Ápice

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Ápice
pregabalina
Cápsulas 75 mg e 150 mg

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Cápsula dura
Embalagem contendo 7 ou 30 cápsulas

USO ORAL
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

COMPOSIÇÃO:

Cada cápsula de Ápice 75 mg contém:

Excipientes: celulose microcristalina, amido, talco, amarelo de quinolina, vermelho de azorrubina, azul brilhante, vermelho de ponceau, dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula de Ápice 150 mg contém:

Excipientes: celulose microcristalina, amido, talco, dióxido de titânio e gelatina.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE¹

INDICAÇÕES

Dor Neuropática²

Ápice é indicado para o tratamento da dor neuropática² em adultos.

Epilepsia³

Ápice é indicado como terapia adjunta das crises parciais, com ou sem generalização secundária, em pacientes adultos.

Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG)

Ápice é indicado para o tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) em adultos.

Fibromialgia⁴

Ápice é indicado para o controle de fibromialgia⁴.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Dor Neuropática²

A eficácia foi demonstrada em estudos em neuropatia⁵ diabética e neuralgia⁶ pós-herpética. A eficácia não foi estudada em outros modelos de dor neuropática².

A pregabalina foi avaliada em 9 estudos clínicos controlados por até 13 semanas com esquema posológico de 2 tomadas diárias e, após 8 semanas, com esquema posológico de 3 vezes ao dia. No geral, o perfil de segurança e eficácia para esquemas posológicos de 2 e 3 vezes ao dia foi similar.

Em estudos clínicos de até 13 semanas, a redução da dor foi observada na semana 1 e mantida durante o período de tratamento.

Em estudos clínicos controlados, 35% dos pacientes tratados com pregabalina e 18% dos pacientes tratados com placebo⁷ tiveram uma melhora de 50% na avaliação da intensidade da dor. Para pacientes⁸ que não apresentaram sonolência, tal melhora foi observada em 33% dos pacientes tratados com pregabalina e 18% dos pacientes tratados com placebo⁷. Para os pacientes que apresentaram sonolência as taxas de resposta foram 48% para pregabalina e 16% para placebo⁷.

Epilepsia³

A pregabalina foi avaliada em 3 estudos clínicos controlados de 12 semanas de duração com esquemas posológicos de 2 ou 3 vezes ao dia. As taxas de resposta (redução de 50% na frequência de crises parciais) variaram de 13% (50 mg/dia) a 54% (600 mg/dia) para pregabalina e de 9% a 14% para placebo⁷. No geral, o perfil de segurança e eficácia para os esquemas posológicos de 2 ou 3 vezes ao dia foram similares.

Uma redução significativa na frequência das crises foi observada na semana 1.

Referências

• BEYDOUN, A.; UTHMAN, B.M.; KUGLER, A.R.; GREINER M.J.; KNAPP, L.E.; GAROFALO, E.A.; and the Pregabalin 1008–009 Study Group. Safety and efficacy of two pregabalin regimens for add-on treatment of partial epilepsy. Neurology, v. 64 (3), p.475-480, 2005.
• ARROYO, S., ANHUT, H., KUGLER, A.R., LEE, C.M., KNAPP, L.E., GAROFALO, E.A., MESSMER, S., and the Pregabalin 1008-011 International Study Group. Pregabalin Add-on Treatment: A Randomized, Double-blind, Placebo⁷-controlled, Dose–Response Study in Adults with Partial Seizures. Epilepsia³, v. 45 (1): p. 20–27, 2004.
• FRENCH, J.A.; KUGLER, A.R.; ROBBINS, J.L.; KNAPP, L.E.; and GAROFALO, E.A. Doseresponse trial of pregabalin adjunctive therapy in patients with partial seizures. Neurology; v. 60 (10): p. 1631-7, 2003.

Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG)

A pregabalina foi avaliada em 6 estudos controlados de 4-6 semanas de duração, um estudo em idosos com 8 semanas de duração e um estudo de longo prazo que avaliou a prevenção da recidiva⁹ e desenho duplo-cego de 6 meses de duração.

A redução dos sintomas¹⁰ do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) avaliados pela Escala de Avaliação da Ansiedade de Hamilton (HAM-A) foi observada na primeira semana.

Em estudos clínicos controlados (4-8 semanas de duração), 52% dos pacientes tratados com pregabalina e 38% dos pacientes tratados com placebo⁷ tiveram ao menos 50% de melhora ao final do tratamento em relação à linha de base (pré-tratamento).

