Evoterin

EVOTERIN® (cloridrato de irinotecano tri-hidratado) é indicado como agente único ou combinado no tratamento de pacientes com:

• Carcinoma³ metastático do cólon⁴ ou reto⁵ não tratado previamente;
• Carcinoma³ metastático do cólon⁴ ou reto⁵ que tenha recorrido (voltado) ou progredido (piorado) após terapia anterior com 5-fluoruracila;
• Neoplasia⁶ pulmonar de células⁷ pequenas e não pequenas;
• Neoplasia⁶ de colo⁸ de útero⁹;
• Neoplasia⁶ de ovário¹⁰;
• Neoplasia⁶ gástrica recorrente ou inoperável.

EVOTERIN® está indicado para tratamento como agente único de pacientes com:

• Neoplasia⁶ de mama¹¹ inoperável ou recorrente;
• Carcinoma³ de células⁷ escamosas da pele¹²;
• Linfomas.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

EVOTERIN® é um agente antineoplásico (medicamento usado no tratamento de neoplasia⁶) que age interagindo com a enzima¹³ topoisomerase I, uma enzima¹³ importante no processo de multiplicação das células⁷. O bloqueio desta enzima¹³ causa um erro no funcionamento das células⁷ tumorais, levando-as a morte. As concentrações máximas do metabólito¹⁴ ativo (da substância ativa) de EVOTERIN® são atingidas, geralmente, dentro de 1 hora após o término de uma infusão (administração por uma veia) de 90 minutos do produto.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

EVOTERIN® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia¹⁵) conhecida ao fármaco¹⁶ ou a qualquer componente da fórmula.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Administração: EVOTERIN® deve ser administrado obrigatoriamente sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos (medicamentos) para neoplasia⁶.

O uso de EVOTERIN® nas situações a seguir deve ser avaliado através da análise dos benefícios e riscos esperados, e indicado quando os benefícios superarem os possíveis riscos:

• em pacientes que apresentam um fator de risco¹⁷ (particularmente os com performance status = 2 OMS) (índice que reflete o estado geral do paciente).
• em raros casos, onde os pacientes apresentam recomendações relacionadas ao controle de eventos adversos (necessidade de tratamento imediato e prolongado contra diarreia¹⁸ combinado a alto consumo de líquido no início da diarreia¹⁸ tardia). Recomenda-se supervisão hospitalar a tais pacientes.

Sintomas¹⁹ colinérgicos: os pacientes podem apresentar sintomas¹⁹ colinérgicos (sintomas¹⁹ desencadeados devido à liberação de substâncias chamadas neurotransmissores que controlam várias funções do organismo) como rinite²⁰, salivação aumentada, miose²¹ (fechamento da pupila), lacrimejamento, diaforese²² (aumento da produção de suor), rubor (vasodilatação), bradicardia²³ (diminuição na frequência cardíaca) e aumento do peristaltismo²⁴ (movimento) intestinal que pode causar cólicas²⁵ abdominais e diarreia¹⁸ em fase inicial da administração (por ex.: diarreia¹⁸ ocorrendo geralmente durante ou até 8 horas da administração de irinotecano). Esses sintomas¹⁹ podem ser observados durante, ou logo após, a infusão de irinotecano, devendo ocorrer mais frequentemente com doses mais altas. Em pacientes com sintomas¹⁹ colinérgicos a administração terapêutica²⁶ (uso que visa o tratamento), ou profilática (uso que visa a prevenção), de atropina 0,25 a 1 mg por via intravenosa (pela veia) ou subcutânea²⁷ (abaixo da pele¹²) deve ser considerada (a não ser que contraindicada clinicamente). A definição do uso dessa medicação cabe ao médico que está acompanhando o paciente.

Extravasamento: embora o irinotecano não seja, sabidamente, vesicante (irritante da veia onde o produto está sendo administrado), deve-se tomar cuidado para evitar extravasamento (administração da medicação fora da veia) e observar o local da infusão (administração da medicação por veia) quanto a sinais²⁸ inflamatórios (aumento de calor local, avermelhamento, dor). Caso ocorra extravasamento, recomenda-se infusão para “lavar” o local de acesso e aplicação de gelo.

Hepático: em estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o medicamento) foram observadas, em menos de 10% dos pacientes, anormalidades das enzimas hepáticas²⁹ (testes que avaliam a função do fígado³⁰). Esses eventos ocorrem tipicamente em pacientes com metástases³¹ (tumores à distância) hepáticas³² conhecidas e não estão claramente relacionados ao irinotecano.

