Bula do paciente Bula do profissional

Spiolto
(Bula do profissional de saúde)

BOEHRINGER INGELHEIM DO BRASIL QUÍMICA E FARMACÊUTICA LTDA.

Atualizado em 27/09/2021

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Spiolto®
brometo de tiotrópio monoidratado + cloridrato de olodaterol
Inalação 2,5 mcg + 2,5 mcg por acionamento

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Solução para inalação
Frasco de 4 mL contendo 60 acionamentos, equivalentes a um mês de tratamento, acompanhado do inalador Respimat.

USO INALATÓRIO POR VIA ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada acionamento de Spiolto® contém:

tiotrópio (correspondente a 3,1 mcg de brometo de tiotrópio monoidratado) 2,5 mcg
olodaterol (correspondente a 2,7 mcg de cloridrato de olodaterol) 2,5 mcg
excipiente q.s.p. 1 acionamento

Excipientes: cloreto de benzalcônio, edetato dissódico, água purificada e ácido clorídrico1.

Um acionamento libera uma dose para o paciente após apertar uma vez o botão do inalador Respimat (dose diária = 2 acionamentos consecutivos).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSINAIS DE SAÚDE2

INDICAÇÕES

Spiolto é indicado para o tratamento de manutenção de longa duração de pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) moderada, grave e muito grave (incluindo bronquite crônica3 e enfisema4 pulmonar), para reduzir a obstrução do fluxo de ar, melhorar a qualidade de vida, reduzir a dispneia5 associada e melhorar a tolerância ao exercício.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

O programa de desenvolvimento clínico de Fase III para Spiolto incluiu três estudos randomizados, duplo-cegos: dois estudos replicados, de 52 semanas, de grupos paralelos, comparando Spiolto com o tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg (1029 pacientes receberam o Spiolto) (Estudos 1 e 2). um estudo de 6 semanas, cruzado, comparando o Spiolto com o tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg e placebo6 (139 pacientes receberam Spiolto) (Estudo 3).

Nestes estudos, os produtos de comparação: tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo6, foram administrados por meio do inalador RESPIMAT.

Todos os estudos incluíram medições da função pulmonar (volume expiratório forçado no primeiro segundo7, VEF1). Nos estudos de 52 semanas, a função pulmonar foi mensurada em até 3 horas após a dose (12 horas após a dose em um subconjunto de pacientes) e em 23–24 horas após a dose; os desfechos primários de eficácia da função pulmonar foram: alteração a partir do valor basal pré-tratamento (resposta) na ASC0–3h do VEF1 e VEF1 mínimo após 24 semanas. No estudo de 6 semanas, a função pulmonar foi mensurada em até 12 horas após a dose e em 22–24 horas após a dose; o desfecho primário de eficácia foi a resposta da ASC0–24h do VEF1 após 6 semanas. Os estudos de 52 semanas também incluíram o Questionário Respiratório de St. George (SGRQ), tanto como um desfecho primário, quanto uma medida da qualidade de vida relacionada à saúde2 e o Índice de Transição de Dispneia5 (ITD) de Mahler, tanto como um importante desfecho secundário quanto uma medida de dispneia5.

Os pacientes incluídos no programa de Fase III tinham 40 anos de idade ou mais, com um diagnóstico8 clínico de DPOC, tinham um histórico de tabagismo de mais de 10 maços-ano e apresentavam comprometimento pulmonar de moderado a muito grave (VEF1 pós-broncodilatador9 inferior a 80% do valor normal previsto (Estágio 2–4 do GOLD); razão entre VEF1 pós-broncodilatador9 e CVF inferior a 70%).

Características dos pacientes

A maioria dos 5162 pacientes recrutados nos estudos globais de 52 semanas (Estudos 1 e 2), era do sexo masculino (73%), brancos (71%) ou asiáticos (25%), com idade média de 64,0 anos. O VEF1 médio pós-broncodilatador9 foi de 1,37 L (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%] e GOLD 4 [11%]). A resposta média do agonista10 β2 foi de 16,6% do valor basal (0,171 L). Os medicamentos pulmonares permitidos como terapia concomitante incluíram corticoides inalatórios [47%] e xantinas [10%].

O estudo de 6 semanas (Estudo 3) foi realizado na Europa e América do Norte. A maioria dos 219 pacientes recrutados era do sexo masculino (59%) e branco (99%), com uma idade média de 61,1 anos. O VEF1 médio pós-broncodilatador9 foi de 1,55 L (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). A resposta média do agonista10 β2 foi de 15,9% do valor basal (0,193 L). Os medicamentos pulmonares permitidos como terapia concomitante incluíram corticoides inalatórios [41%] e xantinas [4%].

Função pulmonar

Nos estudos de 52 semanas, Spiolto administrado uma vez ao dia pela manhã, proporcionou clara melhora na função pulmonar dentro de 5 minutos após a primeira dose em comparação com o tiotrópio 5 mcg (aumento médio no VEF1 de 0,137 L para o Spiolto vs. 0,058 L para o tiotrópio 5 mcg [p<0,0001] e 0,125 L para o olodaterol 5 mcg [p=0,16]). Em ambos os estudos, melhorias significativas foram observadas na resposta da ASC0–3h do VEF1 e na resposta do VEF1 mínimo após 24 semanas (desfechos primários da função pulmonar) para Spiolto em comparação com o tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg (Tabela 1).

Tabela 1. Diferença nas respostas da ASC0–3h do VEF1 e do VEF1 mínimo para Spiolto em comparação com tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg após 24 semanas (Estudos 1 e 2)

 

Resposta da ASC0–3h do VEF1

Resposta do VEF1 mínimo

Estudo 1

Estudo 2

Estudo 1

Estudo 2

n

Média

n

Média

n

Média

n

Média

Spiolto versus

522

--

502

--

521

--

497

--

Tiotrópio 5 mcg

526

0,117 L

500

0,103 L

520

0,071 L

498

0,050 L

Olodaterol 5 mcg

525

0,123 L

507

0,132 L

519

0,082 L

503

0,088 L

VEF1 basal pré-tratamento: Estudo 1 = 1,16 L; Estudo 2 = 1,15 L
p≤0,0001 para todas as comparações

O aumento dos efeitos broncodilatadores11 do Spiolto em comparação com o tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg foram mantidos durante todo o período de tratamento de 52 semanas. O Spiolto também melhorou a TPFE (taxa de pico do fluxo expiratório) matinal e noturna em comparação ao tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg conforme mensurado pelos registros diários do paciente.

No subconjunto de pacientes que completaram as medições estendidas da função pulmonar em até 12 horas após a dose, Spiolto mostrou uma resposta do VEF1 significativamente maior em comparação ao tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg ao longo do intervalo de administração de 24 horas (Tabela 2).

Tabela 2. Diferença no VEF1 para Spiolto em comparação ao tiotrópio 5 mcg e olodaterol 5 mcg ao longo de um intervalo de administração contínuo de 24 horas após 24 semanas (subconjunto de dados do teste de função pulmonar de 12 h dos Estudos 1 e 2; conjunto de dados combinados)

 

N

Média de 12 h

Média de 24 h

Spiolto versus

167

 

 

Tiotrópio 5 mcg

160

0,123

0,106

Olodaterol 5 mcg

194

0,118

0,098

No estudo de 6 semanas, Spiolto mostrou uma resposta do VEF1 significativamente maior em comparação ao tiotrópio 5 mcg, ao olodaterol 5 mcg e ao placebo6 ao longo do intervalo de administração de 24 horas (Tabela 3).

Tabela 3. Diferença no VEF1 (L) para o Spiolto em comparação a tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo6 ao longo de um intervalo de administração contínuo de 24 horas após 6 semanas (Estudo 3)

 

n

Média de 3 h

n

Média de 12 h

Média de 24 h1

Mínimo

Spiolto versus

138

 

138

 

 

 

Tiotrópio 5 mcg

137

0,109

135

0,119

0,110

0,079

Olodaterol 5 mcg

138

0,109

136

0,126

0,115

0,092

Placebo6

135

0,325

132

0,319

0,280

0,207

VEF1 basal pré-tratamento = 1,30 L
1desfecho primário
p<0,0001 para todas as comparações

Qualidade de Vida relacionada à saúde2

Após 24 semanas (Estudos 1 e 2) Spiolto melhorou significativamente a pontuação total média do SGRQ em comparação ao tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg (Tabela 4); melhorias foram vistas em todos os domínios do SGRQ. Mais pacientes tratados com Spiolto apresentaram uma melhoria clinicamente significativa na pontuação total do SGRQ (MDCI, definida como uma diminuição de pelo menos 4 unidades do valor basal) em comparação ao tiotrópio 5 mcg (57,5% vs 48,7%, p=0,0001) e ao olodaterol 5 mcg (57,5% vs 44,8%, p<0,0001).