Referências

• SABATOWSKI R, GÁLVEZ R, CHERRY DA, JACQUOT F, VINCENT E, MAISONOBE P, VERSAVEL M. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia⁶: results of a randomised, placebo⁷-controlled clinical trial. Pain.; v 109(1-2): p 26-35, 2004.
• PANDE, A.C., CROCKATT, J.G., FELTNER, D.E., et al. Pregabalin in generalized anxiety disorder: a placebo⁷- controlled trial. Am J Psychiatry; v 160: p. 533-540, 2003.
• PANDE AC, CROCKATT JG, FELTNER.DE, et al. Three randomised, placebo⁷-controlled, doubleblind trials of pregabalin treatment of generalized anxiety disorder (GAD). Eur Neuropsychopharmacol; 10(Suppl 3): S344 (Abstr P.3.025), 2000.
• FELTNER, D.E., CROCKATT, J.G., DUBOVSKY, S.J., et al. A randomized, double-blind, placebo⁷-controlled, fixed-dose, multicenter study of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol; v. 23: p. 240-249, 2003.
• RICKELS, K., POLLACK, M.H., FELTNER, D.E., et al. Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder: a 4-week, multicenter, double-blind, placebo⁷-controlled trial of pregabalin and alprazolam. Arch Gen Psychiatry; v. 62: p. 1022-1030, 2005.
• POHL RB, FELTNER DE, FIEVE RR, et al. Efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo⁷-controlled comparison of BID versus TID dosing. J Clin Psychopharmacol; v. 25: p. 151-158, 2005.
• MONTGOMERY, S.A., TOBIAS, K., ZORNBERG, G.L., et al. Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo⁷-controlled comparison of pregabalin and venlafaxine. J Clin Psychiatry; v. 67: p. 771-782, 2006.
• MONTGOMERY S, CHATAMRA K, PAUER L, et al. Efficacy and safety of pregabalin in elderly people with generalised anxiety disorder. Bri J Psych; v. 193 (5): p. 389-394, 2008.

Fibromialgia⁴

A monoterapia com pregabalina foi estudada em 5 estudos controlados com placebo⁷, três de 12 semanas de duração de dose fixa, uma de 7 semanas de duração de dose fixa e um estudo de 6 meses demonstrando a eficácia a longo prazo. O tratamento com pregabalina em todos os estudos de dose fixa produziu redução significativa na dor associada a fibromialgia⁴ em doses de 300 a 600 mg/dia (duas vezes ao dia).

Nos três estudos de dose fixa de 12 semanas, 40% dos pacientes tratados com pregabalina experimentaram 30% ou mais do alivio da escala da dor comparado a 28% dos pacientes tratados com placebo⁷; 23% dos pacientes tratados experimentaram melhora 50% ou mais na escala da dor comparado com 15% dos pacientes tratados com placebo⁷. A pregabalina produziu taxas significativamente superiores de avaliação global, através da escala de Impressão de Mudança Global do Paciente (PGIC) nos três estudos de dose fixa 12 semanas, comparado com pacientes tratados com placebo⁷ (41% dos pacientes sentiram muito melhor ou melhor com pregabalina contra 29% com placebo⁷).

Conforme medido através do Questionário de Impacto da Fibromialgia⁴ (FIQ), a pregabalina resultou em melhora estatisticamente significativa na função comparado com pacientes tratados com placebo⁷ em 2 dos 3 estudos de dose fixa nos quais foram avaliados.

O tratamento com pregabalina produziu melhora significante em relatos de resultado de sono de pacientes nos 4 estudos de dose fixa conforme medido pelo Medical Outcomes Study Sleep Scale (MOS-SS) sub-escala de perturbação do sono, MOS-SS o índice de problemas global com sono, e a qualidade do sono diário.

No estudo de 6 meses, a melhora da dor, a percepção de mudança global (PGIC), função (FIQ escala total) e sono (MOS-SS sub-escala do distúrbio do sono) foram mantidos para os pacientes tratados com pregabalina por período significativamente mais longo comparado com pacientes tratados com placebo⁷.

A pregabalina 600 mg/dia mostrou uma melhora adicional em pacientes que relataram problemas no sono em comparação com 300 e 450 mg/dia; efeitos médio sobre a dor, avaliação global e FIQ foram similares em 450 e 600 mg/dia, embora a dose de 600 mg tenha sido bem menos tolerada.