Hematológico: o irinotecano frequentemente causa diminuição do número de células⁷ do sistema de defesa do organismo e anemia³³, inclusive graves, devendo ser evitado em pacientes com insuficiência³⁴ aguda (mau funcionamento agudo³⁵) grave da medula óssea³⁶ (órgão responsável pela produção das células sanguíneas³⁷). A trombocitopenia³⁸ (queda na contagem de plaquetas³⁹-células sanguíneas³⁷ responsáveis pela coagulação⁴⁰) grave é incomum. Nos estudos clínicos, a frequência de neutropenia⁴¹ (diminuição de um tipo de células⁷ de defesa no sangue⁴²: neutrófilos⁴³) foi significativamente maior em pacientes que haviam recebido previamente irradiação (radioterapia⁴⁴) pélvica⁴⁵/abdominal do que naqueles que não haviam recebido tal irradiação.
Neutropenia⁴¹ febril (pacientes com diminuição do número de neutrófilos⁴³, que evoluíram com febre⁴⁶) ocorreu em menos de 10% dos pacientes nos estudos clínicos. Mortes devido à sepse⁴⁷ (infecção⁴⁸ generalizada) após neutropenia⁴¹ grave foram relatadas em pacientes tratados com irinotecano. A terapia com irinotecano deve ser temporariamente descontinuada caso ocorra neutropenia⁴¹ febril ou se a contagem absoluta de neutrófilos⁴³ cair abaixo de 1000/mm3. A dose do produto deve ser reduzida no caso de ocorrência de neutropenia⁴¹ não febril clinicamente significativa.

Pacientes com atividade de UGT1A1 reduzida: dados de uma revisão de estudos indicaram que indivíduos com síndrome⁴⁹ Crigler-Najjar (tipos 1 e 2) ou aqueles considerados homozigóticos (que têm genes iguais para uma certa característica) para o par de genes UGT1A1*28 (síndrome⁴⁹ de Gilbert) correm um risco elevado de toxicidade⁵⁰ no sangue⁴² após a administração de doses moderada a altas de irinotecano. A relação entre o genótipo⁵¹ (o que está definido nos genes de cada pessoa) UGT1A1 e a indução de diarreia¹⁸ pelo irinotecano não foi estabelecida.

Em pacientes homozigóticos (que têm genes iguais para uma certa característica) para UGT1A1*28 deve ser administrada a dose inicial normal indicada para irinotecano. Entretanto, estes pacientes devem ser monitorados quanto à toxicidade⁵⁰ no sangue⁴². Uma dose inicial reduzida de irinotecano deve ser considerada em pacientes que já tenham sofrido toxicidade⁵⁰ no sangue⁴² com tratamento anterior. A redução exata da dose inicial nesses pacientes não foi estabelecida e quaisquer modificações de dose subsequente, devem ser baseadas na tolerância individual do paciente ao tratamento.

Reações de hipersensibilidade: foram relatadas reações de hipersensibilidade (alergia¹⁵), inclusive reações anafilática/anafilactoide⁵² graves (reação alérgica⁵³ grave).

Efeitos imunossupressores/Aumento da suscetibilidade a infecções⁵⁴: a administração de vacinas com microrganismos vivos ou atenuados (mortos ou inativados) em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo irinotecano, pode resultar em infecções⁵⁴ graves ou fatais. A vacinação com vacinas contendo microrganismos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo irinotecano. As vacinas com microrganismos mortos ou inativados podem ser administradas, no entanto, a resposta a esta vacina⁵⁵ pode ser diminuída.

Diarreia¹⁸ tardia: a diarreia¹⁸ tardia (aquela que ocorre mais de 8 horas após a administração do produto) pode ser prolongada e pode levar à desidratação⁵⁶, desequilíbrio eletrolítico (dos eletrólitos⁵⁷ – substâncias como sódio e potássio – presentes no sangue⁴²) ou sepse⁴⁷ (infecção⁴⁸ generalizada), constituindo um risco de morte potencial. Nos estudos clínicos que testaram o esquema posológico a cada 3 semanas, a diarreia¹⁸ tardia surgiu, em média, após 5 dias da infusão de irinotecano. Nos estudos que avaliaram a posologia semanal, este intervalo médio foi de 11 dias. Nos pacientes que começaram o tratamento com a dose semanal de 125 mg/m2, o tempo médio de duração de qualquer Grau de diarreia¹⁸ tardia foi de 3 dias. Nos pacientes tratados com a dose semanal de 125 mg/m2 que tiveram diarreia¹⁸ mais intensa, o tempo médio de duração de todo o episódio de diarreia¹⁸ foi de 7 dias. Resultados de um estudo de um esquema semanal de tratamento não demonstraram diferença na taxa de diarreia¹⁸ tardia em pacientes com 65 anos ou mais em relação a pacientes com menos de 65 anos. Entretanto, pacientes com 65 anos ou mais, devem ser monitorados de perto devido ao risco aumentado de diarreia¹⁸ precoce observada nesta população. Ulceração⁵⁸ (formação de feridas) do cólon⁴ (do intestino grosso⁵⁹), algumas vezes com sangramento, foi observada em associação à diarreia¹⁸ induzida pelo irinotecano.