Tabela 4. Pontuação total e de domínio do SGRQ após 24 semanas de tratamento (Estudos 1 e 2) 

 

n

Média do Tratamento (alteração a partir do valor basal)

Diferença do Spiolto

Média (valor de p)

Pontuação total

Valor basal

 

43,5

 

Spiolto

979

36,7 (-6,8)

 

Tiotrópio 5 mcg

954

37,9 (-5,6)

-1,23 (p=0,025)

Olodaterol 5 mcg

954

38,4 (-5,1)

-1,69 (p=0,002)

Sintomas12

Valor basal

 

51,9

 

Spiolto

982

42,6

 

Tiotrópio 5 mcg

957

45,5

-2,94 (p=0,0008)

Olodaterol 5 mcg

958

45,0

-2,48 (p=0,0046)

Atividades

Valor basal

 

58,0

 

Spiolto

981

51,9

 

Tiotrópio 5 mcg

959

53,2

-1,34 (p=0,052)

Olodaterol 5 mcg

958

54,0

-2,11 (p=0,002)

Impacto

Valor basal

 

32,6

 

Spiolto

983

26,1

 

Tiotrópio 5 mcg

960

26,8

-0,67 (p=0,283)

Olodaterol 5 mcg

959

27,2

-1,11 (p=0,075)

Dispneia5

Após 24 semanas (Estudos 1 e 2), Spiolto melhorou significativamente a pontuação média da ITD focal em comparação ao tiotrópio 5 mcg e ao olodaterol 5 mcg (Tabela 5). Mais pacientes tratados com Spiolto apresentaram uma melhora clinicamente significativa na pontuação da ITD focal (MDCI, definido como um valor de pelo menos 1 unidade) em relação ao tiotrópio 5 mcg (54,9% vs 50,6%, p=0,0546) e o olodaterol 5 mcg (54,9% versus 48,2%, p=0,0026).

Tabela 5. Pontuação da ITD focal após 24 semanas de tratamento (Estudos 1 e 2)

 

n

Média do Tratamento

Diferença para o Spiolto

Média (valor de p)

Spiolto

992

1,98

 

Tiotrópio 5 mcg

978

1,63

0,36 (p=0,008)

Olodaterol 5 mcg

984

1,56

0,42 (p=0,002)

Uso da Medicação de Resgate

Os pacientes tratados com Spiolto utilizaram menos o salbutamol13 de resgate durante o dia e noite em comparação aos pacientes tratados com tiotrópio 5 mcg e olodaterol 5 mcg (Estudos 1 e 2).

Avaliação Global dos Pacientes

Os pacientes tratados com Spiolto perceberam uma melhora maior em suas condições respiratórias em comparação com o tiotrópio 5 mcg e olodaterol 5 mcg, conforme mensurado pela escala de Avaliação Global do Paciente (AGP), nos Estudos 1 e 2.

Exacerbações

O tiotrópio 5 mcg já havia demonstrado uma redução estatisticamente significativa no risco de uma exacerbação da DPOC em comparação ao placebo6. As exacerbações da DPOC foram incluídas como um desfecho adicional nos estudos principais de 52 semanas (Estudos 1 e 2). No conjunto de dados combinados, a proporção de pacientes que sofreram uma exacerbação moderada/grave da DPOC foi de 27,7% para Spiolto e de 28,8% para o tiotrópio 5 mcg.

Capacidade inspiratória, desconforto respiratório e exercícios de resistência

O efeito do Spiolto, na capacidade inspiratória, desconforto respiratório e exercício de resistência limitado pelos sintomas12 foi investigado em três estudos randomizados, duplo-cegos, em pacientes com DPOC:

Dois estudos replicados, de 6 semanas, cruzados comparando Spiolto com o tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo6 durante ciclismo em ritmo de trabalho constante (450 pacientes receberam Spiolto) (Estudos 4 e 5).

Um estudo de 12 semanas de grupos paralelos comparando Spiolto com placebo6 durante o ciclismo em ritmo de trabalho constante (139 pacientes receberam Spiolto) e caminhada em velocidade constante (subconjunto de pacientes) (Estudo 6).

O Spiolto melhorou significativamente a capacidade inspiratória em comparação ao tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo6 após 6 semanas (Estudos 4 e 5; Tabela 6), e em comparação ao placebo6 após 12 semanas (0,234 L, p <0,0001; Estudo 6).

Tabela 6. Diferença na capacidade inspiratória em repouso (IC) (L) para o Spiolto em comparação com o tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo6 após 6 semanas (Estudos 4 e 5)

 

n

Estudo 41

n

Estudo 52

Spiolto versus

219

 

218

 

Tiotrópio 5 mcg

213

0,114 (p<0,0001)

208

0,088 (p=0,0005)

Olodaterol 5 mcg

214

0,119 (p<0,0001)

208

0,080 (p=0,0015)

Placebo6

211

0,244 (p<0,0001)

202

0,265 (p<0,0001)

1 valor basal pré-tratamento: 2,53 L
2 valor basal pré-tratamento: 2,59 L

Nos estudos 4 e 5, Spiolto melhorou o tempo de resistência durante o ciclismo em ritmo de trabalho constante em 20,9% e 13,4% em comparação ao placebo6 (Tabela 7). No Estudo 6, Spiolto melhorou o tempo de resistência durante o ciclismo em ritmo de trabalho constante em 12,6% após a primeira dose (em um subconjunto de pacientes), 22,9% após 6 semanas e 13,8% após 12 semanas, em comparação ao placebo6 e aumentou o tempo de resistência durante uma caminhada em velocidade constante (em um subconjunto de pacientes) em 20,6% após 6 semanas, e em 20,9% após 12 semanas, em comparação ao placebo6 (Tabela 8).

Tabela 7. Tempo(s) de resistência média geométrica durante a ergometria do ciclo em ritmo de trabalho constante para o Spiolto em comparação com o placebo6 após 6 semanas (Estudos 4 e 5)

 

n

Estudo 41

n

Estudo 52

Spiolto

212

454,1

216

465,7

Placebo6

209

375,5

205

410,8

Razão

 

1,209 (p<0,0001)

 

1,134 (p<0,0001)

1 valor basal pré-tratamento: 460,0 s
2 valor basal pré-tratamento: 434,3 s

Tabela 8. Tempo(s) de resistência média geométrica durante o ciclo em ritmo de trabalho constante e caminhada em velocidade constante para Spiolto em comparação com o placebo6 após a primeira dose e após 6 e 12 semanas (semana 6)

 

Ciclismo

Caminhada

n

Primeira dose1

n

6 semanas2

12 semanas2, 3

n

6 semanas4

12 semanas4, 5

Spiolto

80

538,8

135

525,6

527,5

59

376,2

376,4

Placebo6

77

478,6

121

427,7

463,6

50

312,0

311,4

Razão

 

1,126 (p=0,025)

 

1,229 (p=0,0002)

1,138 (p=0,021)

 

1,206 (p=0,058)

1,209 (p=0,055)

1 valor basal pré-tratamento: 461,5 s
2 valor basal pré-tratamento: 443,0 s;
3 desfecho primário
4 valor basal pré-tratamento: 311,2 s;
5 principal desfecho secundário

Nos estudos 4 e 5, o Spiolto diminuiu o declive do desconforto respiratório durante o ciclismo em ritmo de trabalho constante em comparação ao placebo6 (p<0,0005; Tabela 9).

Tabela 9. Declive do desconforto respiratório (unidades Borg/s) durante a ergometria do ciclo em ritmo de trabalho constante para Spiolto em comparação com o placebo6 após 6 semanas (Estudos 4 e 5)

 

n

Estudo 4*

n

Estudo 5†

Spiolto

212

0,016

216

0,015

Placebo6

209

0,018

205

0,018

Diferença

 

-0,003 (p=0,0004)

 

-0,003 (p<0,0001)

* valor basal pré-tratamento: 0,015 unidades Borg/s
† valor basal pré-tratamento: 0,016 unidades Borg/s

Referências bibliográficas:

  1. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono- components in COPD (GOLD 2–4). Eur Respir J. 2015;45(4):969–79.
  2. Beeh KM, Westerman J, Kirsten AM, et al. The 24-h lung-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2015;32:53- 9.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

Mecanismo de ação

O tiotrópio (um antagonista14 muscarínico de longa ação) e o olodaterol (um beta2-adrenérgico15 de longa ação) são administrados conjuntamente via inalador RESPIMAT de névoa suave. Estes dois fármacos proporcionam broncodilatação16 aditiva, devido aos seus diferentes mecanismos de ação sobre receptores-alvo nos pulmões17.