Referências

• CROFFORD LJ. Pain management in Fibromyalgia. Curr Opin Rheumatol. 20(3): p.246-50, 2008.
• HEYMANN RE, PAIVA ES, HELFENSTEIN M et al. Consenso brasileiro do tratamento da Fibromialgia⁴. Rev Bras Reumatol 2010;50(1):56-66.
• pregabalin. Pain 2008;136:419-431.
• MEASE PJ, RUSSELL IJ, ARNOLD LM, et al. A randomized, double-blind, placebo⁷-controlled, phase III trial of pregabalin in the treatment of patients with fibromyalgia. J Rheumatol 2008;35:502-14.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

O ingrediente ativo, pregabalina (ácido (S)-3-(aminometil)-5-metil-hexanoico), é um análogo do ácido gamaaminobutírico (GABA¹¹).

Mecanismo de Ação

Estudos in vitro mostram que a pregabalina liga-se a uma subunidade proteica auxiliar (α₂-δ) dos canais de cálcio voltagem-dependentes no sistema nervoso central¹².

Evidências de modelos experimentais em animais, com indução de lesão¹³ nervosa, demonstram que a pregabalina reduz a liberação na medula espinhal¹⁴ de neurotransmissores pró-nociceptivos dependentes de cálcio, possivelmente, pela interrupção do transporte de cálcio e/ou através da redução da corrente de cálcio para o interior da célula¹⁵.

Evidências de outros modelos de lesão¹³ nervosa em animais sugerem que a atividade antinociceptiva também pode ser mediada pela interação com vias descendentes noradrenérgicas e serotoninérgicas.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética da pregabalina no estado de equilíbrio é semelhante em voluntários sadios, pacientes com epilepsia³ recebendo antiepiléticos e em pacientes com dor crônica.

Absorção: a pregabalina é rapidamente absorvida quando administrada em jejum, com o pico das concentrações plasmáticas ocorrendo dentro de 1 hora após administração tanto de doses únicas como múltiplas. A biodisponibilidade oral da pregabalina foi estimada em ≥ 90%, sendo independente da dose. Após repetidas administrações, o estado de equilíbrio é alcançado dentro de 24 a 48 horas. O índice de absorção da pregabalina é reduzido quando administrado com alimentos, resultando numa diminuição da Cmáx de aproximadamente 25-30% e retardo do Tmáx em aproximadamente 2,5 horas. Entretanto, a administração de pregabalina com alimentos não apresenta efeito clinicamente significativo sobre o grau de absorção deste medicamento.

Distribuição: em estudos pré-clínicos, observou-se que a pregabalina atravessa a barreira hematoencefálica em camundongos, ratos e macacos. O fármaco¹⁶ demonstrou atravessar a placenta em ratas e está presente no leite de ratas lactantes¹⁷. Em humanos, o volume aparente de distribuição após administração oral é de aproximadamente 0,56 L/kg. A pregabalina não se liga a proteínas¹⁸ plasmáticas.

Metabolismo¹⁹: a pregabalina sofre metabolismo¹⁹ desprezível em humanos. Após uma dose radiomarcada, aproximadamente 98% da radioatividade recuperada na urina²⁰ foram da pregabalina inalterada. O derivado Nmetilado da pregabalina, o principal metabólito²¹ encontrado na urina²⁰, foi responsável por 0,9% da dose. Em estudos pré-clínicos, não houve indicações de racemização do S-enantiômero em R-enantiômero da pregabalina.

Eliminação: a pregabalina é eliminada da circulação²² sistêmica principalmente por excreção renal²³ como fármaco¹⁶ inalterado.

A meia-vida de eliminação da pregabalina é de 6,3 horas. O clearance plasmático e o clearance renal²³ são diretamente proporcionais ao clearance de creatinina²⁴ (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes).

É necessário o ajuste de dose em pacientes com função renal²³ reduzida ou submetidos à hemodiálise²⁵ (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Tabela 1).

Linearidade / Não linearidade: a farmacocinética da pregabalina é linear na faixa de doses diárias recomendadas. A variabilidade entre indivíduos é baixa (< 20%). A farmacocinética das doses múltiplas é previsível a partir dos dados para dose única. Portanto, não há necessidade de monitoração de rotina das concentrações plasmáticas da pregabalina.

Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes

Sexo: estudos clínicos indicam que o sexo não tem influência clinicamente significativa sobre as concentrações plasmáticas da pregabalina.

Insuficiência Renal²⁶: o clearance da pregabalina é diretamente proporcional ao clearance de creatinina²⁴. Além disso, a pregabalina é removida do plasma²⁷ por hemodiálise²⁵ de modo eficaz (após 4 horas de hemodiálise²⁵, as concentrações plasmáticas de pregabalina ficam reduzidas em aproximadamente 50%). Como a eliminação renal²³ é a principal via de excreção, é necessária a redução da dose em pacientes com insuficiência renal²⁶ e suplementação²⁸ da dose após hemodiálise²⁵ (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Tabela 1).

