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Bula do paciente Bula do profissional

Dacogen
(Bula do profissional de saúde)

JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA

Atualizado em 27/02/2024

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Dacogen
decitabina
Injetável 50 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

liofilizado1 para solução injetável
Embalagem com 1 frasco-ampola 

USO INTRAVENOSO
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola de Dacogen contém:

decitabina 50 mg
excipiente q.s.p. 1 frasco-ampola

Excipientes: fosfato de potássio monobásico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico2 (se necessário para ajuste de pH).

Após reconstituição asséptica com 10 mL de água estéril para injetáveis, cada mL do concentrado da solução contém 5 mg de decitabina.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE3

INDICAÇÕES

Dacogen® é indicado para:

  • o tratamento de pacientes adultos com síndromes mielodisplásicas (SMD), tratados e não tratados previamente, SMD “de novo” e secundárias de todos os subtipos da classificação FAB (Franco-Americano-Britânica) e grupos Intermediário-1, Intermediário-2 e de Alto Risco do Sistema de Escore Prognóstico4 Internacional (IPSS).
  • o tratamento de pacientes adultos com leucemia5 mieloide aguda (LMA) “de novo” ou secundária, recém diagnosticada, de acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde3 (OMS).

A eficácia de Dacogen® não foi completamente demonstrada em pacientes com idade inferior a 65 anos.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos Clínicos em Síndromes Mielodisplásicas

Estudo de Fase 2 (DACO-020): Esquema posológico de 5 dias

Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único (DACO-020) foi conduzido para avaliar a eficácia de Dacogen® em pacientes com SMD com qualquer subtipo FAB. Neste estudo, 99 pacientes com escore prognóstico4 IPSS Intermediário-1, Intermediário-2 ou de alto risco receberam Dacogen® no regime de 5 dias, na dose de 20 mg/m2 diariamente por infusão intravenosa em 1 hora nos Dias 1 ao 5 a cada 4 semanas (1 ciclo). Os resultados foram consistentes com os resultados do estudo de Fase 3 e resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Eficácia de Dacogen® no estudo de Fase 2 DACO-020

Parâmetro

Dacogen® (n=99)

Taxa de Resposta Global (RC+mRC+RP)

33 (33%)

Remissão Completa (RC)

17 (17%)

Remissão Completa Medular (mRC)

16 (16%)

Taxa de Melhora Global (RC+mRC+RP+MH)

51 (52%)

RC = remissão completa; mRC = remissão completa medular; RP = remissão parcial; MH = melhora hematológica. Fonte: DACO-020 CSR.

Estudo de Fase 3 (D-0007): Esquema posológico de 3 dias

Um estudo multicêntrico, aberto, randomizado6, controlado (D-0007) avaliou Dacogen® em 170 indivíduos com SMD atendendo os critérios de classificação FAB e IPSS de alto risco, Intermediário-2 e Intermediário-1. Dacogen® foi administrado no esquema de 3 dias, na dose de 15 mg/m2, por infusão intravenosa contínua durante 3 horas, repetida a cada 8 horas por 3 dias consecutivos a cada ciclo de 6 semanas.

No estudo clínico de Fase 3, remissões completas (RC) e parciais (RP) foram observadas em todos os subgrupos do Sistema de Escore Prognóstico4 Internacional (IPSS). Entretanto, um efeito benéfico superior foi ainda mais evidente nos subgrupos de pacientes classificados como Intermediário-2 (Int-2) e Alto Risco, veja Tabela 2.

Tabela 2: Eficácia por Subgrupo IPSS no estudo D-0007

Subgrupo IPSS

Dacogen®

 

Cuidados de suporte

 

 

Taxa de resposta global
(RC + RP)

Tempo mediano (dias)
até LMA ou óbito7

Taxa de resposta global
(RC + RP)

Tempo mediano (dias)
até LMA ou óbito7

Todos pacientes

15/89 (17%)

340

0/81

219

Int-2 e Alto Risco

11/61 (18%)

335

0/57

189

Int-2

7/38 (18%)

371

0/36

263

Alto Risco

4/23 (17%)

260

0/21

79

LMA = Leucemia5 Mieloide Aguda; RC = remissão completa; IPSS = Sistema de Escore Prognóstico4 Internacional; Int-2 = Intermediário-2; RP = Remissão parcial.
Fonte: D-0007 CSR.

Estudos Clínicos em Leucemia5 Mieloide Aguda

O uso de Dacogen® foi avaliado em um estudo Fase 3, multicêntrico, randomizado6, aberto (DACO-016) em pacientes com LMA “de novo” ou secundária recém-diagnosticada, de acordo com a classificação da OMS. Dacogen® (n=242) foi comparado à escolha do tratamento (n=243), que consistiu na escolha do paciente, com o aconselhamento do médico, de apenas cuidado de suporte (n=28, 11,5%) ou 20 mg/m2 de citarabina por via subcutânea8 uma vez ao dia por 10 dias consecutivos, repetida a cada 4 semanas (n=215, 88,5%). Dacogen® foi administrado como infusão intravenosa de uma hora, na dose de 20 mg/m2 uma vez ao dia, durante 5 dias consecutivos, repetida a cada 4 semanas. A idade mediana para a população avaliada por intenção de tratamento (ITT) foi de 73 anos (variação de 64 a 91 anos). Trinta e seis por cento dos pacientes tinham citogenética de risco desfavorável na linha de base. O restante dos pacientes tinha citogenética de risco intermediário. O desfecho primário do estudo foi sobrevida9 global. O desfecho secundário foi a taxa de remissão completa, a qual foi avaliada por um especialista independente. A sobrevida9 livre de progressão e a sobrevida9 livre de evento eram desfechos terciários.

A sobrevida9 global mediana na população avaliada por ITT foi de 7,7 meses em pacientes tratados com Dacogen® comparada a 5,0 meses para os pacientes no braço “escolha do tratamento” [Razão de Risco “Hazard Ratio” (HR) 0,85; IC 95%: 0,69, 1,04; p=0,1079]. A diferença não alcançou significância estatística; no entanto, houve uma tendência para aumento da sobrevida9 com redução de 15% no risco de morte para pacientes10 no braço de Dacogen® (Figura 1). Quando censurada para terapia subsequente com potencial para modificar a doença (isto é, quimioterapia11 de indução ou agente hipometilante), a análise da sobrevida9 global mostrou redução de 20% no risco de morte para os pacientes no braço de Dacogen® (HR = 0,80; IC 95%: 0,64, 0,99; p = 0,0437).

Figura 1: Sobrevida9 global (População Avaliada por Intenção de Tratamento)

Em uma análise com dados adicionais maduros de um ano de sobrevida9, o efeito de Dacogen® na sobrevida9 global demonstrou melhora clinicamente significativa comparada ao braço “escolha do tratamento” (7,7 meses versus 5,0 meses, respectivamente, HR= 0,82; IC 95%: 0,68, 0,99; valor-p nominal = 0,0373; Figura 2).

