Perda capilar135 transitória, que pode algumas vezes ser relacionada à dosagem, foi relatada com frequência.
- Incomum: angioedema136 (inchaço9 das partes mais profundas da pele7 ou da mucosa137, geralmente de origem alérgica), rash100 (vermelhidão da pele7). Hirsutismo138 (excesso de pelos) e acne139 foram relatados apenas muito raramente.
- Raro: necrólise epidérmica tóxica140 (descamação141 grave da camada superior da pele7), síndrome de Stevens-Johnson142 e eritema multiforme143 (lesões144 avermelhadas na pele7 e mucosas145, às vezes com bolhas e ulcerações146), rash100 medicamentoso com eosinofilia147 e síndrome17 de sintomas19 sistêmicos148 (DRESS).
Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas149
- Comum: dismenorreia150 (menstruação86 dolorosa).
- Incomum: amenorreia85 (ausência da menstruação86).
- Raro: infertilidade151 masculina, ovários87 policísticos.
Muito raramente ocorreu ginecomastia152.
Distúrbios vasculares153
- Comum: hemorragia154.
- Incomum: vasculite155 (inflamação41 dos vasos).
Distúrbios do ouvido e labirinto156
- Comum: surdez, entretanto uma relação de causa e efeito não foi estabelecida.
Distúrbios urinários e renais
- Raro: enurese157 (incontinência urinária158), síndrome17 de Falconi reversível (defeito na função tubular renal159 proximal160 levando a glicosúria161, amino acidúria, fosfatúria e uricosúria) associada à terapia com Torval® CR, porém o modo de ação ainda não foi elucidado.
Distúrbios gerais e condições do local de administração
- Incomum: edema162 periférico não severo (inchaço9 nas extremidades).
Distúrbios musculoesqueléticos e tecido conectivo163
- Incomum: diminuição da densidade mineral óssea, osteopenia (perda de massa óssea), osteoporose164 (afinamento e enfraquecimento dos ossos) e fraturas em pacientes em tratamento em longo prazo com valproato de sódio. O mecanismo pelo qual o valproato afeta o metabolismo99 ósseo não foi elucidado.
- Raro: lúpus60 eritematoso61 sistêmico62 (tipo de reumatismo165).
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
- Incomum: efusão166 pleural.
Investigacional
- Comum: aumento de peso*.
- Raro: diminuição dos fatores de coagulação38 (pelo menos um), teste de coagulação38 anormal (tais como tempo de protrombina36 prolongado, prolongamento do tempo da tromboplastina167 parcial ativada, tempo de trombina168 prolongada, INR prolongada).
* aumento de peso deve ser cuidadosamente monitorado uma vez que este é um fator de risco169 para a síndrome17 de ovários87 policísticos.
Neoplasmas170 benignos, malignos e inespecíficos (incluindo cistos e pólipos171)
- Raro: síndrome17 mielodisplásica (diminuição da produção das células da medula óssea172 com potencial para se transformar em leucemia173).
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Houve relatos de casos de superdose acidental e deliberada do medicamento. Nas concentrações plasmáticas de até 5 a 6 vezes do nível terapêutico máximo, é pouco provável que haja sintomas19 além de náusea43, vômito34 e tontura174.
Sinais5 de superdose massiva, ou seja, concentrações plasmáticas 10 a 20 vezes superiores ao nível terapêutico máximo, geralmente incluem depressão do sistema nervoso central175 ou coma115 com hipotonia176 muscular, hiporreflexia, miose177, função respiratória debilitada e acidose metabólica178. A recuperação do paciente é comum, entretanto algumas fatalidades ocorreram após superdoses massivas.
Os sintomas19, entretanto, podem variar e convulsões foram relatadas na presença de níveis plasmáticos muito altos. Casos de hipertensão179 intracraniana relacionada a edemas33 cerebrais também foram relatados.
O tratamento hospitalar da superdose deve ser sintomático180, incluindo o monitoramento cardiorrespiratório. A lavagem gástrica181 pode ser útil de 10 a 12 horas após a ingestão.
Hemodiálise182 e hemoperfusão já foram usadas com sucesso.
A naloxona foi utilizada com sucesso em alguns casos isolados, por vezes associada a carvão ativado administrado oralmente.
Em caso de superdose massiva, hemodiálise182 e hemoperfusão foram utilizadas com sucesso.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.
Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
MS - 1.0525.0018
Farmacêutica Responsável: Dra. Ana Carolina P. Forti – CRF-SP n° 47.244
Fabricado por:
Torrent Pharmaceuticals Ltd.
Indrad - Índia
OU
Fabricado por:
Torrent Pharmaceuticals Ltd.
Baddi - Índia
Importado por:
Torrent do Brasil Ltda.
Av. Tamboré, 1180 - Módulos A4, A5 e A6
Barueri - SP
CNPJ 33.078.528/0001-32
SAC 0800 7708818