Insuficiência Hepática²⁹: nenhum estudo farmacocinético específico foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática²⁹. Como a pregabalina não sofre metabolismo¹⁹ significativo, sendo excretada predominantemente como fármaco¹⁶ inalterado na urina²⁰, a insuficiência hepática²⁹ não deve alterar significativamente as concentrações plasmáticas de pregabalina.

Idosos (mais de 65 anos de idade): o clearance da pregabalina tende a diminuir com o avanço da idade. Esta diminuição no clearance da pregabalina oral está relacionada com as reduções no clearance de creatinina²⁴ associadas ao avanço idade. Pode ser necessária redução na dose em pacientes com função renal²³ comprometida devido à idade (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Tabela 1).

Lactantes¹⁷: A farmacocinética de 150 mg de pregabalina administrados a cada 12 horas (dose diária de 300 mg) foi avaliada em 10 mulheres lactantes¹⁷ que estavam a pelo menos 12 semanas pós-parto. A lactação³⁰ apresentou pouca ou nenhuma influência na farmacocinética da pregabalina. A pregabalina foi excretada no leite materno com concentração média no estado de equilíbrio de aproximadamente 76% da concentração no plasma²⁷ materno.

A dose média diária estimada de pregabalina recebida pela criança pelo leite materno (assumindo um consumo médio de leite de 150 mL/kg/dia) foi 0,31 mg/kg/dia, a qual, em termos de mg/kg seria, aproximadamente, 7% da dose recebida pela mãe.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Em estudos convencionais de segurança farmacológica em animais, a pregabalina foi bem tolerada nas doses clinicamente relevantes. Em estudos de toxicidade³¹ das doses repetidas em ratos e macacos, foram observados efeitos no SNC³², incluindo hipoatividade, hiperatividade e ataxia³³. Foi comumente observado um aumento da incidência³⁴ de atrofia³⁵ da retina³⁶ em ratos albinos com idade avançada após exposições prolongadas à pregabalina em doses ≥5 vezes a média de exposição humana na dose clínica máxima recomendada.

Teratogenicidade: a pregabalina não foi teratogênica³⁷ em camundongos, ratos ou coelhos. A toxicidade³¹ fetal em ratos e coelhos ocorreu somente em exposições suficientemente acima da exposição humana. Em estudos de toxicidade³¹ pré- e pós-natal, a pregabalina induziu toxicidade³¹ no desenvolvimento da cria em ratos, com exposições >2 vezes a exposição máxima recomendada para humanos.

Mutagenicidade: a pregabalina não é genotóxica, baseando-se nos resultados de uma bateria de testes in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade: estudos de carcinogenicidade de 2 anos com pregabalina foram realizados com ratos e camundongos. Nenhum tumor³⁸ foi observado em ratos expostos a até 24 vezes o valor médio da exposição humana na dose clínica máxima recomendada de 600 mg/dia. Em camundongos, não houve aumento da incidência³⁴ de tumores com exposições semelhantes a média da exposição humana, mas observou-se um aumento da incidência³⁴ de hemangiossarcoma com altas exposições. O mecanismo não genotóxico da pregabalina de indução de formação de tumores em camundongos envolve alterações plaquetárias associadas à proliferação de células³⁹ endoteliais. Estas alterações plaquetárias não estavam presentes em ratos ou humanos baseado em dados clínicos em curto prazo ou longo prazo limitado. Não há evidências sugerindo risco a humanos.

Em ratos jovens a toxicidade³¹ não diferiu qualitativamente da observada em ratos adultos. Entretanto, os ratos jovens foram mais sensíveis. Em exposições terapêuticas houve evidência de sinais⁴⁰ clínicos de hiperatividade do SNC³² e bruxismo e algumas alterações no crescimento (supressão transitória do ganho de peso corporal). Foi observado efeito sobre o ciclo estral com 5 vezes a exposição terapêutica⁴¹ humana. Efeitos neurocomportamentais/cognitivos⁴² foram observados em ratos jovens 1-2 semanas após a exposição >2 vezes (resposta acústica de sobressalto) ou >5 vezes (aprendizado/memória) a exposição terapêutica⁴¹ humana. Resposta acústica de sobressalto reduzida foi observada em ratos jovens, 1-2 semanas após exposição >2 vezes a exposição terapêutica⁴¹ humana. Nove semanas após a exposição, este efeito não foi mais observado.