Tiotrópio: o brometo de tiotrópio é um antagonista14 do receptor muscarínico de longa de ação (LAMA), muitas vezes chamado na medicina clínica como um anticolinérgico. Ele tem uma afinidade semelhante aos subtipos de receptores muscarínicos M1 a M5. Nas vias aéreas, a inibição dos receptores M3 no músculo liso18 resulta em relaxamento. A natureza competitiva e reversível do antagonismo foi mostrada com receptores de origem humana e animal e preparações de órgãos isolados. Em estudos pré-clínicos in vitro, bem como in vivo, os efeitos broncoprotetores foram dependentes da dose e duraram mais de 24 horas. A longa duração do efeito é provavelmente devido à sua dissociação muito lenta a partir dos receptores M3, apresentando uma meia-vida de dissociação significativamente maior do que a observada com o ipratrópio. Como um anticolinérgico N-quaternário, o tiotrópio é topicamente (bronco-) seletivo quando administrado por inalação, demonstrando uma faixa terapêutica19 aceitável antes de dar origem a efeitos anticolinérgicos sistêmicos20. A dissociação dos receptores M2 é mais rápida do que a partir do M3, o que em estudos in vitro funcionais suscitou a seletividade do subtipo do receptor (controlado cineticamente) M3 sobre o M2.

A alta potência e a lenta dissociação do receptor encontraram seu correlato clínico na broncodilatação16 significativa e de longa duração em pacientes com DPOC.

A broncodilatação16 após a inalação de tiotrópio é fundamentalmente um efeito local (sobre as vias aéreas) e não um efeito sistêmico21.

Olodaterol: o olodaterol possui afinidade e seletividade elevadas ao receptor beta2-adrenérgico15 humano. Estudos in vitro têm mostrado que o olodaterol possui atividade agonista10 241 vezes superior nos receptores beta2-adrenérgicos22 em comparação com os receptores beta1-adrenérgicos22, e atividade agonista10 2299 vezes maior em comparação com os receptores beta3-adrenérgicos22. O composto exerce seus efeitos farmacológicos pela ligação e ativação dos receptores beta2-adrenérgicos22 após administração tópica por inalação.

A ativação destes receptores nas vias aéreas resulta em uma estimulação da adenilciclase intracelular, uma enzima23 que media a síntese de adenosina monofosfato cíclica-3',5' (AMPc). Níveis elevados de AMPc induzem a broncodilatação16 pelo relaxamento das células24 da musculatura lisa das vias aéreas.

O olodaterol possui o perfil pré-clínico de um agonista10 dos receptores beta2-adrenérgicos22 seletivos de longa ação (LABA), com um rápido início e duração de ação de pelo menos 24 horas.

Os receptores beta-adrenérgicos22 são divididos em três subtipos, os receptores beta1-adrenérgicos22 expressos predominantemente sobre o músculo cardíaco25, os receptores beta2-adrenérgicos22 expressos predominantemente sobre o músculo liso18 das vias aéreas e os receptores beta3-adrenérgicos22 expressos predominantemente sobre o tecido adiposo26. Os beta2-agonistas causam broncodilatação16. Embora o receptor beta2-adrenérgico15 seja o receptor adrenérgico15 predominante no músculo liso18 das vias aéreas, ele também está presente sobre a superfície de uma variedade de outras células24, incluindo as células24 epiteliais e endoteliais do pulmão27 e no coração28. A função precisa dos receptores beta2 no coração28 não é conhecida, mas sua presença aumenta a possibilidade de que mesmo os agonistas beta2-adrenérgicos22 altamente seletivos possam ter efeitos cardíacos.

Efeitos sobre a eletrofisiologia cardíaca

Tiotrópio: o efeito do tiotrópio (pó seco para inalação 18 e 54 mcg administrado uma vez ao dia) no intervalo QT/QTc do ECG foi investigado em 56 voluntários sadios masculinos e feminino em um estudo duplo-cego29, randomizado30, controlado com placebo6 e com controle ativo (moxifloxacino). As alterações médias do valor basal do intervalo QT, entre 5 minutos a 2 horas após a dosagem no dia 12 foram respectivamente -1,4 ms para placebo6, +0,6 ms para 18 mcg de tiotrópio e -2,1 ms para 54 mcg de tiotrópio; o limite superior dos intervalos de confiança de 95% unilateral da diferença ajustada para placebo6 a partir do valor basal foi menor que 10 ms para ambas as doses de tiotrópio (+4,9 ms para 18 mcg de tiotrópio; e +2,2 ms para 54 mcg de tiotrópio).

Olodaterol: o efeito do olodaterol sobre o intervalo QT/QTc do ECG foi investigado em 24 voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino em um estudo duplo-cego29, randomizado30, controlado por placebo6 e ativo (moxifloxacino). O olodaterol em doses únicas de 10, 20, 30 e 50 mcg mostrou que, em comparação com o placebo6, as alterações médias do valor basal no intervalo QT acima de 20 minutos a 2 horas após a administração aumentou dependentemente da dose de 1,6 (10 mcg de olodaterol) para 6,5 ms (50 mcg de olodaterol), com o limite superior dos intervalos de confiança bilaterais de 90% sendo menores do que 10 ms, em todos os níveis de dose.

O efeito do olodaterol 5 mcg e 10 mcg sobre a frequência e ritmo cardíaco foi avaliado usando a gravação contínua do ECG de 24 horas (monitoramento de Holter31) em um subconjunto de 772 pacientes nos estudos de Fase 3 de 48 semanas, controlado por placebo6. Não houve tendências ou padrões relacionados à dose ou ao tempo observadas para as magnitudes das alterações médias na frequência cardíaca ou em sístoles. As mudanças do período basal para o final do tratamento em sístoles não indicaram diferenças significativas entre o olodaterol 5 mcg, 10 mcg e o placebo6.

Spiolto: em dois estudos de 52 semanas, randomizados, duplo-cegos usando Spiolto, que incluíram 5162 pacientes com DPOC, as avaliações de ECG foram realizadas após a dose nos dias 1, 85, 169 e 365. Em uma análise conjunta do número de pacientes com alterações do intervalo QT corrigido pelo valor basal > 30 ms, utilizando tanto o Bazett (QTcB) quanto o Fredericia (QTcF), as correções de QT para a frequência cardíaca variaram de 4,9–6,4% (QTcB) e de 3,3–4,7% (QTcF) para o grupo do Spiolto em comparação com 5,0–6,0% (QTcB) e 3,4–4,4% (QTcF) para o olodaterol 5 mcg e de 5,3–6,5% (QTcB) e de 3,0–4,7% (QTcF) para o tiotrópio 5 mcg através das avaliações realizadas.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Quando o tiotrópio e o olodaterol foram administrados em combinação, por via inalatória, os parâmetros farmacocinéticos para cada componente foram semelhantes aos observados quando cada substância ativa foi administrada separadamente.

O tiotrópio e o olodaterol demonstram farmacocinética linear no intervalo terapêutico. Na administração repetida por inalação uma vez ao dia, o estado de equilíbrio do tiotrópio é atingido no dia 7. O estado de equilíbrio do olodaterol é atingido após 8 dias de inalação uma vez ao dia, e a acumulação é de até 1,8 vezes, em comparação a uma dose única.

Absorção

Tiotrópio: os dados da excreção urinária de voluntários jovens saudáveis sugerem que aproximadamente 33% da dose inalada através do inalador RESPIMAT atinge a circulação32 sistêmica. A biodisponibilidade absoluta de uma solução administrada por via oral foi de 2–3%. As concentrações plasmáticas máximas de tiotrópio são observadas 5–7 minutos após a inalação através do inalador RESPIMAT.

Olodaterol: em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade absoluta do olodaterol após a inalação foi estimada em cerca de 30%, enquanto que a biodisponibilidade absoluta foi inferior a 1%, quando administrado como uma solução oral. As concentrações plasmáticas máximas de olodaterol são geralmente alcançadas dentro de 10 a 20 minutos após a inalação do medicamento através do inalador RESPIMAT.