Figura 2: Análise dos Dados Maduros de Sobrevida9 Global (População Avaliada por Intenção de Tratamento)

Com base na análise inicial da população avaliada por ITT, foi alcançada diferença estatisticamente significativa na taxa de remissão completa (RC+RCp) a favor dos pacientes no braço de Dacogen®, 17,8% (43/242), comparada ao braço “escolha do tratamento”, 7,8% (19/243); 9,9% de diferença do tratamento (IC 95%: 4,07; 15,83), p=0,0011. O tempo mediano para a melhor resposta e a duração mediana da melhor resposta em pacientes que obtiveram remissão completa ou remissão completa com recuperação incompleta de plaquetas12 (RCp) foram 4,3 meses e 8,3 meses, respectivamente. A sobrevida9 livre de progressão foi significantemente mais longa para os pacientes no braço de Dacogen®, 3,7 meses (IC 95%: 2,7; 4,6), comparada aos pacientes no braço “escolha do tratamento”, 2,1 meses (IC 95%: 1,9; 3,1); HR=0,75; IC 95%: 0,62; 0,91; p = 0,0031. Estes resultados, assim como outros desfechos, são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3: Outros Desfechos de Eficácia para o Estudo DACO-016 (População Avaliada por ITT)

Desfechos

Dacogen®
n=242

“Escolha do tratamento” (grupo combinado)
n=243

Valor-p

RC+RCp

43 (17,8%)

19 (7,8%)

0,0011

OR = 2,5
(1,40; 4,78)b

RC

38 (15,7%)

18 (7,4%)

-

SLEa

3,5
(2,5; 4,1)b

2,1
(1,9; 2,8)b

0,0025

HR = 0,75
(0,62; 0,90)b

SLPa

3,7
(2,7; 4,6)b

2,1
(1,9; 3,1)b

0,0031

HR = 0,75
(0,62; 0,91)b

RC = remissão completa; RCp = remissão completa com recuperação incompleta de plaquetas12; SLE = sobrevida9 livre de evento; SLP = sobrevida9 livre de progressão; OR = razão de chances (“odds ratio”); HR = razão de risco
- = não avaliável
a Informado como mediana de meses
b Intervalos de confiança de 95%

A sobrevida9 global e as taxas de remissão completa nos subgrupos pré-especificados relacionados com a doença (isto é, risco citogenético, escore do “Eastern Cooperative Oncology Group” [ECOG], idade, tipo de LMA e contagem basal de blastos da medula óssea13) foram consistentes com os resultados para a população global do estudo.

O uso de Dacogen® como terapia inicial também foi avaliado em um estudo de Fase 2 aberto, de braço único (DACO-017) em 55 pacientes com idade >60 anos com LMA de acordo com a classificação da OMS. O desfecho primário era a taxa de remissão completa avaliada por revisão de especialista independente. O desfecho secundário do estudo era a sobrevida9 global. Dacogen® foi administrado por infusão intravenosa de 1 hora, na dose de 20 mg/m2 uma vez ao dia, por 5 dias consecutivos, repetida a cada 4 semanas. Na análise por intenção de tratamento foi observada taxa de RC de 23,6% (IC 95%: 13,2% a 37%) em 13/55 pacientes tratados com Dacogen®. O tempo mediano para a RC foi de 4,1 meses e a duração mediana da RC foi de 18,2 meses. A mediana da sobrevida9 global na população avaliada por intenção de tratamento foi de 7,6 meses (IC 95%: 5,7, 11,5).

Pediatria

Um estudo multicêntrico de fase 1/2, aberto, de braço único e multicêntrico avaliou a segurança e a eficácia de Dacogen® em administração sequencial com citarabina em crianças com idade entre 1 mês a <18 anos com LMA recidivante14 ou refratária. Um total de 17 pacientes foi incluído e recebeu Dacogen® 20 mg/m2 neste estudo, dos quais 9 pacientes receberam citarabina 1 g/m2 e 8 pacientes receberam citarabina administrada na dose máxima tolerável de 2 g/m2. Todos os pacientes descontinuaram prematuramente o tratamento do estudo. As razões para interrupção do tratamento incluíram progressão da doença (12 [70,6%] pacientes), pacientes encaminhados para transplante (3 [17,6%]), decisão do investigador (1 [5,9%]) e “outros” (1 [5,9%]). Não se observou atividade anti-leucêmica clinicamente relevante com a combinação sequencial. Os eventos adversos relatados foram consistentes com o perfil de segurança conhecido de Dacogen® em adultos.

Referências bibliográficas:

  1. Gore L, Triche TJ, Farrar JE, et al. A multicenter,randomized study of decitabine as epigenetic priming with induction chemotherapy in children with AML. Clin Epigenetics. 2017;9:108.
  2. Saba HI (2005), Lubbert M, Wijermans PW. Response rates of Phase 2 and Phase 3 trials of decitabine (DAC) in patients with myelodysplastic syndromes (MDS). Blood 2005;106: abs 2515.
  3. Steensma DP (2009), Baer MR, Slack JL, et al. Multicenter study of decitabine administered daily for 5 days every 4 weeks to adults with myelodysplastic syndromes: The Alternative Dosing for Outpatient Treatment (ADOPT) Trial. J Clin Onco 2009; 23:3842-3848.
  4. Kantarjian HM, O'Brien S, Shan J, Aribi A, Garcia-Manero G, Jabbour E, Ravandi F, Cortes J, Davisson J, Issa JP. Update of the decitabine experience in higher risk myelodysplastic syndrome and analysis of prognostic factors associated with outcome. Cancer15. 2007 Jan 15;109(2):265-73.
  5. Kantarjian H, Oki Y, Garcia-Manero G, Huang X, O'Brien S, Cortes J, Faderl S, Bueso-Ramos C, Ravandi F, Estrov Z, Ferrajoli A, Wierda W, Shan J, Davis J, Giles F, Saba HI, Issa JP. Results of a randomized study of 3 schedules of low-dose decitabine in higher-risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood. 2007 Jan 1;109(1):52-7.
  6. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, Bennett JM, Albitar M, DiPersio J, Klimek V, Slack J, de Castro C, Ravandi F, Helmer R 3rd, Shen L, Nimer SD, Leavitt R, Raza A, Saba H. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer15. 2006 Apr 15;106(8):1794-803.
  7. Cashen, Amanda F., Schiller, Gary J., O’Donnell, Margaret R., DiPersio, John F. Multicenter, Phase II Study of Decitabine for the First-Line Treatment of Older Patients with Acute Myeloid Leukemia. Journal of Clinical Oncology. 2010; 28(4):556-61.
  8. Kantarjian, Hagop M., Thomas, Xavier G., Dmoszynska, Anna, Wierzbowska, Agnieszka et al. Multicenter, Randomized, Open- Label, Phase III Trial of Decitabine Versus Patient Choice, With Physician Advice, of Either Supportive Care or Low-Dose Cytarabine for the Treatment of Older Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia. Journal of Clinical Oncology. 2012; 30(21):2670-7.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação

A decitabina (5-aza-2’-desoxicitidina) é um análogo do nucleosídeo citosina que inibe seletivamente as metiltransferases do DNA em doses baixas, resultando em hipometilação do gene promotor que pode levar à reativação de genes supressores de tumor16, indução de diferenciação celular ou senescência celular, seguida de morte programada da célula17.

Propriedades farmacodinâmicas

Em SMD, o tempo mediano para início de uma reposta clínica [Remissão Completa (RC) ou Remissão Parcial (RP) ou melhora hematológica] observado durante estudos clínicos foi cerca de 1,2 a 1,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor resposta (RC ou RP) observado durante estudos clínicos foi mais longo, de 3,1 a 5,3 meses.