CONTRAINDICAÇÕES

Ápice é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à pregabalina ou a qualquer componente da fórmula.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância a galactose⁴³, deficiência de lactase de Lapp ou má-absorção de glicose⁴⁴-galactose⁴³ não devem utilizar pregabalina.

Alguns pacientes diabéticos sob tratamento com pregabalina que obtiverem ganho de peso podem necessitar de ajuste da medicação hipoglicêmica.

Houve relatos no período pós-comercialização de reações de hipersensibilidade, incluindo casos de angioedema⁴⁵. pregabalina deve ser descontinuado imediatamente se ocorrerem sintomas¹⁰ de angioedema⁴⁵, tais como edema⁴⁶ facial, perioral ou da via aérea superior.

O tratamento com pregabalina está associado com tontura⁴⁷ e sonolência, que pode aumentar a ocorrência de acidentes (queda) na população idosa. Houve também relatos pós-comercialização de perda de consciência, confusão e dano mental. Portanto, pacientes devem ser alertados para ter cautela até que os efeitos potenciais de pregabalina sejam familiares.

Pós-comercialização

Na experiência pós-comercialização, visão⁴⁸ borrada transitória e outras alterações na acuidade visual⁴⁹ foram reportadas por pacientes tratados com pregabalina. A descontinuação da pregabalina pode resultar na resolução ou melhora desses sintomas¹⁰ visuais.

Não há dados suficientes para a suspensão de medicamentos antiepiléticos concomitantes, uma vez que o controle das convulsões com pregabalina foi atingido na situação de uso concomitante com outra droga antiepilética e adoção de monoterapia com pregabalina.

Foram observados sintomas¹⁰ de retirada em alguns pacientes após a descontinuação do tratamento prolongado e de curto prazo com pregabalina. Os seguintes eventos foram mencionados: insônia, dor de cabeça⁵⁰, náusea⁵¹, ansiedade, hiper-hidrose, diarreia⁵², síndrome⁵³ gripal, nervosismo, depressão, dor, convulsão⁵⁴ e tontura⁴⁷ (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). O paciente deve ser informado sobre estes eventos no início do tratamento. As convulsões, incluindo estado epilético e convulsões do tipo grande mal, podem ocorrer durante o uso ou logo após a descontinuação de Ápice.

A pregabalina não é conhecida como sendo ativa em locais de receptores associados com abuso de drogas. Casos de mau uso e abuso foram relatados na base de dados de pós-comercialização. Como é o caso com qualquer droga ativa do SNC³², deve-se avaliar cuidadosamente o histórico de pacientes quanto ao abuso de drogas e observá-los quanto a sinais⁴⁰ de mau uso ou abuso da pregabalina (por exemplo, desenvolvimento de tolerância, aumento da dosagem e comportamento de procura de droga).

Embora os efeitos da descontinuação sobre a reversibilidade da insuficiência renal²⁶ não tenham sido sistematicamente estudados, foi relatada melhora da função renal²³ após a descontinuação ou redução da dose de pregabalina.

Embora não tenha sido identificada nenhuma relação causal entre a exposição ao pregabalina e insuficiência cardíaca congestiva⁵⁵, houve relatos pós-comercialização de insuficiência cardíaca congestiva⁵⁵ em alguns pacientes recebendo pregabalina. Em estudos de curto prazo com pacientes sem doença vascular periférica⁵⁶ ou cardíaca clinicamente significante, não houve associação aparente entre edema⁴⁶ periférico e complicações cardiovasculares tais como hipertensão⁵⁷ ou insuficiência cardíaca congestiva⁵⁵. Devido aos dados limitados de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva⁵⁵ grave, pregabalina deve ser administrado com cautela nesses pacientes (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Aconselha-se precaução quando se prescreve pregabalina concomitantemente com opioides devido ao risco de depressão do SNC³². Num estudo observacional de consumidores de opioides, os pacientes que tomaram pregabalina concomitantemente com um opioide tiveram um risco aumentado de morte relacionada com opioides comparativamente ao consumo de opioide isoladamente (odds ratio ajustada [aOR], 1,68 [IC 95%, 1,19 a 2,36]).

Houve notificações de depressão respiratória grave em relação ao uso de pregabalina. Pacientes com função respiratória comprometida, doença respiratória ou neurológica, insuficiência renal²⁶, uso concomitante de depressores do SNC³² e idosos podem estar em maior risco de apresentar esta reação adversa grave. Podem ser necessários ajustes de dose nestes pacientes (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

A ideação e o comportamento suicida foram relatados em pacientes tratados com agentes antiepiléticos em diversas indicações. A metanálise de estudos randomizados e placebo⁷-controlados de medicamentos antiepiléticos também mostrou um pequeno risco de aumento de ideação e comportamento suicida. O mecanismo deste fenômeno é desconhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um risco aumentado para a pregabalina.