Distribuição

O tiotrópio possui uma ligação às proteínas33 plasmáticas de 72% e apresenta um volume de distribuição de 32 L/kg. Estudos em ratos demonstraram que o tiotrópio não penetra a barreira hematoencefálica em qualquer extensão relevante.

O olodaterol possui uma ligação às proteínas33 plasmáticas de aproximadamente 60% e apresenta um volume de distribuição de 1.110 L.

Biotransformação

Tiotrópio: a extensão do metabolismo34 é pequena. Isto é evidente a partir de 74% de uma dose intravenosa ser excretada na urina35 como fármaco36 inalterado. O éster de tiotrópio não é clivado enzimaticamente em seus álcoois e componentes ácidos (N-metilescopina e ácido ditienilglicólico, respectivamente), ambos não se ligam aos receptores muscarínicos. Experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos e hepatócitos humanos sugerem que alguns outros medicamentos (<20% da dose após a administração intravenosa) são metabolizados pela oxidação dependente do citocromo P450 (CYP) 2D6 e 3A4 e posterior conjugação da glutationa com uma variedade de metabólitos37 de Fase II.

Olodaterol: é metabolizado substancialmente por glucuronidação direta e por O-demetilação na porção metoxi, seguido pela conjugação. Dos seis metabólitos37 identificados, apenas o produto proveniente da demetilação não conjugada (SOM 1522) se liga aos receptores beta2; este metabólito38, contudo, não é detectável no plasma39 após a inalação crônica da dose terapêutica19 recomendada ou doses até 4 vezes mais elevadas. As isoenzimas do citocromo P450 CYP2C9 e CYP2C8, com contribuição insignificante da CYP3A4, estão envolvidas na O-demetilação do olodaterol, enquanto as isoformas do difosfato uridina glicosiltransferase, UGT2B7, UGT1A1, 1A7 e 1A9, mostraram-se envolvidas na formação dos glucuronídeos do olodaterol.

Eliminação

Tiotrópio: o tiotrópio administrado por via intravenosa é excretado principalmente inalterado na urina35 (74%). A depuração total em voluntários saudáveis é de 880 mL/min. Após a inalação por pacientes com DPOC para o estado de equilíbrio, a excreção urinária é de 18,6% da dose, sendo o restante principalmente fármaco36 não absorvido no intestino que é eliminado através das fezes. A depuração renal40 do tiotrópio excede a taxa de filtração glomerular, indicando a secreção ativa na urina35. A meia-vida efetiva do tiotrópio, após a inalação pelos pacientes com DPOC varia entre 27 e 45 horas.

Olodaterol: a depuração total do olodaterol em voluntários saudáveis é de 872 mL/min e a depuração renal40 é de 173 mL/min. A meia-vida terminal após a administração intravenosa é de 22 horas. A meia-vida terminal após a inalação em contraste é de aproximadamente 45 horas, indicando que a última é determinada por absorção, ao invés dos processos de eliminação.

Após a administração intravenosa de olodaterol [14C]-marcado, 38% da dose radioativa foi recuperada na urina35 e 53% foi recuperada nas fezes. A quantidade de olodaterol inalterada recuperada na urina35 após a administração intravenosa foi de 19%. Após administração por via oral, apenas 9% da radioatividade foi recuperada na urina35, enquanto que a maior parte foi recuperada nas fezes (84%). Mais de 90% da dose administrada foi excretada dentro de 6 e 5 dias após a administração intravenosa e oral, respectivamente. Após a inalação, a excreção de olodaterol inalterado na urina35 dentro do intervalo de administração em voluntários saudáveis no estado de equilíbrio foi responsável por 5–7% da dose.

Características dos Pacientes

Tiotrópio: conforme esperado para todos os medicamentos predominantemente excretados pelos rins41, o avanço da idade foi associado com uma diminuição da depuração renal40 de tiotrópio de 347 mL/min em pacientes com DPOC e <65 anos para 275 mL/min em pacientes com DPOC e ≥65 anos. Isso não resultou em um aumento correspondente nos valores da ASC0–6,SS ou Cmáx,ss.

Olodaterol: uma metanálise farmacocinética utilizando dados de dois estudos clínicos controlados que incluíram 405 pacientes com DPOC e 296 pacientes com asma42 mostrou que não é necessário nenhum ajuste da dose devido aos efeitos da idade, sexo e peso sobre a exposição sistêmica ao olodaterol.

A comparação dos dados farmacocinéticos dentro e entre os estudos com olodaterol revelou uma tendência para uma maior exposição sistêmica em japoneses e outros asiáticos do que em caucasianos.

Não foram identificadas preocupações de segurança em estudos clínicos de até um ano com olodaterol em caucasianos e asiáticos com doses de olodaterol de até duas vezes a dose terapêutica19 recomendada.

Insuficiência Renal43

Tiotrópio: após a administração de tiotrópio por inalação uma vez ao dia no estado de equilíbrio em pacientes com DPOC com insuficiência renal43 leve (CLcr 50–80 mL/min), foi demonstrada uma ASC0–6,ss um pouco maior (entre 1,8 a 30% maior) e Cmáx,ss semelhante em comparação com pacientes com função renal40 normal (CLcr>80 mL/min). Em pacientes com insuficiência renal43 moderada a grave (CLcr <50 mL/min), a administração intravenosa de tiotrópio resultou em uma exposição total duas vezes maior (ASC0–4h 82% maior e Cmáx 52% maior) em comparação aos pacientes com função renal40 normal, o que foi confirmado por observações após a inalação do pó seco.

Olodaterol: em sujeitos com insuficiência renal43 grave (CLcr<30 mL/min), a exposição sistêmica ao olodaterol foi, em média, 1,4 vezes maior. Esta magnitude do aumento da exposição não levanta quaisquer preocupações de segurança dada à experiência de segurança do tratamento com olodaterol em estudos clínicos de até um ano, em doses até duas vezes a dose terapêutica19 recomendada.

Insuficiência Hepática44

Tiotrópio: não é esperado que a insuficiência hepática44 tenha qualquer influência relevante sobre a farmacocinética do tiotrópio. O tiotrópio é depurado predominantemente pela eliminação renal40 (74% em voluntários jovens e saudáveis) e clivagem simples não enzimática do éster em produtos farmacologicamente inativos.

Olodaterol: em pacientes com insuficiência hepática44 leve e moderada, a exposição sistêmica ao olodaterol não foi afetada. O efeito da insuficiência hepática44 grave na exposição sistêmica ao olodaterol não foi investigado.

Interações Medicamentosas

Olodaterol: estudos de interação medicamentosa foram realizados utilizando o fluconazol tanto como inibidor modelo de CYP2C9 e cetoconazol como inibidor potente da P-gp e CYP.

Fluconazol: a coadministração de 400 mg de fluconazol uma vez ao dia durante 14 dias não teve nenhum efeito relevante sobre a exposição sistêmica ao olodaterol.

Cetoconazol: a coadministração de 400 mg de cetoconazol uma vez ao dia durante 14 dias aumentou a Cmáx do olodaterol em 66% e a ASC0–1 em 68%.

CONTRAINDICAÇÕES

Todos os LABAs são contraindicados em pacientes com asma42 sem o uso de uma medicação de controle de asma42 a longo prazo. Spiolto não é indicado para o tratamento da asma42.

Spiolto é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao tiotrópio ou ao olodaterol, ou a qualquer um dos excipientes.

Nos estudos clínicos e experiência pós-comercialização com tiotrópio, foram relatadas reações de hipersensibilidade imediata, incluindo angioedema45 (incluindo inchaço46 dos lábios, língua47 ou garganta48), coceira ou rash49.

Spiolto também é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à atropina ou seus derivados, por exemplo, ipratrópio ou oxitrópio.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Uso excessivo de Spiolto com outros agonistas beta2-adrenérgicos22 de longa duração: tal como ocorre com outros medicamentos inalatórios contendo agonistas beta2-adrenérgicos22, Spiolto não deve ser utilizado com maior frequência e nem em doses mais elevadas do que o recomendado; ou ainda em conjunto com outros medicamentos que contenham agonistas beta2-adrenérgicos22 de longa duração, uma vez que pode resultar em uma overdose. Foram notificados efeitos cardiovasculares clinicamente significativos e fatalidades associadas ao uso excessivo de medicamentos simpaticomiméticos inalados.