Em LMA, o tempo mediano para início da resposta clínica [remissão completa (RC), RC com recuperação incompleta da contagem sanguínea (RCi) ou remissão parcial (RP)] observado durante o estudo clínico Fase 3 foi de 3,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor resposta [RC ou RC com recuperação incompleta de plaquetas12 (RCp)] foi de 4,3 meses, conforme observado no mesmo estudo clínico.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da decitabina na população foram obtidos a partir de 3 estudos clínicos [DACO-017 (n=11), DACO-020 (n=11) e DACO-016 (n=23)], utilizando os esquemas posológicos de 5 dias (20 mg/m2 x 1 hora x 5 dias a cada 4 semanas) e 1 estudo, DACO-018 (n=12), utilizando o esquema posológico de 3 dias (15 mg/m2 x 3 horas a cada 8 horas x 3 dias a cada 6 semanas) em pacientes com SMD ou LMA. No esquema posológico de 5 dias a farmacocinética da decitabina foi avaliada no quinto dia do primeiro ciclo de tratamento. A dose total por ciclo foi de 100 mg/m2. No esquema posológico de 3 dias, a farmacocinética da decitabina foi avaliada após a primeira dose de cada dia de administração, no primeiro ciclo de tratamento. A dose total por ciclo foi de 135 mg/m2.

Distribuição: A farmacocinética da decitabina após a administração por infusão intravenosa de 1 hora (esquema posológico de 5 dias) ou 3 horas (esquema posológico de 3 dias) foi descrita por um modelo linear de dois compartimentos, caracterizado por eliminação rápida do medicamento do compartimento central e por distribuição relativamente lenta do compartimento periférico. Para um paciente típico (70 kg de peso/1,73 m2 de área de superfície corpórea) os parâmetros farmacocinéticos da decitabina estão listados na Tabela 4.

Tabela 4: Resumo da Análise da Farmacocinética da População para Pacientes10 Típicos (esquema posológico de 5 dias e de 3 dias)

 

Esquema de 5 dias

Esquema de 3 dias

Parâmetro

Valor Estimado

IC de 95%

Valor Estimado

IC de 95%

Cmáx (ng/mL)

107

88,5 – 129

42,3

35,2 – 50,6

ASCcum (ng.h/mL)

580

480 – 695

1161

972 – 1390 

t1/2 (min)

68,2

54,2 – 79,6

67,5

53,6 – 78,8

Vdss (L)

116

84,1 – 153

49,6

34,9 – 65,5

CL (L/h)

298

249 – 359

201

168 – 241

ASC= área sob a curva da concentração plasmática-tempo; CL= depuração corporal total; Cmáx = concentração máxima observada; t1/2 = meia-vida de eliminação; Vdss = volume de distribuição médio no estado de equilíbrio.

A decitabina exibe farmacocinética linear e após infusão intravenosa, as concentrações no estado de equilíbrio são atingidas dentro de 0,5 hora. Com base na simulação do modelo, os parâmetros farmacocinéticos foram independentes do tempo (ou seja, não alteraram de ciclo para ciclo) e nenhum acúmulo foi observado com este esquema posológico. A ligação da decitabina às proteínas18 plasmáticas é insignificante (<1%). O volume de distribuição médio da decitabina no estado de equilíbrio (Vdss) em pacientes com câncer15 é elevado, indicando distribuição do medicamento em tecidos periféricos. Não há evidências de uma correlação com fatores como idade, depuração da creatinina19, bilirrubina20 total ou doença.

Metabolismo21: Intracelularmente a decitabina é ativada por fosforilação sequencial ao trifosfato correspondente através de atividade de fosfoquinase, que é então incorporado pela DNA polimerase. Considerando os dados de metabolismo21 in vitro, os resultados do estudo de balanço de massa em humanos indicaram que o sistema do citocromo P450 não está envolvido no metabolismo21 da decitabina. A via metabólica primária provavelmente é por desaminação através da citidina desaminase no fígado22, rins23, epitélio intestinal24 e sangue25. Os resultados do estudo de balanço de massa em humanos demonstraram que a decitabina inalterada no plasma26 representou aproximadamente 2,4% da radioatividade total no plasma26. A maioria dos metabólitos27 circulantes aparentemente não possui atividade farmacológica.

A presença desses metabólitos27 na urina28, a elevada depuração corporal total e a baixa excreção urinária do fármaco29 inalterado pela urina28 (~4% da dose) indicam que a decitabina é consideravelmente metabolizada in vivo. Além disso, os dados in vitro demonstram que a decitabina é um substrato fraco da P-gp.

Eliminação: A depuração plasmática média após a administração intravenosa em pacientes com câncer15 foi de >200 L/h e a variabilidade interpacientes foi moderada (coeficiente de variação de aproximadamente 50%). A excreção do fármaco29 inalterado parece ter um papel menor na eliminação da decitabina.

Os resultados do estudo de balanço de massa com 14C-decitabina radioativa em pacientes com câncer15 demonstraram que 90% da dose de decitabina administrada é excretada na urina28 (4% do medicamento inalterado).

Informações adicionais em populações especiais

Os efeitos da insuficiência renal30 ou hepática31, sexo, idade ou etnia nos parâmetros farmacocinéticos da decitabina não foram formalmente estudados. As informações de parâmetros farmacocinéticos em populações especiais foram derivadas de 4 estudos clínicos mencionados anteriormente.

Idosos: A análise farmacocinética da população demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos da decitabina não são dependentes da idade (faixa estudada de 40 a 87 anos; mediana de 70 anos).

Sexo: A análise farmacocinética da decitabina na população não demonstrou qualquer diferença clínica relevante entre mulheres e homens.

Etnia: A população mais estudada foi a caucasiana. Entretanto, a análise dos parâmetros farmacocinéticos da decitabina na população indicou que a etnia aparentemente não afeta a exposição à decitabina.

Insuficiência hepática32A farmacocinética da decitabina em pacientes com insuficiência hepática32 não foi formalmente estudada. Os resultados do estudo de balanço de massa em humanos e experimentos in vitro mencionados anteriormente indicaram que as enzimas CYP aparentemente não estão envolvidas no metabolismo21 da decitabina. Além disso, os dados limitados da análise da farmacocinética da população indicaram que não há relação significativa dos parâmetros farmacocinéticos com a concentração total de bilirrubina20, apesar da ampla faixa dos níveis totais de bilirrubina20. Portanto, não é esperado que a exposição à decitabina seja afetada em pacientes com comprometimento da função hepática31.

Insuficiência renal30A farmacocinética da decitabina em pacientes com insuficiência renal30 não foi formalmente estudada. A análise da farmacocinética da população sobre os dados limitados da decitabina indicaram que não há relação significativa dos parâmetros farmacocinéticos com a depuração da creatinina19 normalizada, um indicador da função renal33. Portanto, não é esperado que a exposição à decitabina seja afetada em pacientes com comprometimento da função renal33.

CONTRAINDICAÇÕES

Dacogen® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à decitabina ou a qualquer componente da fórmula e durante a lactação34.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Mielossupressão

A mielossupressão e suas complicações, incluindo infecções35 e sangramento, que ocorrem em pacientes com SMD ou LMA, podem ser exacerbadas pelo tratamento com Dacogen®. A mielossupressão causada pelo Dacogen® é reversível. Hemograma completo e contagem de plaquetas12 devem ser realizados regularmente, quando indicados clinicamente e antes de cada ciclo de tratamento. Na presença de mielossupressão ou de suas complicações, o tratamento com Dacogen® pode ser interrompido, a dose reduzida ou medidas de suporte instituídas, como recomendado na posologia.