Se ocorrer diarreia¹⁸, o médico responsável deve ser avisado e ele tomará as medidas necessárias. A diarreia¹⁸ tardia deve ser tratada com loperamida (medicamento que trata os sintomas¹⁹ diarreicos) imediatamente após observar-se o primeiro episódio de fezes amolecidas, ou sem consistência, ou ainda, na ocorrência de evacuações em frequência maior do que a esperada. Em caso de desidratação⁵⁶, devem ser realizadas reposições hídrica (de água) e eletrolítica (de eletrólitos⁵⁷, substâncias como sódio e potássio), através de soro⁶⁰ caseiro ou preparações semelhantes. Se os pacientes apresentarem íleo paralítico⁶¹ (parada dos movimentos intestinais), febre⁴⁶ ou neutropenia⁴¹ (diminuição de um tipo de células⁷ de defesa no sangue⁴²: neutrófilos⁴³) grave, tratamento de suporte com antibióticos deve ser administrado. Além do tratamento antibiótico, a hospitalização é recomendada para o tratamento de diarreia¹⁸, nos seguintes casos:

• diarreia¹⁸ com febre⁴⁶;
• diarreia¹⁸ grave (requerendo hidratação intravenosa);
• pacientes com vômito⁶² associado à diarreia¹⁸ tardia;
• diarreia¹⁸ persistindo por cerca de 48 horas após o início da terapia com altas doses de loperamida.

Após o primeiro ciclo de tratamento, os ciclos quimioterápicos semanais subsequentes só devem ser iniciados quando a função intestinal (número e quantidade de evacuações) do paciente retornar ao padrão pré-tratamento por, pelo menos, 24 horas sem a necessidade de medicação antidiarreica. Se ocorrer diarreia¹⁸ grave a administração de irinotecano deve ser descontinuada e retomada em dose reduzida assim que o paciente se recuperar.

Doença inflamatória crônica e/ou obstrução intestinal: em caso de obstrução intestinal os pacientes não devem ser tratados com irinotecano.

Náuseas⁶³ e vômitos⁶⁴: irinotecano é emetogênico⁶⁵ (provoca vômito⁶²), como os quadros de náuseas⁶³ e vômitos⁶⁴ podem ser intensos ocorrendo geralmente, durante ou logo após a infusão do irinotecano, recomenda-se que os pacientes recebam antieméticos⁶⁶ (medicamentos que combatem náusea⁶⁷ e vômitos⁶⁴) pelo menos 30 minutos antes da infusão de irinotecano. O médico também deve considerar a utilização subsequente de esquema de tratamento antiemético⁶⁸ se necessário. Pacientes com vômito⁶² associado à diarreia¹⁸ tardia devem ser hospitalizados assim que possível para tratamento.

Neurológico: tontura⁶⁹ foi observada e pode, algumas vezes, representar evidência sintomática⁷⁰ de hipotensão⁷¹ ortostática (queda da pressão arterial⁷² relacionada a posição em pé) em pacientes com desidratação⁵⁶.

Renal⁷³: elevações dos níveis séricos (no sangue⁴²) de creatinina⁷⁴ ou ureia⁷⁵ (substâncias que indicam a função renal⁷³) foram observadas. Ocorreram casos de insuficiência renal⁷⁶ aguda (prejuízo na função dos rins⁷⁷). Esses eventos foram atribuídos a complicações infecciosas ou à desidratação⁵⁶, relacionada à náusea⁶⁷, vômitos⁶⁴ ou diarreia¹⁸. Há raros relatos de disfunção renal⁷³ (mau funcionamento dos rins⁷⁷) decorrente de síndrome⁴⁹ de lise⁷⁸ tumoral (série de alterações do organismo decorrentes da destruição das células⁷ tumorais).