Broncoespasmo50 agudo51: Spiolto não é indicado para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo50, ou seja, como terapia de resgate.

Hipersensibilidade: como em todos os medicamentos, podem ocorrer reações de hipersensibilidade imediata após a administração de Spiolto.

Broncoespasmo50 paradoxal52: como em outros medicamentos inalatórios, Spiolto pode provocar broncoespasmo50 paradoxal52 com risco de vida; neste caso deve ser descontinuado imediatamente e substituído por terapia alternativa.

Glaucoma53 de ângulo fechado, hiperplasia54 prostática ou obstrução do colo55 da bexiga56: consistente com a atividade anticolinérgica do tiotrópio, Spiolto deve ser usado com precaução em pacientes com glaucoma53 de ângulo fechado, hiperplasia54 prostática ou obstrução do colo55 da bexiga56.

Pacientes com insuficiência renal43: como o tiotrópio é excretado predominantemente de forma renal40, o uso de Spiolto deve ser cuidadosamente monitorado em pacientes com insuficiência renal43 moderada a grave (depuração de creatinina57 ≤50 mL/mim) (vide seção 8. Posologia e modo de usar).

Sintomas12 oculares: cuidados devem ser tomados para não permitir que a solução ou névoa entre em contato com os olhos58, por isso os pacientes devem ser instruídos quanto à correta administração de Spiolto. Dor ou desconforto ocular, visão59 turva, halos visuais ou imagens coloridas em associação com olhos58 vermelhos decorrente de congestão conjuntival e edema60 de córnea61 podem ser sinais62 agudos de glaucoma53 de ângulo fechado. Caso alguma combinação destes sintomas12 se desenvolva, deve ser procurado imediatamente o conselho de um oftalmologista63. Colírios mióticos não são considerados um tratamento eficaz.

Efeitos sistêmicos20: Spiolto contém um agonista10 beta2-adrenérgico15 de longa duração. Agonistas beta2-adrenérgicos22 de longa duração devem ser administrados com precaução em pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente insuficiência64 coronariana, arritmias65 cardíacas, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva e hipertensão66; em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose; em pacientes com prolongamento do intervalo QT conhecido ou suspeito e em pacientes que são muito sensíveis às aminas simpaticomiméticas. Foi relatado que doses de albuterol (medicamento da mesma classe), quando administradas por via intravenosa, podem agravar diabetes mellitus67 e cetoacidose pré-existente.

Efeitos cardiovasculares: assim como outros agonistas beta2-adrenérgicos22, o olodaterol pode produzir efeitos cardiovasculares clinicamente significativos em alguns pacientes, como medidos pelo aumento da frequência cardíaca, pressão arterial68, e/ou sintomas12. Se ocorrerem tais efeitos, pode ser necessário descontinuar o tratamento. Além disso, há relatos de que agonistas beta-adrenérgicos22 produziram alterações no eletrocardiograma69 (ECG), tais como o achatamento70 da onda T e depressão do segmento ST, embora o significado clínico destas observações seja desconhecido.

Hipocalemia71: agonistas beta2-adrenérgicos22 podem produzir hipocalemia71 significativa em alguns pacientes, o que pode potencialmente levar a efeitos adversos cardiovasculares. A diminuição do potássio sérico é geralmente transitória, não necessitando suplementação72. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia71 pode ser potencializada por hipóxia73 e tratamento concomitante, o que pode aumentar a susceptibilidade74 a arritmias65 cardíacas (vide seção 6. Interações Medicamentosas).

Hiperglicemia75: a inalação de doses elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos22 pode aumentar os níveis plasmáticos de glicose76.

Morte relacionada com asma42: os dados de um grande estudo controlado por placebo6 em pacientes com asma42 mostraram que os agonistas beta2-adrenérgicos22 de longa duração podem aumentar o risco de morte relacionada à asma42. Os dados não estão disponíveis para determinar se a taxa de morte em pacientes com DPOC é aumentada pelo uso de agonistas beta2-adrenérgicos22 de longa duração. Um estudo dos Estados Unidos controlado por placebo6, de 28 semanas, que compara a segurança de outro agonistas beta2-adrenérgicos22 de longa duração (salmeterol) com placebo6, cada um adicionado à terapia usual de asma42, mostrou aumento nas mortes relacionadas à asma42 em pacientes que receberam salmeterol (13 / 13,176 em pacientes tratados com salmeterol versus 3 / 13,179 em pacientes tratados com placebo6, RR 4,37, IC 95% 1,25, 15,34). O risco aumentado de morte relacionada com a asma42 é considerado um efeito de classe de agonistas beta2-adrenérgicos22 de longa duração, incluindo o olodaterol, um dos componentes ativos do Spiolto. Não foi conduzido nenhum estudo adequado para determinar se a taxa de morte relacionada à asma42 é aumentada em pacientes tratados com Spiolto. A segurança e a eficácia de Spiolto em pacientes com asma42 não foram estabelecidas. Spiolto não é indicado para o tratamento da asma42.

Este medicamento pode causar doping.

Spiolto não deve ser usado em conjunto com outro medicamento contendo agonistas beta2-adrenérgicos22 de longa duração. Os pacientes que estiverem em uso regular de agonistas beta 2-adrenérgicos22 de curta ação (por exemplo, quatro vezes ao dia) devem ser instruídos a usá-los apenas para o alívio sintomático77 de sintomas12 respiratórios agudos.

Este medicamento contém 0,0011 mg de cloreto de benzalcônio por acionamento. O cloreto de benzalcônio pode causar sibilância e dificuldade para respirar. Pacientes com asma42 tem um risco aumentado para estes eventos adversos.

Fertilidade, Gravidez78 e Lactação79

Fertilidade: Dados clínicos sobre a fertilidade não estão disponíveis para o tiotrópio e olodaterol ou a combinação de ambos os componentes. Os estudos pré-clínicos realizados com os componentes individuais, tiotrópio e olodaterol, não mostraram nenhuma indicação de qualquer efeito adverso sobre a fertilidade.

Gravidez78Existe uma quantidade limitada de dados sobre o uso de tiotrópio em mulheres grávidas. Não existem dados clínicos disponíveis sobre as gravidezes expostas ao olodaterol.

Os estudos pré-clínicos com tiotrópio não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade80 reprodutiva em doses clinicamente relevantes.

Os dados pré-clínicos para o olodaterol revelaram efeitos típicos para um agonista10 beta-adrenérgico15 em altas e múltiplas doses terapêuticas.

Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de Spiolto durante a gravidez78.

Deve-se considerar o efeito inibitório dos agonistas beta-adrenérgicos22, como o olodaterol, sobre a contração uterina.

Lactação79Não estão disponíveis dados clínicos de lactantes81 expostas ao tiotrópio e/ou olodaterol.

Para tiotrópio e para o olodaterol, estudos com animais demonstraram que ambos e/ou seus metabólitos37 foram detectados no leite de ratas lactantes81, mas não se sabe se o tiotrópio e/ou olodaterol passam para o leite materno humano.

Portanto, Spiolto não deve ser utilizado em mulheres que estejam amamentando a menos que o benefício esperado supere qualquer possível risco para o bebê.

Spiolto está classificado na categoria C de risco na gravidez78.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade em conduzir veículos e utilizar máquinas.

No entanto, os pacientes devem ser advertidos de que tonturas82 e visão59 turva foram relatadas com o uso do Spiolto. Portanto, deve ser recomendada precaução ao dirigir um carro ou operar máquinas. Se os pacientes apresentaram esses sintomas12 eles devem evitar tais tarefas potencialmente perigosas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Embora não tenha sido realizado um estudo formal de interação medicamentosa, o brometo de tiotrópio foi utilizado concomitantemente com outros medicamentos comumente usados no tratamento da DPOC, incluindo metilxantinas, esteroides orais e inalatórios, sem evidência clínica de interações medicamentosas.

A coadministração crônica do brometo de tiotrópio com outros medicamentos anticolinérgicos não foi estudada. Portanto, a coadministração de outros anticolinérgicos com Spiolto não é recomendada.

Agentes adrenérgicos22: a administração concomitante de outros agentes adrenérgicos22 pode potencializar os efeitos indesejáveis de Spiolto.

Derivados da xantina, esteroides ou diuréticos83: o tratamento concomitante com derivados de xantina, esteroides ou diuréticos83 não poupadores de potássio pode potencializar qualquer efeito hipocalêmico dos agonistas adrenérgicos22 (vide seção 5. Advertências e precauções).