Populações especiais

Insuficiência hepática32O uso de Dacogen® em pacientes com insuficiência hepática32 não foi estabelecido. Deve-se ter cuidado ao administrar Dacogen® a pacientes com insuficiência hepática32 ou em pacientes que desenvolvam sinais36 ou sintomas37 de comprometimento hepático. Pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Insuficiência renal30O uso de Dacogen® em pacientes com insuficiência renal30 grave não foi estudado. Recomenda-se cautela na administração de Dacogen® em pacientes com insuficiência renal30 grave (depuração de creatinina19 <30 mL/min) e estes pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Pacientes idosos: do número total de pacientes tratados com Dacogen® em um estudo de Fase 3, 61 dos 83 pacientes tinham idade igual ou superior a 65 anos, e 21 dos 83 pacientes eram maiores de 75 anos. Nenhuma diferença global, em segurança ou eficácia, foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens. Outros relatos de estudos clínicos também não identificaram diferenças de resposta entre pacientes mais idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade em alguns indivíduos mais idosos não pode ser descartada.

Uso em homens: Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto estiverem recebendo Dacogen® e nos 3 meses seguintes ao término do tratamento. Devido à possibilidade de infertilidade38 como consequência do tratamento com Dacogen®, os homens devem ser aconselhados a procurar orientação sobre conservação de esperma39 antes de qualquer tratamento.

Síndrome40 da diferenciação

Casos de síndrome40 da diferenciação (também conhecida como síndrome40 do ácido retinóico) foram relatados em pacientes recebendo decitabina. A síndrome40 da diferenciação pode ser fatal. O tratamento com altas doses de corticosteroide IV e monitoramento hemodinâmico deve ser considerado no início dos sintomas37 ou sinais36 sugestivos de síndrome40 da diferenciação. A descontinuação temporária de Dacogen® deve ser considerada até a resolução dos sintomas37 e, se reiniciado, recomenda-se cautela.

Doença cardíaca

Pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva41 grave ou doença cardíaca clinicamente instável foram excluídos dos estudos clínicos e, portanto, a segurança e eficácia de Dacogen® não foram estabelecidas para estes pacientes.

Dacogen® e vacinação

Qualquer agente terapêutico mielossupressor anticâncer pode impactar na resposta da vacinação.

Os efeitos da decitabina na metilação do DNA permanecem por pelo menos 2 semanas após a dose. Como existe risco de interação durante este período, a aplicação de vacinas bacterianas atenuadas deve ocorrer após 2 semanas ou mais a fim de minimizar tal risco.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos do Dacogen® na capacidade de dirigir ou usar máquinas. Os pacientes devem ser alertados de que podem apresentar reações adversas durante o tratamento, tais como anemia42, fadiga43 e tontura44. Portanto, recomenda-se cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos formais de carcinogenicidade com a decitabina. As evidências da literatura indicam que a decitabina possui potencial carcinogênico. Os dados disponíveis de estudos in vitro e in vivo fornecem evidências suficientes que a decitabina possui potencial genotóxico. Dados da literatura também indicam que a decitabina apresenta efeitos adversos em todos os aspectos do ciclo reprodutivo, incluindo fertilidade, desenvolvimento embrio-fetal e desenvolvimento pós-natal.

Estudos de toxicidade45 de doses repetidas em múltiplos ciclos em ratos e coelhos indicaram que a toxicidade45 principal foi mielossupressão, incluindo efeitos na medula óssea13, que foi reversível com a descontinuação do tratamento. Também foi observada toxicidade45 gastrintestinal e, em machos, atrofia46 testicular que não reverteu durante os períodos de recuperação programados.

A administração da decitabina em ratos neonatos47/jovens demonstrou um perfil geral de toxicidade45 comparável à administração em ratos mais velhos. O desenvolvimento neurocomportamental e a capacidade reprodutiva não foram afetados quando ratos neonatos47/jovens foram tratados com níveis de doses que induzem a mielossupressão.

Gravidez48 e Lactação34

Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a fazer uso de medidas contraceptivas eficazes e evitar a gravidez48 enquanto estiverem sendo tratadas com Dacogen®. Não existem dados suficientes sobre o uso de Dacogen® em mulheres grávidas. Estudos demonstraram que a decitabina é teratogênica49 em camundongos e ratos. O risco potencial em humanos é desconhecido. Baseando-se nos resultados dos estudos em animais e em seu mecanismo de ação, Dacogen® não deve ser administrado durante a gravidez48, a menos que estritamente necessário. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez48, ou se uma mulher engravidar enquanto estiver recebendo Dacogen®, a paciente deve ser avisada sobre o potencial dano ao feto50. As pacientes em idade reprodutiva devem ser aconselhadas para procurar orientação com relação à criopreservação de oócitos antes de iniciar o tratamento com Dacogen®.

O período de tempo seguro para engravidar após o tratamento com Dacogen® não é conhecido. Mulheres com potencial para engravidar devem continuar a usar medidas anticoncepcionais eficazes por pelo menos 6 meses após o término do tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez48.

Não é conhecido se a decitabina ou seus metabólitos27 são excretados no leite materno. Dacogen® é contraindicado durante a lactação34. Portanto, se o tratamento com Dacogen® for necessário, a amamentação51 deve ser descontinuada.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Nenhum estudo clínico formal sobre interações medicamentosas com decitabina foi conduzido.

Existe potencial para interação medicamentosa com outros agentes que também são ativados por fosforilação sequencial (via atividades da fosfoquinase intracelular) e/ou metabolizados por enzimas envolvidas na inativação da decitabina (por exemplo, citidina desaminase). Portanto, recomenda-se cautela se estes medicamentos forem combinados com Dacogen®.

Efeitos de medicamentos coadministrados sobre a decitabina

Interações medicamentosas metabólicas mediadas por CYP450 não são esperadas já que o metabolismo21 da decitabina não é mediado por este sistema, mas por desaminação oxidativa. O deslocamento da decitabina de sua ligação às proteínas18 plasmáticas por medicamentos coadministrados é improvável, tendo em vista ser mínima a ligação da decitabina às proteínas18 plasmáticas (<1%).

Dados in vitro indicam que a decitabina é um substrato de glicoproteína-P (P-gp) fraco e, portanto, não propensa a interagir com inibidores de P-gp.

Efeitos da decitabina sobre medicamentos coadministrados

Tendo em vista a sua baixa ligação às proteínas18 plasmáticas in vitro (<1%), é improvável que a decitabina desloque fármacos coadministrados de suas ligações às proteínas18 plasmáticas. Estudos in vitro demonstraram que a decitabina não inibe nem induz as enzimas CYP450 em mais do que 20 vezes a concentração plasmática máxima (Cmáx) terapêutica52 observada. Assim, as interações medicamentosas metabólicas mediadas por CYP não são esperadas e é improvável que ocorra interação com agentes metabolizados por estas vias. A decitabina se mostrou um inibidor fraco do transporte mediado por P-gp in vitro e, portanto, não se supõe que afete o transporte mediado por P-gp de fármacos coadministrados.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar Dacogen® sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

Este medicamento tem validade de 36 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição: quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (2°C a 8°C) e armazenada entre 2°C e 8°C por no máximo 4 horas até a administração.