Respiratório: observou-se um tipo de dispneia⁷⁹ (falta de ar); mas é desconhecido o quanto doenças pré-existentes e/ou envolvimento pulmonar maligno (presença de tumor⁸⁰ no pulmão⁸¹) contribuem para o quadro. Em estudos iniciais no Japão, pequena porcentagem dos pacientes evoluiu com uma síndrome⁴⁹ pulmonar, com potencial de morte, que se apresenta através de dispneia⁷⁹, febre⁴⁶ e de um padrão reticulonodular na radiografia de tórax⁸² (padrão de radiografia de tórax⁸²). Porém, o quanto irinotecano contribuiu para estes eventos é desconhecido, pois os pacientes também apresentavam tumores pulmonares e, alguns, doença pulmonar não maligna preexistente.

Doença pulmonar intersticial⁸³ (tipo de comprometimento pulmonar), manifestada através de infiltrado pulmonar, é incomum durante terapia com irinotecano. São fatores de risco para o desenvolvimento desta complicação: doenças pulmonares pré-existentes, uso de medicamentos pneumotóxicos (tóxicos para os pulmões⁸⁴), radioterapia⁴⁴ (tratamento com radiação) e uso de fatores de estimulação de colônias (substâncias que agem na medula óssea³⁶ estimulando a produção de células sanguíneas³⁷). Na presença de um ou mais destes fatores o paciente deve ser cuidadosamente monitorado quanto a sintomas¹⁹ respiratórios antes e durante a terapia com irinotecano.

Outros: uma vez que este produto contém sorbitol², não é recomendado o uso em pacientes com intolerância hereditária à frutose⁸⁵.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar⁸⁶, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes⁸⁷.

Uso em Populações Especiais
Pediátrico: a eficácia de irinotecano em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Idosos: recomendações específicas de dosagem podem se aplicar a essa população e dependem do esquema utilizado.

Insuficiência Hepática⁸⁸: em pacientes com hiperbilirrubinemia (aumento dos níveis de bilirrubina⁸⁹ no sangue⁴²), o clearance do irinotecano é diminuído e, portanto, o risco de hematotoxicidade (toxicidade⁵⁰ das células sanguíneas³⁷) é aumentado. O uso de irinotecano em pacientes com concentração de bilirrubina⁸⁹ sérica total acima de 3,0 x o limite superior estabelecido pelo laboratório, administrado como agente único no esquema terapêutico de uma a cada 3 semanas ainda não foi estabelecida (vide questão 6. Como devo usar este medicamento?) A função hepática⁹⁰ (do fígado³⁰) basal deve ser obtida antes do início do tratamento e monitorada mensalmente, com novas coletas se clinicamente indicado.

Radioterapia⁴⁴: pacientes submetidos previamente à irradiação pélvica⁴⁵/abdominal têm maior risco de mielossupressão (diminuição da função da medula óssea³⁶, órgão responsável pela produção das células sanguíneas³⁷) após a administração de irinotecano. Estes casos exigem cautela no tratamento de pacientes com extensa radiação prévia. Dependendo do esquema preconizado, doses específicas podem ser necessárias.

Performance Status (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group): pacientes com graus piores de performance status (estado geral do paciente) possuem risco aumentado de desenvolverem eventos adversos relacionados ao irinotecano. Recomendações específicas de dosagem para pacientes⁹¹ com ECOG performance status de 2 podem se aplicar a essa população, dependendo do esquema utilizado. Pacientes com performance status de 3 ou 4 não devem receber irinotecano. Em estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o medicamento) que compararam pacientes recebendo irinotecano/5-fluoruracila/folinato de cálcio ou 5-fluoruracila/folinato de cálcio, foram observadas taxas maiores de hospitalização, neutropenia⁴¹ febril (pacientes com diminuição do número de neutrófilos⁴³, que evoluíram com febre⁴⁶), tromboembolismo⁹² (formação de coágulo⁹³ dentro de vaso sanguíneo), descontinuação do tratamento no primeiro ciclo e óbitos precoces em pacientes com performance status basal de 2, quando comparados a pacientes com performance status basal de 0 ou 1.

Neoplasia⁶ gástrica: pacientes com neoplasia⁶ gástrica parecem apresentar mielossupressão mais importante e outras toxicidades quando o irinotecano é administrado. Uma dose inicial mais baixa deve ser considerada nesses pacientes.