Betabloqueadores: os bloqueadores beta-adrenérgicos22 podem diminuir ou antagonizar o efeito do olodaterol. Os betabloqueadores cardiosseletivos podem ser considerados, embora devam ser administrados com cautela.

Inibidores da MAO84, antidepressivos tricíclicos e medicamentos que prolongam o intervalo QTc: podem potencializar a ação de Spiolto sobre o sistema cardiovascular85.

Interações farmacocinéticas: em um estudo de interação medicamentosa com o olodaterol usando o cetoconazol, inibidor duplo potente da CYP e da P-gp, foi observado um aumento de 1,7 vezes na exposição sistêmica (vide seção 3. Características farmacológicas). Não foi identificada nenhuma preocupação de segurança em estudos clínicos de até 1 ano com o olodaterol em doses de até duas vezes a dose terapêutica19 recomendada. Nenhum ajuste de dose é necessário.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Mantenha em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Não congelar. O prazo de validade de Spiolto é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descartar após 3 meses da inserção do frasco no inalador RESPIMAT.

Características físicas e organolépticas do produto

Spiolto é uma solução transparente e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose recomendada para adultos é a inalação oral de 2 acionamentos consecutivos (5 mcg de tiotrópio e 5 mcg de olodaterol) pelo inalador RESPIMAT, uma vez ao dia, no mesmo horário (vide seção Instruções de Uso).

Pacientes idosos: podem usar Spiolto na dose recomendada.

Pacientes com insuficiência hepática44 leve e moderada: podem usar Spiolto na dose recomendada.

Pacientes com insuficiência hepática44 grave: não há dados disponíveis para o uso de olodaterol. Spiolto contém olodaterol, que é predominantemente metabolizado no fígado86.

Pacientes com insuficiência renal43: podem usar o Spiolto na dose recomendada, porém o uso deve ser cuidadosamente monitorado em pacientes com insuficiência renal43 moderada a grave (depuração de creatinina57 ≤ 50 mL/min). Spiolto contém tiotrópio, que é predominantemente excretado por via renal40.

Pacientes pediátricos: não há uso significativo de Spiolto na população pediátrica com DPOC. A segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

REAÇÕES ADVERSAS

O programa de desenvolvimento clínico de Spiolto englobou mais de 19000 pacientes com DPOC, dos quais mais de 5900 pacientes com DPOC receberam uma dose de 5 mcg de tiotrópio e 5 mcg de olodaterol.

As reações adversas de Spiolto foram identificadas a partir dos dados obtidos principalmente em 2 estudos clínicos com controle ativo, grupos paralelos, de tratamento a longo prazo (52 semanas) em pacientes com DPOC, comparando Spiolto com tiotrópio e olodaterol.

Nos dois estudos clínicos pivotais (Estudos 1 e 2), a incidência87 geral de eventos adversos em pacientes tratados com Spiolto foi comparável à incidência87 nos pacientes tratados com olodaterol em monoterapia, na dose de 5 mcg (74% e 76,6%, respectivamente).

Todos os efeitos indesejáveis relatados previamente com respeito aos componentes em monoterapia são considerados também para Spiolto e estão incluídos na tabela de reações adversas a seguir.

Adicionalmente, foram incluídos os efeitos indesejáveis exclusivamente associados ao uso do Spiolto.

Frequência

Reações Adversas

Reações incomuns (≥1/1.000 e <1/100)

boca88 seca (geralmente leve), tontura89, taquicardia90, tosse, disfonia91

Reações raras (≥1/10.000 < 1/1.000)

broncoespasmo50, hipertensão66, palpitações92, fibrilação atrial, insônia, constipação93, estomatite94, rash49, inchaço46 das articulações95, visão59 turva, taquicardia90 supraventricular, epistaxe96, laringite97, faringite98, gengivite99, candidíase100 orofaríngea101, edema angioneurótico102, urticária103, hipersensibilidade (incluindo reações imediatas), prurido104, dor nas costas1051, artralgia106, retenção urinária107 (normalmente em homens com fatores predisponentes), disúria108; infecção109 do trato urinário110.

Reação com frequência desconhecida2 (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

nasofaringite, desidratação111, glaucoma53, pressão intraocular112 aumentada, sinusite113, obstrução intestinal incluindo íleo paralítico114, disfagia115, doença do refluxo gastroesofágico116, glossite117, pele118 seca, infecção109 e úlcera119 na pele118.

1 Reação adversa reportada para Spiolto, mas não para os componentes individuais.
2 Uma estimativa precisa da frequência não é possível, pois ela nunca foi observada nos estudos clínicos. O limite superior de 95% do intervalo de confiança não é maior do que 3/n, sendo “n” a representação da soma da amostra total de todos os estudos clínicos de relevância.

Muitas das reações adversas listadas podem ser atribuídas aos componentes de Spiolto (propriedades anticolinérgicas do tiotrópio, ou às propriedades ß-adrenérgicas do olodaterol). Além disso, deve ser levada em consideração a ocorrência de outros efeitos indesejáveis relacionados com a classe dos agonistas beta-adrenérgicos22 que não estão listados acima, tais como: arritmia120, isquemia121 do miocárdio122, angina123 pectoris, hipotensão124, tremor, dor de cabeça125, nervosismo, náuseas126, espasmos127 musculares, fadiga128, mal-estar, hipocalemia71, hiperglicemia75 e acidose metabólica129.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Sintomas12

Altas doses de tiotrópio podem levar a sinais62 e sintomas12 anticolinérgicos.

Não foram observados eventos adversos relevantes, além de boca88/garganta48 e mucosa130 nasal seca em uma incidência87 dependente da dose [10 - 40 mcg por dia] após 14 dias com dosagem de até 40 mcg da solução para inalação de tiotrópio em indivíduos saudáveis, com a exceção da redução acentuada no fluxo salivar a partir do dia 7 em diante. Não foram observados efeitos indesejáveis significativos em seis estudos de longa duração em pacientes com DPOC, quando a dose diária da solução para inalação de tiotrópio 10 mcg foi administrada durante 4 - 48 semanas.

Uma superdose de olodaterol é susceptível a levar a efeitos exagerados típicos dos agonistas beta2-adrenérgicos22, ou seja, isquemia121 miocárdica, hipertensão66 ou hipotensão124, taquicardia90, arritmias65, palpitações92, tonturas82, nervosismo, insônia, ansiedade, dor de cabeça125, tremor, boca88 seca, espasmos127 musculares, náuseas126, fadiga128, mal-estar, hipocalemia71, hiperglicemia75 e acidose metabólica129.

Tratamento

O tratamento com Spiolto deve ser descontinuado. Indica-se tratamento de suporte e sintomático77 e casos graves devem ser hospitalizados. O uso de betabloqueadores cardiosseletivos pode ser considerado, mas apenas sob cautela extrema, já que o uso de bloqueadores beta-adrenérgicos22 pode provocar broncoespasmo50.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS 1.0367.0177.001-1
Farm. Resp.: Ana Carolina Scandura Cardillo - CRF-SP 22440

Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra – SP CNPJ 60.831.658/0021-10

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG. Ingelheim am Rhein – Alemanha