Após preparo, manter em temperatura entre 2°C e 8°C por até 4 horas.

Características físicas e organolépticas do produto

Dacogen® é um pó liofilizado1 estéril de cor branca a quase branca. A solução reconstituída é clara a quase incolor, livre de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar

Dacogen® deve ser administrado sob a supervisão de médicos com experiência no uso de agentes quimioterápicos.

Devem ser adotados os procedimentos-padrões de manuseio de agentes antineoplásicos, bem como o uso de luvas protetoras para evitar o contato da solução com a pele53.

Dacogen® é administrado por infusão intravenosa. Não é necessário cateter venoso central.

Pré-medicação para a prevenção de náuseas54 e vômitos55 não é recomendada rotineiramente, mas pode ser administrada se necessário.

Dacogen® deve ser reconstituído assepticamente com 10 mL de água para injetáveis. Após a reconstituição, cada mL contém aproximadamente 5,0 mg de decitabina em pH entre 6,7 e 7,3. Imediatamente após a reconstituição, a solução deve ser diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9% injetável ou solução de glicose56 a 5% injetável até uma concentração final do fármaco29 de 0,15 a 1,0 mg/mL.

Quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (2°C a 8°C) e armazenada entre 2°C e 8°C por no máximo 4 horas até a administração.

Qualquer produto não utilizado ou resíduo deve ser eliminado de acordo com os requerimentos locais.

Dacogen® não é um medicamento vesicante ou irritante. Se ocorrer extravasamento de Dacogen®, os protocolos da Instituição para o manejo de medicamentos de administração intravenosa devem ser seguidos.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos. Dacogen® não deve ser infundido com outros medicamentos através do mesmo acesso intravenoso.

POSOLOGIA

Há dois esquemas posológicos recomendados para a administração de Dacogen®: um esquema posológico de 5 dias para o tratamento da leucemia5 mieloide aguda e um esquema posológico de 3 dias ou 5 dias no tratamento das síndromes mielodisplásicas. Para cada esquema, recomenda-se que os pacientes sejam tratados por no mínimo 4 ciclos. Entretanto, a resposta pode levar mais do que 4 ciclos para ser obtida.

Nos estudos Fase 3 em leucemia5 mieloide aguda, o tempo mediano para resposta (remissão completa [RC] ou remissão completa com recuperação incompleta das plaquetas12 [RCp]) foi de 4,3 meses. No estudo de Fase 2 em síndromes mielodisplásicas, com o esquema posológico de 5 dias, o tempo mediano para resposta (remissão completa + remissão parcial) foi 3,5 ciclos. No estudo de Fase 3 em síndromes mielodisplásicas, com esquema posológico de 3 dias, o tempo mediano para resposta foi de 3 ciclos de tratamento. O tratamento deve ser continuado enquanto o paciente apresentar resposta, se beneficiar do tratamento ou exibir doença estável, isto é, na ausência de progressão evidente.

Se após 4 ciclos os valores hematológicos do paciente (por exemplo, contagem de plaquetas12 ou contagem absoluta de neutrófilos57) não retornarem aos valores pré-tratamento ou se ocorrer progressão da doença (contagens crescentes de blastos periféricos ou piora na contagem de blastos medulares), o paciente pode ser considerado um não-respondedor e opções terapêuticas alternativas ao Dacogen® devem ser consideradas.

– Esquema de Tratamento da Leucemia5 Mieloide Aguda

Em um ciclo de tratamento, Dacogen® é administrado na dose de 20 mg/m2 de superfície corporal, por infusão intravenosa durante uma hora, repetida diariamente durante 5 dias consecutivos (isto é, um total de 5 doses por ciclo de tratamento). A dose total diária não deve exceder 20 mg/m2 e a dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100 mg/m2. O ciclo deve ser repetido a cada 4 semanas, dependendo da resposta clínica do paciente e da toxicidade45 observada. Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível. Este esquema posológico pode ser administrado em ambiente ambulatorial.

– Esquema de Tratamento das Síndromes Mielodisplásicas

a) Esquema posológico de 3 dias

Em um único ciclo de tratamento, Dacogen® deve ser administrado numa dose fixa de 15 mg/m2 de superfície corporal por infusão intravenosa, durante um período de 3 horas, a cada 8 horas, durante 3 dias consecutivos (ou seja, um total de 9 doses por ciclo de tratamento). Este ciclo é repetido aproximadamente a cada 6 semanas, dependendo da resposta clínica do paciente e da toxicidade45 observada. A dose total diária não deve ultrapassar 45 mg/m2 e a dose total por ciclo de tratamento não pode ultrapassar 135 mg/m2. Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível.

b) Esquema de dose modificada de 5 dias para paciente58 ambulatorial

A decitabina pode ser administrada em uma posologia de 20 mg/m2 com infusão IV de 1 hora, diariamente por 5 dias consecutivos (ou seja, um total de 5 doses por ciclo). A quantidade total por curso é de 100 mg/m2. Não haverá escalonamento de dose para a decitabina. Os ciclos serão administrados a cada 4 semanas.

A dose total diária não deverá exceder 20 mg/m2 e a dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100 mg/m2.

Em alguns casos, a resposta à decitabina é somente observada após múltiplos cursos de tratamento. Portanto, para maximizar a possibilidade de resposta ao tratamento, recomenda-se que os pacientes sejam tratados por um mínimo de 4 ciclos. Entretanto, a remissão completa ou parcial pode levar mais de 4 ciclos. O tratamento pode ser continuado enquanto o paciente se beneficiar, isto é, na ausência evidente de progressão da doença ou de toxicidade45 intolerável.

Antes de cada dose de decitabina, o paciente poderá ser avaliado em relação a possíveis toxicidades que possam ter ocorrido após as doses anteriores e que são pelo menos possivelmente relacionadas, na opinião do médico. Todas as toxicidades estabelecidas previamente ou novas toxicidades observadas a qualquer momento podem ser gerenciadas conforme descrito a seguir. Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível.

Manejo da mielossupressão e complicações associadas

A mielossupressão e os eventos adversos relacionados à mielossupressão (trombocitopenia59, anemia42, neutropenia60 e neutropenia60 febril) são comuns tanto em pacientes em tratamento como não tratados com SMD e LMA. Complicações da mielossupressão incluem infecções35 e sangramentos. O tratamento deve ser modificado em pacientes com mielossupressão e complicações associadas, conforme descrito a seguir:

Leucemia5 mieloide aguda

O tratamento deve ser atrasado a critério médico se o paciente apresentar complicações associadas com a mielossupressão, tais como as descritas a seguir:

  • neutropenia60 febril (temperatura ? 38,5ºC e contagem absoluta de neutrófilos57 <1000/ mcL).
  • infecção61 ativa de origem viral, bacteriana ou fúngica62 (isto é, exigindo anti-infecciosos intravenosos ou tratamento amplo de suporte).
  • hemorragia63 (gastrintestinal, genito-urinária, pulmonar, com plaquetas12 <25.000/mcL ou qualquer hemorragia63 do sistema nervoso central64).

O tratamento com Dacogen® pode ser retomado assim que estas condições apresentarem melhora ou se estabilizarem com tratamento adequado (terapia anti-infecciosa, transfusões ou fatores de crescimento).