Uso durante a Gravidez⁹⁴
Estudos mostram que o irinotecano é teratogênico⁹⁵ (causa malformação⁹⁶) em ratos e coelhos. O irinotecano pode causar danos ao feto⁹⁷ quando administrado a mulheres grávidas. Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Caso o irinotecano seja utilizado durante a gravidez⁹⁴ ou a paciente fique grávida enquanto estiver recebendo esse medicamento, ela deve ser informada dos riscos potenciais ao feto⁹⁷. As mulheres em idade fértil devem ser orientadas a evitar a gravidez⁹⁴ enquanto estiverem sendo tratadas com este produto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁹⁴.

Uso durante a Lactação⁹⁸
Cinco minutos após a administração IV de irinotecano marcado (medicamento marcado com radioatividade) em ratas, detectou-se radioatividade no leite, com concentrações plasmáticas (no sangue⁴²) até 65 vezes maiores do que as obtidas no plasma⁹⁹ (no sangue⁴²) 4 horas após a administração.
Assim, devido a muitos medicamentos serem excretados no leite materno e o potencial para reações adversas graves em lactentes¹⁰⁰ (crianças que mamam ao peito¹⁰¹), recomenda-se que a amamentação¹⁰² seja descontinuada durante o tratamento com o produto.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito do irinotecano sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi avaliado. Entretanto, pacientes devem ser alertados sobre o potencial de tontura⁶⁹ ou distúrbios visuais, que podem ocorrer dentro de 24 horas após a administração de irinotecano, e aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se estes sintomas¹⁹ ocorrerem.

Interações Medicamentosas
A coadministração (ao mesmo tempo) de EVOTERIN® com inibidores de suas enzimas metabolizadoras (enzimas que transformam o medicamento) pode resultar em maior exposição ao EVOTERIN® e seu metabólito¹⁴ ativo SN-38 (substância ativa). Médicos devem levar isso em consideração ao administrar EVOTERIN® com estes medicamentos.

• cetoconazol: o clearance (eliminação) do irinotecano é reduzido significativamente em pacientes recebendo concomitantemente cetoconazol (tipo de antifúngico), aumentando assim a exposição ao SN-38. O cetoconazol deve ser descontinuado pelo menos 1 semana antes de iniciar o tratamento com EVOTERIN® e não deve ser administrado durante a terapia com o irinotecano.
• sulfato de atazanavir: tem o potencial de aumentar a exposição sistêmica ao SN-38 o metabólito¹⁴ ativo do irinotecano.
  Médicos devem levar isso em consideração ao coadministrarem estes medicamentos.
• anticonvulsivantes: a coadministração de anticonvulsivantes indutores enzimáticos do CYP3A (medicamentos que previnem a ocorrência de convulsões, e que são metabolizados pelo fígado³⁰) (ex., carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína) reduzem a exposição ao metabólito¹⁴ ativo SN-38. Deve-se ter cautela ao iniciar ou substituir anticonvulsivantes não indutores enzimáticos pelo menos 1 semana antes do início da terapia com EVOTERIN® em pacientes que requerem tratamento com anticonvulsivantes.
• erva de São João (Hypericum perforatum): a exposição ao metabólito¹⁴ SN-38 é reduzida em pacientes recebendo a erva de São João concomitantemente. A erva de São João deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do primeiro ciclo de irinotecano, e não deve ser administrada durante a quimioterapia¹⁰³ com o EVOTERIN®.
• bloqueadores neuromusculares: a interação entre irinotecano e bloqueadores neuromusculares (uma classe de medicamentos que bloqueia a interação entre nervos e músculos¹⁰⁴) não pode ser descartada, uma vez que ele pode prolongar o efeito neuromuscular do suxametônio (um tipo de bloqueador neuromuscular) e antagonizar (bloquear o efeito) de outros bloqueadores neuromusculares.
• agentes antineoplásicos: eventos de irinotecano, como a mielossupressão (diminuição da função da medula óssea³⁶, órgão responsável pela produção das células sanguíneas³⁷) e a diarreia¹⁸, podem ser exacerbados (aumentados) pela associação com outros agentes antineoplásicos que causem eventos adversos semelhantes.
• dexametasona: foi relatada linfocitopenia (redução do número de linfócitos, células sanguíneas³⁷ de defesa) em pacientes em tratamento com irinotecano, sendo possível que a administração de dexametasona como profilaxia (ação preventiva) antiemética possa aumentar a probabilidade de ocorrência de linfocitopenia. Contudo, não foram observadas infecções⁵⁴ graves e nenhuma complicação foi especificamente atribuída à linfocitopenia.
  Foi também relatada hiperglicemia¹⁰⁵ (concentração elevada de glicose¹⁰⁶ no sangue⁴²) em pacientes com um histórico de diabetes mellitus¹⁰⁷ ou evidência de intolerância à glicose¹⁰⁶ previamente à administração de irinotecano. É provável que a dexametasona, aplicada como profilaxia (prevenção) antiemética, possa ter contribuído para o surgimento de hiperglicemia¹⁰⁵ em alguns pacientes.
• laxantes¹⁰⁸: é esperado que laxantes¹⁰⁸ (que estimulam eliminação das fezes) usados durante a terapia com o irinotecano piorem a incidência¹⁰⁹ ou gravidade da diarreia¹⁸.
• diuréticos¹¹⁰: desidratação⁵⁶ secundária a vômitos⁶⁴ e/ou diarreia¹⁸ pode ser induzida pelo irinotecano. O médico pode considerar a suspensão do diurético¹¹¹ (medicamento que atua no rim¹¹²) durante o tratamento com o irinotecano e durante períodos ativos de vômitos⁶⁴ e diarreia¹⁸.
• bevacizumabe: resultados de um estudo específico de interação medicamentosa demonstraram nenhum efeito significativo do bevacizumabe (tipo de antineoplásico – anticorpo¹¹³ monoclonal) na farmacocinética de irinotecano e seu metabólito¹⁴ ativo SN-38.
• vacinas: a administração de vacinas vivas ou atenuadas (microrganismos mortos ou inativados) em pacientes imunocomprometidos (imunidade¹¹⁴ diminuída) por agentes quimioterápicos, incluindo irinotecano, pode resultar em infecções⁵⁴ graves ou fatais. A vacinação com vacinas vivas deve ser evitada em pacientes recebendo irinotecano. As vacinas mortas ou inativadas podem ser administradas. Entretanto, a resposta a tais vacinas pode ser diminuída.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde¹¹⁵.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