Portanto, os pacientes devem ser monitorados para sinais⁴⁰ de ideação e comportamento suicida e, o tratamento apropriado deve ser considerado. Os pacientes (e cuidadores dos pacientes) devem ser advertidos quanto à necessidade de buscar ajuda médica se surgirem sinais⁴⁰ de ideação ou comportamento suicida.

Foram relatados casos de encefalopatia⁵⁸, principalmente em pacientes com condições de base que facilitem a precipitação do quadro.

Gravidez⁵⁹ e Lactação³⁰

Não há dados adequados sobre o uso de pregabalina em mulheres grávidas.

Estudos em animais mostraram toxicidade³¹ reprodutiva (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Dados de Segurança Pré-Clínicos). O risco potencial a humanos é desconhecido. Portanto, pregabalina não deve ser utilizado durante a gravidez⁵⁹, a menos que o benefício à mãe justifique claramente o risco potencial ao feto⁶⁰.

Métodos contraceptivos eficazes devem ser utilizados por mulheres com potencial de engravidar.

Ápice é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez⁵⁹. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A pregabalina é excretada no leite de mães lactantes¹⁷ (vide Item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas). Como a segurança da pregabalina em lactentes⁶¹ é desconhecida, não é recomendada a amamentação⁶² durante o tratamento com pregabalina. Deve ser tomada uma decisão entre descontinuar a amamentação⁶² ou descontinuar o tratamento com pregabalina, levando em conta o benefício da amamentação⁶² para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

A pregabalina pode causar tontura⁴⁷ e sonolência que, portanto, podem prejudicar a habilidade de dirigir e operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir, operar máquinas complexas, ou se engajar em outras atividades potencialmente perigosas até que se saiba se este medicamento afeta a sua capacidade de executar tais atividades.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A pregabalina provavelmente não produzirá, nem estará sujeita, a interações farmacocinéticas, uma vez que é predominantemente excretada na urina²⁰ na forma inalterada, sofre metabolismo¹⁹ desprezível em humanos (<2% de uma dose recuperada na urina²⁰ como metabólitos⁶³), não inibe o metabolismo¹⁹ de fármacos in vitro e nem se liga a proteínas¹⁸ plasmáticas.

Do mesmo modo, em estudos in vivo, nenhuma interação farmacocinética clinicamente relevante foi observada entre a pregabalina e a fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona ou etanol. Além disso, a análise farmacocinética populacional indicou que hipoglicemiantes orais⁶⁴, diuréticos⁶⁵, insulina⁶⁶, fenobarbital, tiagabina e topiramato, não tiveram efeito clinicamente significativo sobre o clearance da pregabalina.

A coadministração de pregabalina com os contraceptivos orais noretisterona e/ou etinilestradiol não influencia a farmacocinética de qualquer um dos agentes no estado de equilíbrio. A pregabalina pode potencializar os efeitos do etanol e lorazepam. Em estudos clínicos controlados, doses orais múltiplas de pregabalina coadministrada com oxicodona, lorazepam ou etanol não resultaram em efeitos clinicamente importantes sobre a respiração. A pregabalina parece ter efeito aditivo no prejuízo da função cognitiva⁶⁷ e coordenação motora grosseira causado pela oxicodona.

Em experiência pós-comercialização, houve relatos de insuficiência respiratória⁶⁸, coma⁶⁹ e morte em pacientes sob tratamento de pregabalina e outros medicamentos depressores do SNC³², inclusive em pacientes que abusam da substância. Há relatos pós-comercialização de eventos relacionados à redução da motilidade do trato gastrintestinal inferior⁷⁰ (por ex, obstrução intestinal, íleo paralítico⁷¹, constipação⁷²) quando a pregabalina foi coadministrada com medicamentos que têm o potencial para produzir constipação⁷², tais como analgésicos⁷³ opioides.

Não foram conduzidos estudos de interação farmacodinâmica específica em voluntários idosos.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Ápice deve ser conservado em temperatura ambiente (15–30°C), protegido da luz e umidade. O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

• Ápice 75 mg apresenta-se como uma cápsula gelatinosa dura nº 4, de tampa laranja escura opaca (panton e 484C) e corpo branco opaco contendo pó branco, isento de partículas estranhas.
• Ápice 150 mg apresenta-se como uma cápsula gelatinosa dura nº 2 com corpo e tampa branca contendo pó branco, isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Ápice deve ser ingerido com ou sem alimentos.