SAC 0800 7016633

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Ácido clorídrico: Ácido clorídrico ou ácido muriático é uma solução aquosa, ácida e queimativa, normalmente utilizado como reagente químico. É um dos ácidos que se ioniza completamente em solução aquosa.
2 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
3 Bronquite crônica: Inflamação persistente da mucosa dos brônquios, em geral produzida por tabagismo, e caracterizada por um grande aumento na produção de muco bronquial que produz tosse e expectoração durante pelo menos três meses consecutivos durante dois anos.
4 Enfisema: Doença respiratória caracterizada por destruição das paredes que separam um alvéolo de outro, com conseqüente perda da retração pulmonar normal. É produzida pelo hábito de fumar e, em algumas pessoas, pela deficiência de uma proteína chamada Antitripsina.
5 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
6 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
7 Volume Expiratório forçado no primeiro segundo: É o volume de ar expirado num segundo. Ele é reduzido nos doentes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), pois estes necessitam de mais tempo para expirarem completamente.
8 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
9 Broncodilatador: Substância farmacologicamente ativa que promove a dilatação dos brônquios.
10 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.
11 Broncodilatadores: São substâncias farmacologicamente ativas que promovem a dilatação dos brônquios.
12 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
13 Salbutamol: Fármaco padrão para o tratamento da asma. Broncodilatador. Inibidor do trabalho de parto prematuro.
14 Antagonista: 1. Opositor. 2. Adversário. 3. Em anatomia geral, que ou o que, numa mesma região anatômica ou função fisiológica, trabalha em sentido contrário (diz-se de músculo). 4. Em medicina, que realiza movimento contrário ou oposto a outro (diz-se de músculo). 5. Em farmácia, que ou o que tende a anular a ação de outro agente (diz-se de agente, medicamento etc.). Agem como bloqueadores de receptores. 6. Em odontologia, que se articula em oposição (diz-se de ou qualquer dente em relação ao da maxila oposta).
15 Adrenérgico: Que age sobre certos receptores específicos do sistema simpático, como o faz a adrenalina.
16 Broncodilatação: Aumento do diâmetro dos brônquios e dos bronquíolos pulmonares devido ao relaxamento do músculo liso das vias aéreas.
17 Pulmões: Órgãos do sistema respiratório situados na cavidade torácica e responsáveis pelas trocas gasosas entre o ambiente e o sangue. São em número de dois, possuem forma piramidal, têm consistência esponjosa e medem cerca de 25 cm de comprimento. Os pulmões humanos são divididos em segmentos denominados lobos. O pulmão esquerdo possui dois lobos e o direito possui três. Os pulmões são compostos de brônquios que se dividem em bronquíolos e alvéolos pulmonares. Nos alvéolos se dão as trocas gasosas ou hematose pulmonar entre o meio ambiente e o corpo, com a entrada de oxigênio na hemoglobina do sangue (formando a oxiemoglobina) e saída do gás carbônico ou dióxido de carbono (que vem da célula como carboemoglobina) dos capilares para o alvéolo.
18 Músculo Liso: Um dos músculos dos órgãos internos, vasos sanguíneos, folículos pilosos etc.; os elementos contráteis são alongados, em geral células fusiformes com núcleos de localização central e comprimento de 20 a 200 mü-m, ou ainda maior no útero grávido; embora faltem as estrias traversas, ocorrem miofibrilas espessas e delgadas; encontram-se fibras musculares lisas juntamente com camadas ou feixes de fibras reticulares e, freqüentemente, também são abundantes os ninhos de fibras elásticas. (Stedman, 25ª ed)
19 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
20 Sistêmicos: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
21 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
22 Adrenérgicos: Que agem sobre certos receptores específicos do sistema simpático, como o faz a adrenalina.
23 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
24 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
25 Músculo Cardíaco: Tecido muscular do CORAÇÃO. Composto de células musculares estriadas e involuntárias (MIÓCITOS CARDÍACOS) conectadas, que formam a bomba contrátil geradora do fluxo sangüíneo.
26 Tecido Adiposo: Tecido conjuntivo especializado composto por células gordurosas (ADIPÓCITOS). É o local de armazenamento de GORDURAS, geralmente na forma de TRIGLICERÍDEOS. Em mamíferos, existem dois tipos de tecido adiposo, a GORDURA BRANCA e a GORDURA MARROM. Suas distribuições relativas variam em diferentes espécies sendo que a maioria do tecido adiposo compreende o do tipo branco.
27 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
28 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.
29 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
30 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
31 Holter: Dispositivo portátil, projetado para registrar de forma contínua, diferentes variáveis fisiológicas ou atividade elétrica durante um período pré-estabelecido de tempo. Os mais utilizados são o Holter eletrocardiográfico e o Holter de pressão.
32 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
33 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
34 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
35 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
36 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
37 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
38 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
39 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
40 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
41 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
42 Asma: Doença das vias aéreas inferiores (brônquios), caracterizada por uma diminuição aguda do calibre bronquial em resposta a um estímulo ambiental. Isto produz obstrução e dificuldade respiratória que pode ser revertida de forma espontânea ou com tratamento médico.
43 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
44 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
45 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
46 Inchaço: Inchação, edema.
47 Língua:
48 Garganta: Tubo fibromuscular em forma de funil, que leva os alimentos ao ESÔFAGO e o ar à LARINGE e PULMÕES. Situa-se posteriormente à CAVIDADE NASAL, à CAVIDADE ORAL e à LARINGE, extendendo-se da BASE DO CRÂNIO à borda inferior da CARTILAGEM CRICÓIDE (anteriormente) e à borda inferior da vértebra C6 (posteriormente). É dividida em NASOFARINGE, OROFARINGE e HIPOFARINGE (laringofaringe).
49 Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
50 Broncoespasmo: Contração do músculo liso bronquial, capaz de produzir estreitamento das vias aéreas, manifestado por sibilos no tórax e falta de ar. É uma contração vista com freqüência na asma.
51 Agudo: Descreve algo que acontece repentinamente e por curto período de tempo. O oposto de crônico.
52 Paradoxal: Que contém ou se baseia em paradoxo(s), que aprecia paradoxo(s). Paradoxo é o pensamento, proposição ou argumento que contraria os princípios básicos e gerais que costumam orientar o pensamento humano, ou desafia a opinião consabida, a crença ordinária e compartilhada pela maioria. É a aparente falta de nexo ou de lógica; contradição.
53 Glaucoma: É quando há aumento da pressão intra-ocular e danos ao nervo óptico decorrentes desse aumento de pressão. Esses danos se expressam no exame de fundo de olho e por alterações no campo de visão.
54 Hiperplasia: Aumento do número de células de um tecido. Pode ser conseqüência de um estímulo hormonal fisiológico ou não, anomalias genéticas no tecido de origem, etc.
55 Colo: O segmento do INTESTINO GROSSO entre o CECO e o RETO. Inclui o COLO ASCENDENTE; o COLO TRANSVERSO; o COLO DESCENDENTE e o COLO SIGMÓIDE.
56 Bexiga: Órgão cavitário, situado na cavidade pélvica, no qual é armazenada a urina, que é produzida pelos rins. É uma víscera oca caracterizada por sua distensibilidade. Tem a forma de pêra quando está vazia e a forma de bola quando está cheia.
57 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
58 Olhos:
59 Visão: 1. Ato ou efeito de ver. 2. Percepção do mundo exterior pelos órgãos da vista; sentido da vista. 3. Algo visto, percebido. 4. Imagem ou representação que aparece aos olhos ou ao espírito, causada por delírio, ilusão, sonho; fantasma, visagem. 5. No sentido figurado, concepção ou representação, em espírito, de situações, questões etc.; interpretação, ponto de vista. 6. Percepção de fatos futuros ou distantes, como profecia ou advertência divina.
60 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
61 Córnea: Membrana fibrosa e transparente presa à esclera, constituindo a parte anterior do olho.
62 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
63 Oftalmologista: Médico especializado em diagnosticar e tratar as doenças que acometem os olhos. Podem prescrever óculos de grau e lentes de contato.
64 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.
65 Arritmias: Arritmia cardíaca é o nome dado a diversas perturbações que alteram a frequência ou o ritmo dos batimentos cardíacos.
66 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
67 Diabetes mellitus: Distúrbio metabólico originado da incapacidade das células de incorporar glicose. De forma secundária, podem estar afetados o metabolismo de gorduras e proteínas.Este distúrbio é produzido por um déficit absoluto ou relativo de insulina. Suas principais características são aumento da glicose sangüínea (glicemia), poliúria, polidipsia (aumento da ingestão de líquidos) e polifagia (aumento da fome).
68 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
69 Eletrocardiograma: Registro da atividade elétrica produzida pelo coração através da captação e amplificação dos pequenos potenciais gerados por este durante o ciclo cardíaco.