EVOTERIN® deve ser conservado em local fresco (25ºC), protegido da luz. Os frascos contendo o medicamento acabado devem ser protegidos da luz, mantidos dentro do cartucho até a utilização.
O medicamento não deve ser congelado, mesmo quando diluído. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características do produto: EVOTERIN® apresenta-se na forma de solução límpida, coloração amarelo-pálido a levemente amarelada, livre de partículas visíveis. O produto apresenta odor característico.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Precauções no Preparo e Administração
EVOTERIN® deve ser preparado exclusivamente por um profissional habilitado.

Posologia
Todas as doses de EVOTERIN® devem ser administradas em infusão intravenosa (dentro da veia) ao longo de 30 a 90 minutos.

EVOTERIN® é um medicamento de uso restrito a hospitais. O esquema posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados exclusivamente pelo médico responsável de acordo com o tipo de neoplasia⁶ e a resposta ao tratamento. Para maiores informações sobre a posologia do medicamento, consulte o seu médico ou a bula específica para o profissional de saúde¹¹⁵.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se você faltar a uma sessão programada de quimioterapia¹⁰³ com esse medicamento, você deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião- dentista.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

As seguintes reações adversas foram observadas durante os estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o medicamento) realizados com irinotecano, para as diversas indicações e posologias:

Estudos clínicos como agente único, 100 a 125 mg/m² em esquema de dose semanal
Eventos Adversos Graus 1 a 4 NCI (National Cancer¹¹⁶ Institute - Instituto Nacional do Câncer¹¹⁶) Relacionados ao Fármaco¹⁶ Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

Distúrbios Gastrintestinais	diarreia18 tardia (que ocorre depois de mais de 8 horas após administração do produto), náusea67 (enjoo), vômitos64, diarreia18 precoce, dor/cólicas25 abdominais, anorexia117 (falta de apetite), estomatite118 (inflamação119 da mucosa120 da boca121)
Distúrbios do Sangue42 e Sistema Linfático122	leucopenia123 (redução de células7 de defesa no sangue42), anemia33, neutropenia41 (diminuição de um tipo de células7 de defesa no sangue42: neutrófilos43)
Distúrbios Gerais e no Local da Administração	astenia124 (fraqueza), febre46
Distúrbios Metabólico e Nutricional	perda de peso, desidratação56
Distúrbios na Pele e Tecido Subcutâneo125	alopecia126 (perda de cabelo127)
Disturbios Vasculares128	eventos tromboembólicos (formação de coágulos nos vasos sanguíneos129)*