A redução da dose não é recomendada.

Síndrome40 mielodisplásica

a) Esquema posológico de 5 dias

A redução da dose não é recomendada nesta situação clínica para otimizar o benefício ao paciente. A dose deve ser atrasada da seguinte forma:

a.1) Modificação da dose nos primeiros 3 ciclos

Durante os primeiros ciclos de tratamento, citopenias de Grau 3 e 4 são comuns e podem não representar progressão da SMD. As citopenias pré-tratamento podem não melhorar até após o Ciclo 3.

Para os três primeiros ciclos, a fim de otimizar o benefício ao paciente na presença de neutropenia60 moderada (contagem absoluta de neutrófilos57 <1000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas para manter o tratamento com a dose completa no intervalo padrão entre os ciclos. A profilaxia antimicrobiana concomitante, de acordo com as diretrizes institucionais, deve ser administrada até a recuperação dos granulócitos65 para um valor acima de 500/mcL. O médico deve considerar, também, a necessidade da administração precoce de fatores de crescimento durante este período, para a prevenção ou o tratamento de infecções35 em pacientes com SMD.

De forma similar, para otimizar o benefício para o paciente na presença de trombocitopenia59 moderada (contagem de plaquetas12 <25.000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas para manter o tratamento com a dose completa no intervalo padrão entre os ciclos e com a administração concomitante de transfusão66 de plaquetas12 no caso de eventos hemorrágicos67.

a.2) Modificação da dose após o Ciclo 3

A dose de decitabina pode ser atrasada nos casos em que qualquer uma das seguintes toxicidades sejam consideradas ao menos possivelmente relacionadas ao tratamento:

  • Complicações graves associadas à mielossupressão (infecções35 que não são resolvidas com tratamento anti-infeccioso adequado, sangramento não resolvido com tratamento adequado);
  • Mielossupressão prolongada, definida como medula68 hipocelular (celularidade de 5% ou menos) sem evidência de progressão da doença por 6 semanas ou mais após o início do ciclo de tratamento.

Se a recuperação (contagem absoluta de neutrófilos57 >1.000/mcL e plaquetas12 >50.000/mcL) necessitar de mais de 8 semanas, o tratamento deve ser descontinuado e o paciente deve ser avaliado quanto à progressão da doença (por aspirados de medula óssea13) dentro de 7 dias após o término das 8 semanas. Para os pacientes que receberam tratamento por pelo menos 6 ciclos e que continuaram a obter benefícios da terapia, um atraso prolongado além de 8 semanas pode ser permitido, na ausência de progressão da doença, a critério do médico.

b) Esquema posológico de 3 dias

b.1) Modificação da dose nos primeiros 3 ciclos

Durante os primeiros ciclos de tratamento, citopenias de Graus 3 e 4 são comuns e podem não representar progressão da SMD. As citopenias pré-tratamento podem não melhorar até após o Ciclo 3.

Para os três primeiros ciclos, a fim de otimizar o benefício na presença de neutropenia60 moderada (contagem absoluta de neutrófilos57 <1.000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas para manter o tratamento com a dose completa no intervalo padrão entre os ciclos. A profilaxia antimicrobiana concomitante, de acordo com as diretrizes institucionais, pode ser administrada até a recuperação dos granulócitos65 para um valor acima de 500/mcL. O médico deve considerar também a necessidade da administração precoce de fatores de crescimento durante este período, para a prevenção ou o tratamento de infecções35 em pacientes com SMD.

De forma semelhante, para otimizar o benefício para o paciente na presença de trombocitopenia59 moderada (contagem de plaquetas12 <25.000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas para manter o tratamento com a dose completa no intervalo padrão entre os ciclos, com administração concomitante de transfusão66 de plaquetas12 no caso de eventos hemorrágicos67.

b.2) Modificação da dose após o Ciclo 3

Se a recuperação hematológica (contagem absoluta de neutrófilos57 >1.000/mcL e plaquetas12 >50.000/mcL) de um ciclo de tratamento anterior com Dacogen®, com citopenia(s) persistente(s) sendo considerada(s) relacionada(s) à administração do medicamento, necessitar de mais de 6 semanas, então, o próximo ciclo de Dacogen® deve ser atrasado e a dose reduzida pelo algoritmo a seguir. Toda redução da dose que ocorrer deve permanecer em efeito durante o tratamento, não devendo haver re-escalonamento da dose.

  • Recuperação exigindo mais de 6 semanas, mas menos de 8 semanas - a administração de Dacogen® deve ser atrasada por até 2 semanas e a dose reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas (33 mg/m2/dia, 99 mg/m2/ciclo) ao reiniciar o tratamento.
  • Recuperação exigindo mais de 8 semanas, mas menos de 10 semanas - a dose de Dacogen® deve ser atrasada por até mais duas semanas e reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas (ou seja, 33 mg/m2/dia, 99 mg/m2/ciclo) ao reiniciar o tratamento e mantida nos ciclos subsequentes, conforme clinicamente indicado.
  • Recuperação exigindo mais de 10 semanas – o tratamento deve ser descontinuado e os pacientes devem ser avaliados quanto à progressão da doença (por aspiração da medula óssea13) dentro de 7 dias após o término das 10 semanas. Entretanto, para pacientes10 que foram tratados por pelo menos 6 ciclos e que continuam a se beneficiar do tratamento, um atraso prolongado além das 10 semanas pode ser permitido, na ausência de progressão, a critério do médico responsável pelo tratamento.

Populações Especiais

Pacientes pediátricos: a segurança e eficácia em pacientes pediátricos com SMD não foram estudadas. O tratamento de pacientes pediátricos com LMA não é recomendado pois Dacogen® não se mostrou eficaz nesta população de pacientes (vide “Resultados de Eficácia – Estudos Clínicos em Leucemia5 Mieloide Aguda”)

Insuficiência hepática32: não foram conduzidos estudos em pacientes com insuficiência hepática32. A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática32 não foi avaliada. Se ocorrer piora da função hepática31, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Insuficiência renal30: não foram conduzidos estudos em pacientes com insuficiência renal30. No entanto, os dados de estudos clínicos que incluíram pacientes com insuficiência69 leve a moderada não indicaram necessidade de ajustar a dose. Pacientes com insuficiência renal30 grave foram excluídos destes estudos.

REAÇÕES ADVERSAS

Dados de estudos clínicos

Ao longo desta seção são relatadas as reações adversas ao medicamento. As reações adversas são eventos adversos que foram considerados potencialmente relacionados ao uso de Dacogen®, tendo como base a avaliação abrangente das informações disponíveis de eventos adversos. Uma relação causal com Dacogen® não pode ser plenamente estabelecida em casos isolados. Além disso, devido ao fato de os estudos clínicos serem conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas durante os estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas obtidas em estudos realizados com outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas durante a prática clínica.

As reações adversas mais importantes e frequentes, que ocorrem tanto no regime de 5 dias como de 3 dias, são mielossupressão e aquelas que ocorrem em consequência da mielossupressão.