A dose é de 150 a 600 mg/dia divididas em duas ou três doses, Ápice deve ser tomado com ou sem alimentos.

Dor Neuropática²

A dose inicial recomendada de Ápice é de 75 mg duas vezes ao dia (150 mg/dia). Em estudos clínicos, a eficácia da pregabalina foi demonstrada em pacientes que receberam uma faixa de 150 a 600 mg/dia. Para a maioria dos pacientes, 150 mg duas vezes ao dia é a dose ideal. A eficácia da pregabalina foi demonstrada na primeira semana. Entretanto, com base na resposta individual e na tolerabilidade do paciente, a dose poderá ser aumentada para 150 mg duas vezes ao dia após um intervalo de 3 a 7 dias e, se necessário, até uma dose máxima de 300 mg duas vezes ao dia após mais uma semana.

Epilepsia³

A dose inicial recomendada de Ápice é de 75 mg duas vezes ao dia (150 mg/dia), com ou sem alimentos. Em estudos clínicos, a eficácia de pregabalina foi demonstrada em pacientes que receberam uma faixa de 150 a 600 mg/dia. A eficácia de pregabalina foi demonstrada já na Semana 1. Entretanto, com base na resposta e tolerabilidade individuais do paciente, a dose poderá ser aumentada para 150 mg duas vezes ao dia após 1 semana. A dose máxima de 300 mg duas vezes ao dia pode ser atingida após mais 1 semana.

Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de pregabalina para otimizar a terapia com tal agente. A pregabalina não altera as concentrações plasmáticas de outros medicamentos anticonvulsivantes frequentemente utilizados. Do mesmo modo, medicamentos anticonvulsivantes frequentemente usados não alteram as concentrações plasmáticas da pregabalina (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG)

A dose varia de 150 a 600 mg/dia, divididas em duas ou três doses. A necessidade para o tratamento deve ser reavaliada regularmente.

A dose inicial eficaz recomendada de Ápice é de 75 mg duas vezes ao dia (150 mg/dia), com ou sem alimentos. Em estudos clínicos, a eficácia de pregabalina foi demonstrada em pacientes que receberam uma faixa de 150 a 600 mg/dia. Com base na resposta e tolerabilidade individuais do paciente, a dose pode ser aumentada para 300 mg ao dia após 1 semana. Depois de mais uma semana a dose pode ser aumentada para 450 mg ao dia.

A dose máxima de 600 mg ao dia pode ser atingida após mais 1 semana.

Fibromialgia⁴

A dose recomendada de Ápice é de 300 a 450 mg/dia para a maioria dos pacientes, divididas em duas doses. Alguns pacientes podem obter benefícios adicionais com 600 mg por dia. A dose deve ser iniciada com 75 mg duas vezes ao dia (150 mg/dia) e pode ser aumentada para 150 mg duas vezes ao dia (300 mg/dia) em uma semana baseado na eficácia e tolerabilidade. Pacientes que não experimentaram benefícios suficientes com uma dose de 300 mg/dia podem ter a dose aumentada para 225 mg duas vezes ao dia (450 mg/dia). Se necessário, em alguns pacientes, baseado na resposta e tolerabilidade individual, a dose pode ser aumentada até o máximo de 600 mg/dia após uma semana adicional.

Descontinuação do Tratamento

Se Ápice for descontinuado, recomenda-se que isto seja feito gradualmente durante, no mínimo, 1 semana.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal²⁶

A redução da dosagem em pacientes com a função renal²³ comprometida deve ser individualizada de acordo com o clearance de creatinina²⁴ (CLcr) (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes – Insuficiência Renal²⁶), conforme indicado na Tabela 1, utilizando a seguinte fórmula:

Para pacientes⁸ submetidos à hemodiálise²⁵, a dose diária de Ápice deve ser ajustada com base na função renal²³. Além da dose diária, uma dose suplementar deve ser administrada imediatamente após cada tratamento de 4 horas de hemodiálise²⁵ (vide Tabela 1).

Tabela 1. Ajuste da dose de pregabalina baseado na Função Renal²³

(1) A dose diária total (mg/dia) deve ser dividida conforme indicado pelo regime terapêutico para resultar em mg/dose;
(2) Dose suplementar é uma dose única adicional.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática²⁹

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes⁸ com insuficiência hepática²⁹ (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes – Insuficiência Hepática²⁹).