*Incluem angina¹³⁰ pectoris (dor no peito¹⁰¹ por doença do coração¹³¹), trombose¹³² arterial (trombo¹³³ ou coágulo⁹³ nas artérias¹³⁴), infarto¹³⁵ cerebral (interrupção do fornecimento de sangue⁴² para alguma região do cérebro¹³⁶), acidente vascular cerebral¹³⁷ (derrame¹³⁸), tromboflebite¹³⁹ profunda (presença de coágulo⁹³ com inflamação¹¹⁹ do vaso sanguíneo), embolia¹⁴⁰ de extremidade inferior (trombo¹³³ ou coágulo⁹³ proveniente dos membros inferiores), parada cardíaca, infarto do miocárdio¹⁴¹ (interrupção do fornecimento de sangue⁴² para o coração¹³¹), isquemia¹⁴² miocárdica (infarto¹³⁵), distúrbio vascular¹⁴³ periférico (dos vasos sanguíneos¹²⁹ dos membros), embolia¹⁴⁰ pulmonar (presença de êmbolo¹⁴⁴ –trombo, coágulo⁹³ no pulmão⁸¹), morte súbita, tromboflebite¹³⁹, trombose¹³² (presença de coágulo⁹³ nos vasos sanguíneos¹²⁹), distúrbio vascular¹⁴³ (do vaso).

Estudos clínicos como agente único, 300 a 350 mg/m2 em esquema de dose a cada 3 semanas

Estão listados nas Tabelas a seguir, em ordem decrescente de frequência, os eventos adversos Graus 3 ou 4 NCI relatados nos estudos clínicos do esquema posológico semanal ou a cada 3 semanas (N=620).

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco¹⁶ Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

Distúrbios Gastrintestinais	diarreia18 tardia, náusea67, dor/cólicas25 abdominais
Distúrbios do Sangue42 e Sistema Linfático122	leucopenia123, neutropenia41
Distúrbio na Pele e Tecido Subcutâneo125	alopecia126

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco¹⁶ Observados em 1% a 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

Infecções54 e Infestações	infecção48
Distúrbios Gastrintestinais	vômitos64, diarreia18 precoce, constipação145 (prisão de ventre), anorexia117, mucosite146 (úlceras147 na mucosa120 dor órgãos do aparelho digestivo148)
Distúrbios do Sangue42 e Sistema Linfático122	anemia33, trombocitopenia38
Distúrbios Gerais e no Local da Administração	astenia124, febre46, dor
Distúrbios Metabólico e Nutricional	desidratação56, hipovolemia149 (desidratação56)
Distúrbios Hepatobiliares150	bilirrubinemia (aumento das bilirrubinas151 no sangue42)
Distúrbio Respiratório, Torácico e Mediastinal	dispneia79 (falta de ar)
Distúrbios Laboratoriais (investigativo)	aumento da creatinina74

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco¹⁶ Observados em Menos de 1% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

Infecções54 e Infestações	sepse47 (infecção48 generalizada)
Distúrbios Gastrintestinais	distúrbio retal, monilíase (infecção48 causada pelo fungo152 Cândida)
Distúrbios Gerais e no Local da Administração	calafrios153, mal-estar, dor lombar

 

Distúrbios Metabólico e Nutricional	perda de peso, hipocalemia154 (diminuição de potássio no sangue42), hipomagnesemia (diminuição de magnésio no sangue42)
Distúrbio na Pele e Tecido Subcutâneo125	eritema155 - rash156 (vermelhidão), sinais28 cutâneos
Distúrbios do Sistema Nervoso157	marcha anormal (alteração do andar), confusão, cefaleia158 (dor de cabeça159)
Distúrbios Cardiovasculares	hipotensão71 (queda da pressão), síncope160 (desmaio), distúrbios cardiovasculares
Distúrbio Renal73 e Urinário	infecção48 do trato urinário161
Distúrbio do Sistema Reprodutivo e Mamas162	dor nas mamas162
Distúrbios Laboratoriais (investigativo)	aumento da fosfatase alcalina163 (enzima13 do fígado30), aumento da gama- -GT (enzima13 do fígado30)

Os seguintes eventos adicionais relacionados ao medicamento foram relatados nos estudos clínicos com EVOTERIN®, mas não preencheram os critérios acima definidos, como ocorrência > 10% de eventos relacionados ao medicamento (NCI Graus 1 - 4 ou de NCI Graus 3 ou 4): rinite²⁰, salivação aumentada, miose²¹ (pupila pequena), lacrimejamento, diaforese²² (suor excessivo), rubor facial (vermelhidão), bradicardia²³ (diminuição dos batimentos cardíacos), tonturas¹⁶⁴, extravasamento (escape acidental de medicamento para fora do vaso sanguíneo), síndrome⁴⁹ da lise⁷⁸ tumoral (sintomas¹⁹ provocados pela destruição das células⁷ do câncer¹¹⁶) e ulceração⁵⁸ do cólon⁴ (formação de feridas no intestino grosso⁵⁹).