Reações Adversas

A segurança de Dacogen® foi avaliada em 682 pacientes de estudos clínicos em LMA e SMD (D-0007, DACO-016, DACO-017, DACO- 020, EORTC-06011 e ID03-0180). Nestes estudos clínicos, Dacogen® foi administrado seguindo os regimes de dose de 5 dias e 3 dias. As reações adversas relatadas durante esses estudos clínicos estão descritas resumidamente na Tabela 5. As reações adversas estão listadas por categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas da seguinte forma: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100 a <1/10) e incomum (≥1/1.000 a <1/100).

Dentro de cada categoria de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade:

Tabela 5. Reações Adversas Identificadas com Dacogen®

Sistema de Classe de Órgão

Frequência (todos os Graus)

Reação Adversa

Frequência

Todos os Grausa
(%)

Graus 3-4a
(%)

Infecções35 e infestações

Muito comum

pneumonia70*

20

17

infecções35 do trato urinário71*

10

4

outras infecções35 (todas as infecções35: virais, bacterianas, fúngicas72, incluindo fatais)b

62

35

Comum

choque73 séptico*

3

2

sepse74*

8

7

sinusite75

5

1

Distúrbios linfáticos e do sangue25

Muito comum

neutropenia60 febril*

29

27

neutropenia60*

32

30

Trombocitopenia59c*

35

33

anemia42

33

20

leucopenia76

14

12

Comum

pancitopenia77*

1

1

Distúrbios do sistema imunológico78

Comum

hipersensibilidade, incluindo reação anafilática79d

4

<1

Distúrbios do sistema nervoso80

Muito comum

cefaleia81

20

1

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino82

Muito comum

epistaxe83

15

2

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum

diarreia84

31

2

vômito85

19

1

estomatite86

10

2

náusea87

38

1

Distúrbios do tecido subcutâneo88 e da pele53

Incomum

dermatose89 neutrofílica febril aguda (síndrome40 de Sweet)

<1

<1

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Muito comum

pirexia90

40

6

a Critério de Terminologia para Grau de Eventos Adversos adotado pelo “National Cancer15 Institute”;
b Excluindo pneumonia70, infecção61 do trato urinário71, septicemia91, choque73 sépico e sinusite75
c Incluindo hemorragia63 relacionada à trombocitopenia59, incluindo casos fatais;
d Incluindo os termos preferidos hipersensibilidade, hipersensibilidade ao medicamento, reação anafilática79, choque anafilático92, reação anafilactoide93 e choque73 anafilactoide93;
* Inclui eventos adversos com desfecho fatal.

Descrição das reações adversas

Reações Adversas Hematológicas

As reações adversas hematológicas mais comumente relatadas associadas ao tratamento com Dacogen® incluem neutropenia60 febril, trombocitopenia59, neutropenia60, anemia42 e leucopenia76.

Foram relatadas reações adversas graves relacionadas às infecções35 como choque73 séptico, sepse74 e pneumonia70, em pacientes tratados com Dacogen®.

Nos quadros de trombocitopenia59 grave, foram relatadas reações adversas relacionadas a sangramentos graves como hemorragia63 no Sistema Nervoso Central64 (1%) e hemorragia63 gastrintestinal (2%).

Reações adversas hematológicas devem ser gerenciadas por monitoramento de rotina do hemograma completo e tratamento de suporte, conforme necessário. Tratamentos de suporte incluem administração profilática de antibióticos e/ou fator de crescimento como suporte (exemplo, G-CSF) para neutropenia60 e transfusões para anemia42 ou trombocitopenia59 conforme as diretrizes institucionais. Para situações em que a administração de decitabina deve ser atrasada, ver orientação descrita em “Posologia e Modo de Usar”.

Experiência pós-comercialização

Além das reações adversas notificadas durante estudos clínicos e listadas acima, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência pós-comercialização. Como essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. Na tabela, as frequências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100 a <1/10) e incomum (≥1/1.000 a <1/100),pouco frequentes (≥ 1/1000 e <1/100), raro (≥ 1/10000 e <1/1000), muito raro (<1/10000, incluindo relatos isolados) e desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 6: Reações adversas identificadas durante a experiência pós-comercialização com Dacogen®

Classe de sistema de órgãos
Reação adversa

Categoria de Frequência Estimada de Ensaios Clínicos94 com Dacogen®

Neoplasias95 benignas, malignas e não-especificadas (incluindo cistos e pólipos96)

Síndrome40 da diferenciação

Desconhecido

Distúrbios cardíacos

Cardiomiopatia (incluindo fração de ejeção reduzida)

Incomum

Distúrbios hepatobiliares97

Função hepática31 anormal

Muito comum

Hiperbilirrubinemia

Muito comum

Distúrbios do metabolismo21 e de nutrição98

Hiperglicemia99

Muito comum

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Não há experiência direta de superdose humana e nenhum antídoto100 específico. Entretanto, dados de estudos clínicos iniciais e publicados na literatura com doses 20 vezes maiores do que as atuais doses terapêuticas relataram aumento da mielossupressão, incluindo neutropenia60 e trombocitopenia59 prolongadas. A toxicidade45 provavelmente irá se manifestar como exacerbações de reações adversas, principalmente mielossupressão. O tratamento da superdose deve ser de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS


USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS – 1.1236.3390
Farm. Resp.: Erika Diago Rufino – CRF/SP n° 57.310

Registrado por:
JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP - CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:
Pharmachemie B.V. - Holanda do Norte - Haarlem – Países Baixos (Holanda)

Ou

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Embalado (emb. secundária) por:
Janssen Pharmaceutica N.V. - Beerse – Bélgica

Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. - Rodovia Presidente Dutra, km 154 - São José dos Campos – SP - CNPJ 51.780.468/0002-68

OU

Importado e Embalado (emb. secundária) por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. - Rodovia Presidente Dutra, km 154 - São José dos Campos – SP - CNPJ 51.780.468/0002-68
Indústria Brasileira