Uso em Crianças e Adolescentes (12 a 17 anos de idade)

A segurança e a eficácia de pregabalina em pacientes pediátricos abaixo de 12 anos de idade ainda não foram estabelecidas. A segurança e eficácia da substância pregabalina não foram estabelecidas em pacientes adolescentes (12 a 17 anos) para as indicações aprovadas (incluindo epilepsia³).

O uso em crianças não é recomendado (vide Item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Dados de Segurança Préclínicos).

Uso em Pacientes Idosos (acima de 65 anos de idade)

Pacientes idosos podem necessitar de redução da dose de pregabalina devido à diminuição da função renal²³ [(vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes – Idosos (mais de 65 anos de idade)].

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça-se de tomar Ápice no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

O programa clínico de pregabalina envolveu mais de 12.000 pacientes expostos à pregabalina, dos quais mais de 7.000 participaram de estudos duplo-cegos, placebo⁷-controlados. As reações adversas mais frequentemente notificadas foram tontura⁴⁷ e sonolência. As reações adversas foram, em geral, de intensidade leve a moderada.

Em todos os estudos controlados, o índice de descontinuação devido a eventos adversos foi de 14% para pacientes⁸ recebendo pregabalina e de 5% para pacientes⁸ recebendo placebo⁷. As reações adversas mais comuns que resultaram em descontinuação nos grupos de tratamento com pregabalina foram tontura⁴⁷ e sonolência.

Reações adversas selecionadas que foram relacionadas ao tratamento em uma análise conjunta de ensaios clínicos⁷⁵ estão listadas na tabela abaixo por Classe de Sistema de Órgãos (SOC). A frequência desses termos tem se baseado em todas as causalidades das reações adversas no conjunto de dados do ensaio clínico (muito comuns (≥1/10), comuns (≥1/100, <1/10), incomuns (≥1/1.000, <1/100) e raras (<1/1.000).

As reações adversas listadas poderão estar associadas a doenças subjacentes e/ou medicamentos concomitantes.

Pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante a pós-comercialização:

Distúrbios do sistema imune¹⁴⁸

• Incomuns: hipersensibilidade;
• Raros: angioedema⁴⁵, reação alérgica¹⁴⁹.

Distúrbios do sistema nervoso⁸⁶

• Muito comuns: dor de cabeça⁵⁰;
• Incomuns: perda de consciência, prejuízo cognitivo¹⁵⁰

Distúrbios Oftalmológicos

• Raros: ceratite. §

Distúrbios Cardíacos

• Raros: insuficiência cardíaca congestiva⁵⁵.

Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal

• Raros: edema pulmonar¹⁵¹. §

Distúrbios gastrintestinais

• Comuns: náusea⁵¹, diarreia⁵²;
• Raros: edema⁴⁶ da língua¹⁵².

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo¹²²

• Incomuns: inchaço¹⁰⁰ da face¹⁵³, prurido¹⁵⁴.

Distúrbios renais e urinários

• Raros: retenção urinária¹⁵⁵.

Distúrbios do sistema reprodutor e mamas¹⁵⁶

• Raros: ginecomastia¹³⁹. §

Distúrbios gerais

• Incomuns: mal-estar.

Distúrbios Psiquiátricos

• Incomuns: Agressividade;
• Raros: ideação suicida.

§ Estimativa de frequência de reação adversa do medicamento feita usando a "Regra de três"

Idosos (acima de 65 anos de idade)

Num total de 998 pacientes idosos, não foram observadas diferenças quanto a segurança geral, em comparação aos pacientes com menos de 65 anos de idade.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Em superdoses de até 15g nenhuma reação adversa inesperada foi notificada.

Em experiência pós-comercialização, os eventos adversos mais comumente relatados quando houve superdose de pregabalina incluem distúrbios afetivos, sonolência, estado de confusão, depressão, agitação e inquietação.

Convulsões também foram relatadas.

O tratamento da superdose com pregabalina deve incluir medidas gerais de suporte, podendo ser necessária hemodiálise²⁵ (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Tabela 1).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
 

MS: 1.0372.0298
Farm. Resp.: Dra. Silmara Souza Carvalho Pinheiro. CRF-SP n° 37.843

Registrado por:
Supera Farma Laboratórios S.A.
Avenida das Nações Unidas, 22532, bloco 1, Vila Almeida – São Paulo – SP.
CNPJ: 43.312.503/0001-05
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Eurofarma Laboratórios S.A.
Rod. Pres. Castello Branco, km 35,6 - Itapevi – SP.

Comercializado por:
Supera RX Medicamentos Ltda.
Pouso Alegre – MG.

SAC 0800 708 1818