Experiência Pós-Comercialização
Distúrbios Cardíacos: foram observados casos de isquemia¹⁴² miocárdica (infarto¹³⁵) após terapia com EVOTERIN® predominantemente em pacientes com doença cardíaca de base (prévia), outros fatores de risco conhecidos para doença cardíaca ou quimioterapia¹⁰³ citotóxica prévia (que destroi as células⁷ do câncer¹¹⁶).

Distúrbios Gastrintestinais: foram relatados casos infrequentes de obstrução intestinal (interrupção do trânsito intestinal), íleo paralítico⁶¹ (diminuição dos movimentos do intestino), megacólon¹⁶⁵ (alargamento do intestino grosso⁵⁹) ou hemorragia¹⁶⁶ (sangramento) gastrintestinal, e raros casos de colite¹⁶⁷ (inflamação¹¹⁹ do intestino grosso⁵⁹, cólon⁴), incluindo tifilite (inflamação¹¹⁹ do ceco¹⁶⁸, uma região do intestino grosso⁵⁹) e colite¹⁶⁷ isquêmica (inflamação¹¹⁹ do intestino grosso⁵⁹ devido à falta de irrigação sanguínea) ou ulcerativa (com formação de feridas). Em alguns casos, a colite¹⁶⁷ foi complicada por ulceração⁵⁸ (formação de feridas), sangramento, íleo¹⁶⁹ (parada da eliminação de gazes e fezes) ou infecção⁴⁸. Casos de íleo¹⁶⁹ sem colite¹⁶⁷ anterior também foram relatados. Casos raros de perfuração intestinal foram relatados.
Foram observados raros casos de pancreatite¹⁷⁰ (inflamação¹¹⁹ no pâncreas¹⁷¹) sintomática⁷⁰ ou elevação assintomática das enzimas pancreáticas.

Hipovolemia¹⁴⁹: foram relatados casos raros de distúrbio renal⁷³ e insuficiência renal⁷⁶ aguda (diminuição aguda da função dos rins⁷⁷), geralmente em pacientes que contraíram infecções⁵⁴ ou evoluíram com desidratação⁵⁶ por toxicidade⁵⁰ gastrintestinal grave (desidratação⁵⁶ por diarreia¹⁸).

Foram observados casos infrequentes de insuficiência renal⁷⁶ (prejuízo na função dos rins⁷⁷), hipotensão⁷¹ (queda de pressão) ou distúrbios circulatórios em pacientes que apresentaram episódios de desidratação⁵⁶ associadas a diarreia¹⁸ e/ou vômito⁶², ou sepse⁴⁷ (infecção⁴⁸ generalizada).

Distúrbios do Sistema Imune¹⁷²: foram relatadas reações de hipersensibilidade (alergia¹⁵), inclusive reações graves anafiláticas ou anafilactoides (reações alérgicas graves).

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo¹⁷³: efeitos precoces tais como contração muscular ou cãibra e parestesia¹⁷⁴ (sensação de formigamento) foram relatados.

Distúrbios do Sistema Nervoso¹⁵⁷: distúrbios de fala, geralmente transitórios, têm sido reportados em pacientes tratados com EVOTERIN®. Em alguns casos, o evento foi atribuído à síndrome⁴⁹ colinérgica¹⁷⁵ (por excesso de estimulação) observada durante ou logo após a infusão de EVOTERIN®.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais: doença pulmonar intersticial⁸³ (comprometimento pulmonar) presente como infiltrados pulmonares são incomuns durante terapia com EVOTERIN®. Efeitos precoce tais como dispneia⁷⁹ (falta de ar) foram relatados. Soluços também foram relatados.

Investigações: foram relatados casos raros de hiponatremia¹⁷⁶ (diminuição da quantidade de sódio no sangue⁴²) geralmente relacionada com diarreia¹⁸ e vômito⁶². Foram muito raramente relatados aumentos dos níveis séricos das transaminases (por ex: TGO e TGP, enzimas hepáticas²⁹ – que refletem a função do fígado³⁰) na ausência de metástase¹⁷⁷ progressiva do fígado³⁰.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?