SAC 0800 701 1851

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Liofilizado: Submetido à liofilização, que é a desidratação de substâncias realizada em baixas temperaturas, usada especialmente na conservação de alimentos, em medicamentos, etc.
2 Ácido clorídrico: Ácido clorídrico ou ácido muriático é uma solução aquosa, ácida e queimativa, normalmente utilizado como reagente químico. É um dos ácidos que se ioniza completamente em solução aquosa.
3 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
4 Prognóstico: 1. Juízo médico, baseado no diagnóstico e nas possibilidades terapêuticas, em relação à duração, à evolução e ao termo de uma doença. Em medicina, predição do curso ou do resultado provável de uma doença; prognose. 2. Predição, presságio, profecia relativos a qualquer assunto. 3. Relativo a prognose. 4. Que traça o provável desenvolvimento futuro ou o resultado de um processo. 5. Que pode indicar acontecimentos futuros (diz-se de sinal, sintoma, indício, etc.). 6. No uso pejorativo, pernóstico, doutoral, professoral; prognóstico.
5 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
6 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
7 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
8 Subcutânea: Feita ou situada sob a pele; hipodérmica.
9 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
10 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
11 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
12 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
13 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
14 Recidivante: Característica da doença que recidiva, que acontece de forma recorrente ou repetitiva.
15 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
16 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
17 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
18 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
19 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
20 Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (por exemplo, cálculos biliares, hepatite).
21 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
22 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
23 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
24 Epitélio Intestinal: Revestimento dos INTESTINOS, consistindo em um EPITÉLIO interior, uma LÂMINA PRÓPRIA média, e uma MUSCULARIS MUCOSAE exterior. No INTESTINO DELGADO, a mucosa é caracterizada por várias dobras e muitas células absortivas (ENTERÓCITOS) com MICROVILOSIDADES.
25 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
26 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
27 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
28 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
29 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
30 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
31 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
32 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
33 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
34 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
35 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
36 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
37 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
38 Infertilidade: Capacidade diminuída ou ausente de gerar uma prole. O termo não implica a completa inabilidade para ter filhos e não deve ser confundido com esterilidade. Os clínicos introduziram elementos físicos e temporais na definição. Infertilidade é, portanto, freqüentemente diagnosticada quando, após um ano de relações sexuais não protegidas, não ocorre a concepção.
39 Esperma: Esperma ou sêmen. Líquido denso, gelatinoso, branco acinzentado e opaco, que contém espermatozoides e que serve para conduzi-los até o óvulo. O esperma é o líquido da ejaculação. Ele é composto de plasma seminal e espermatozoides. Este plasma contém nutrientes que alimentam e protegem os espermatozoides.
40 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
41 Insuficiência Cardíaca Congestiva: É uma incapacidade do coração para efetuar as suas funções de forma adequada como conseqüência de enfermidades do próprio coração ou de outros órgãos. O músculo cardíaco vai diminuindo sua força para bombear o sangue para todo o organismo.
42 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
43 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
44 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
45 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
46 Atrofia: 1. Em biologia, é a falta de desenvolvimento de corpo, órgão, tecido ou membro. 2. Em patologia, é a diminuição de peso e volume de órgão, tecido ou membro por nutrição insuficiente das células ou imobilização. 3. No sentido figurado, é uma debilitação ou perda de alguma faculdade mental ou de um dos sentidos, por exemplo, da memória em idosos.
47 Neonatos: Refere-se a bebês nos seus primeiros 28 dias (mês) de vida. O termo “recentemente-nascido“ refere-se especificamente aos primeiros minutos ou horas que se seguem ao nascimento. Esse termo é utilizado para enfocar os conhecimentos e treinamento da ressuscitação imediatamente após o nascimento e durante as primeiras horas de vida.
48 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
49 Teratogênica: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
50 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
51 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
52 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
53 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
54 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
55 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
56 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
57 Neutrófilos: Leucócitos granulares que apresentam um núcleo composto de três a cinco lóbulos conectados por filamenos delgados de cromatina. O citoplasma contém grânulos finos e inconspícuos que coram-se com corantes neutros.
58 Para paciente: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Paciente disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
59 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
60 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
61 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
62 Fúngica: Relativa à ou produzida por fungo.
63 Hemorragia: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
64 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
65 Granulócitos: Leucócitos que apresentam muitos grânulos no citoplasma. São divididos em três grupos, conforme as características (neutrofílicas, eosinofílicas e basofílicas) de coloração destes grânulos. São granulócitos maduros os NEUTRÓFILOS, EOSINÓFILOS e BASÓFILOS.
66 Transfusão: Introdução na corrente sangüínea de sangue ou algum de seus componentes. Podem ser transfundidos separadamente glóbulos vermelhos, plaquetas, plasma, fatores de coagulação, etc.
67 Hemorrágicos: Relativo à hemorragia, ou seja, ao escoamento de sangue para fora dos vasos sanguíneos.
68 Medula: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
69 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.
70 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
71 Trato Urinário:
72 Fúngicas: Relativas à ou produzidas por fungo.
73 Choque: 1. Estado de insuficiência circulatória a nível celular, produzido por hemorragias graves, sepse, reações alérgicas graves, etc. Pode ocasionar lesão celular irreversível se a hipóxia persistir por tempo suficiente. 2. Encontro violento, com impacto ou abalo brusco, entre dois corpos. Colisão ou concussão. 3. Perturbação brusca no equilíbrio mental ou emocional. Abalo psíquico devido a uma causa externa.
74 Sepse: Infecção produzida por um germe capaz de provocar uma resposta inflamatória em todo o organismo. Os sintomas associados a sepse são febre, hipotermia, taquicardia, taquipnéia e elevação na contagem de glóbulos brancos. Pode levar à morte, se não tratada a tempo e corretamente.
75 Sinusite: Infecção aguda ou crônica dos seios paranasais. Podem complicar o curso normal de um resfriado comum, acompanhando-se de febre e dor retro-ocular.
76 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.
77 Pancitopenia: É a diminuição global de elementos celulares do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas).
78 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
79 Reação anafilática: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
80 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
81 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
82 Mediastino: Região anatômica do tórax onde se localizam diversas estruturas, dentre elas o coração.
83 Epistaxe: Hemorragia de origem nasal.
84 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
85 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
86 Estomatite: Inflamação da mucosa oral produzida por infecção viral, bacteriana, micótica ou por doença auto-imune. É caracterizada por dor, ardor e vermelhidão da mucosa, podendo depositar-se sobre a mesma uma membrana brancacenta (leucoplasia), ou ser acompanhada de bolhas e vesículas.
87 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
88 Tecido Subcutâneo: Tecido conectivo frouxo (localizado sob a DERME), que liga a PELE fracamente aos tecidos subjacentes. Pode conter uma camada (pad) de ADIPÓCITOS, que varia em número e tamanho, conforme a área do corpo e o estado nutricional, respectivamente.
89 Dermatose: Qualquer moléstia da pele e de seus anexos, especialmente quando caracterizada pela ausência de inflamação.
90 Pirexia: Sinônimo de febre. É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
91 Septicemia: Septicemia ou sepse é uma infecção generalizada grave que ocorre devido à presença de micro-organismos patogênicos e suas toxinas na corrente sanguínea. Geralmente ela ocorre a partir de outra infecção já existente.
92 Choque anafilático: Reação alérgica grave, caracterizada pela diminuição da pressão arterial, taquicardia e distúrbios gerais da circulação, acompanhado ou não de edema de glote. Necessita de tratamento urgente. Pode surgir por exposição aos mais diversos alérgenos.
93 Anafilactoide: Diz-se de reação semelhante à da anafilaxia, porém sem participação de imunoglobulinas.
94 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
95 Neoplasias: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
96 Pólipos: 1. Em patologia, é o crescimento de tecido pediculado que se desenvolve em uma membrana mucosa (por exemplo, no nariz, bexiga, reto, etc.) em resultado da hipertrofia desta membrana ou como um tumor verdadeiro. 2. Em celenterologia, forma individual, séssil, típica dos cnidários, que se caracteriza pelo corpo formado por um tubo ou cilindro, cuja extremidade oral, dotada de boca e tentáculos, é dirigida para cima, e a extremidade oposta, ou aboral, é fixa.
97 Hepatobiliares: Diz-se do que se refere ao fígado e às vias biliares.
98 Nutrição: Incorporação de vitaminas, minerais, proteínas, lipídios, carboidratos, oligoelementos, etc. indispensáveis para o desenvolvimento e manutenção de um indivíduo normal.
99 Hiperglicemia: Excesso de glicose no sangue. Hiperglicemia de jejum é o nível de glicose acima dos níveis considerados normais após jejum de 8 horas. Hiperglicemia pós-prandial acima de níveis considerados normais após 1 ou 2 horas após alimentação.
100 Antídoto: Substância ou mistura que neutraliza os efeitos de um veneno. Esta ação pode reagir diretamente com o veneno ou amenizar/reverter a ação biológica causada por ele.

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