70 Achatamento: 1. Ato ou efeito de achatar (-se); achatadura, depressão, rebaixamento. 2. Na astronomia, trata-se de um parâmetro geralmente muito pequeno, que caracteriza a não esfericidade de um astro em rotação, igual à variação relativa de uma grandeza quando se passa do equador ao polo. 3. Que tem ou tomou forma chata, plana.
71 Hipocalemia: Concentração sérica de potássio inferior a 3,5 mEq/l. Pode ocorrer por alterações na distribuição de potássio (desvio do compartimento extracelular para intracelular) ou de reduções efetivas no conteúdo corporal de potássio por uma menor ingesta ou por perda aumentada. Fraqueza muscular e arritimias cardíacas são os sinais e sintomas mais comuns, podendo haver também poliúria, polidipsia e constipação. Pode ainda ser assintomática.
72 Suplementação: Que serve de suplemento para suprir o que falta, que completa ou amplia.
73 Hipóxia: Estado de baixo teor de oxigênio nos tecidos orgânicos que pode ocorrer por diversos fatores, tais como mudança repentina para um ambiente com ar rarefeito (locais de grande altitude) ou por uma alteração em qualquer mecanismo de transporte de oxigênio, desde as vias respiratórias superiores até os tecidos orgânicos.
74 Susceptibilidade: 1. Ato, característica ou condição do que é suscetível. 2. Capacidade de receber as impressões que põem em exercício as ações orgânicas; sensibilidade. 3. Disposição ou tendência para se ofender e se ressentir com (algo, geralmente sem importância); delicadeza, melindre. 4. Em física, é o coeficiente de proporcionalidade entre o campo magnético aplicado a um material e a sua magnetização.
75 Hiperglicemia: Excesso de glicose no sangue. Hiperglicemia de jejum é o nível de glicose acima dos níveis considerados normais após jejum de 8 horas. Hiperglicemia pós-prandial acima de níveis considerados normais após 1 ou 2 horas após alimentação.
76 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
77 Sintomático: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
78 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
79 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
80 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
81 Lactantes: Que produzem leite; que aleitam.
82 Tonturas: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
83 Diuréticos: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
84 Mão: Articulação entre os ossos do metacarpo e as falanges.
85 Sistema cardiovascular: O sistema cardiovascular ou sistema circulatório sanguíneo é formado por um circuito fechado de tubos (artérias, veias e capilares) dentro dos quais circula o sangue e por um órgão central, o coração, que atua como bomba. Ele move o sangue através dos vasos sanguíneos e distribui substâncias por todo o organismo.
86 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
87 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
88 Boca: Cavidade oral ovalada (localizada no ápice do trato digestivo) composta de duas partes
89 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
90 Taquicardia: Aumento da frequência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações.
91 Disfonia: Alteração da produção normal de voz.
92 Palpitações: Designa a sensação de consciência do batimento do coração, que habitualmente não se sente. As palpitações são detectadas usualmente após um exercício violento, em situações de tensão ou depois de um grande susto, quando o coração bate com mais força e/ou mais rapidez que o normal.
93 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
94 Estomatite: Inflamação da mucosa oral produzida por infecção viral, bacteriana, micótica ou por doença auto-imune. É caracterizada por dor, ardor e vermelhidão da mucosa, podendo depositar-se sobre a mesma uma membrana brancacenta (leucoplasia), ou ser acompanhada de bolhas e vesículas.
95 Articulações:
96 Epistaxe: Hemorragia de origem nasal.
97 Laringite: Inflamação da mucosa que recobre a laringe. É muito freqüente durante os meses frios, e é produzida por uma infecção viral. Apresenta-se com dor, alterações da fonação (disfonia), tosse e febre.
98 Faringite: Inflamação da mucosa faríngea em geral de causa bacteriana ou viral. Caracteriza-se por dor, dificuldade para engolir e vermelhidão da mucosa, acompanhada de exsudatos ou não.
99 Gengivite: Condição em que as gengivas apresentam-se com sinais inflamatórios e sangramentos.
100 Candidíase: É o nome da infecção produzida pela Candida albicans, um fungo que produz doença em mucosas, na pele ou em órgãos profundos (candidíase sistêmica).As infecções profundas podem ser mais freqüentes em pessoas com deficiência no sistema imunológico (pacientes com câncer, SIDA, etc.).
101 Orofaríngea: Relativo à orofaringe.
102 Edema angioneurótico: Ataques recidivantes de edema transitório que aparecem subitamente em áreas da pele, membranas mucosas e ocasionalmente nas vísceras, geralmente associadas com dermatografismo, urticária, eritema e púrpura.
103 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
104 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
105 Costas:
106 Artralgia: Dor em uma articulação.
107 Retenção urinária: É um problema de esvaziamento da bexiga causado por diferentes condições. Normalmente, o ato miccional pode ser iniciado voluntariamente e a bexiga se esvazia por completo. Retenção urinária é a retenção anormal de urina na bexiga.
108 Disúria: Dificuldade para urinar. Pode produzir ardor, dor, micção intermitente, etc. Em geral corresponde a uma infecção urinária.
109 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
110 Trato Urinário:
111 Desidratação: Perda de líquidos do organismo pelo aumento importante da freqüência urinária, sudorese excessiva, diarréia ou vômito.
112 Pressão intraocular: É a medida da pressão dos olhos. É a pressão do líquido dentro do olho.
113 Sinusite: Infecção aguda ou crônica dos seios paranasais. Podem complicar o curso normal de um resfriado comum, acompanhando-se de febre e dor retro-ocular.
114 Íleo paralítico: O íleo adinâmico, também denominado íleo paralítico, reflexo, por inibição ou pós-operatório, é definido como uma atonia reflexa gastrintestinal, onde o conteúdo não é propelido através do lúmen, devido à parada da atividade peristáltica, sem uma causa mecânica. É distúrbio comum do pós-operatório podendo-se afirmar que ocorre após toda cirurgia abdominal, como resposta “fisiológica“ à intervenção, variando somente sua intensidade, afetando todo o aparelho digestivo ou parte dele.
115 Disfagia: Sensação consciente da passagem dos alimentos através do esôfago. Pode estar associado a doenças motoras, inflamatórias ou tumorais deste órgão.
116 Refluxo gastroesofágico: Presença de conteúdo ácido proveniente do estômago na luz esofágica. Como o dito órgão não está adaptado fisiologicamente para suportar a acidez do suco gástrico, pode ser produzida inflamação de sua mucosa (esofagite).
117 Glossite: Inflamação da mucosa que reveste a língua, produzida por infecção viral, radiação, carências nutricionais, etc.
118 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
119 Úlcera: Ferida superficial em tecido cutâneo ou mucoso que pode ocorrer em diversas partes do organismo. Uma afta é, por exemplo, uma úlcera na boca. A úlcera péptica ocorre no estômago ou no duodeno (mais freqüente). Pessoas que sofrem de estresse são mais susceptíveis a úlcera.
120 Arritmia: Arritmia cardíaca é o nome dado a diversas perturbações que alteram a frequência ou o ritmo dos batimentos cardíacos.
121 Isquemia: Insuficiência absoluta ou relativa de aporte sanguíneo a um ou vários tecidos. Suas manifestações dependem do tecido comprometido, sendo a mais frequente a isquemia cardíaca, capaz de produzir infartos, isquemia cerebral, produtora de acidentes vasculares cerebrais, etc.
122 Miocárdio: Tecido muscular do CORAÇÃO. Composto de células musculares estriadas e involuntárias (MIÓCITOS CARDÍACOS) conectadas, que formam a bomba contrátil geradora do fluxo sangüíneo. Sinônimos: Músculo Cardíaco; Músculo do Coração
123 Angina: Inflamação dos elementos linfáticos da garganta (amígdalas, úvula). Também é um termo utilizado para se referir à sensação opressiva que decorre da isquemia (falta de oxigênio) do músculo cardíaco (angina do peito).
124 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
125 Cabeça:
126 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
127 Espasmos: 1. Contrações involuntárias, não ritmadas, de um ou vários músculos, podendo ocorrer isolada ou continuamente, sendo dolorosas ou não. 2. Qualquer contração muscular anormal. 3. Sentido figurado: arrebatamento, exaltação, espanto.
128 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
129 Acidose metabólica: A acidose metabólica é uma acidez excessiva do sangue caracterizada por uma concentração anormalmente baixa de bicarbonato no sangue. Quando um aumento do ácido ultrapassa o sistema tampão de amortecimento do pH do organismo, o sangue pode acidificar-se. Quando o pH do sangue diminui, a respiração torna-se mais profunda e mais rápida, porque o corpo tenta liberar o excesso de ácido diminuindo o volume do anidrido carbônico. Os rins também tentam compensá-lo por meio da excreção de uma maior quantidade de ácido na urina. Contudo, ambos os mecanismos podem ser ultrapassados se o corpo continuar a produzir excesso de ácido, o que conduz a uma acidose grave e ao coma. A gasometria arterial é essencial para o seu diagnóstico. O pH está baixo (menor que 7,35) e os níveis de bicarbonato estão diminuídos (<24 mmol/l). Devido à compensação respiratória (hiperventilação), o dióxido de carbono está diminuído e o oxigênio está aumentado.
130 Mucosa: Tipo de membrana, umidificada por secreções glandulares, que recobre cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.

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