Bextra IM/IV (Bula do profissional de saúde)
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Bextra® IM/IV
parecoxibe sódico
Injetável 40 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Pó liofilizado1 para solução injetável
Embalagem contendo 10 frascos-ampola
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA OU INTRAMUSCULAR
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada frasco-ampola de Bextra® IM/IV contém:
parecoxibe sódico (equivalente a 40 mg de parecoxibe) | 42,36 mg |
excipiente q.s.p. | 1 frasco-ampola |
Excipientes: fosfato de sódio dibásico anidro, ácido fosfóricoa e hidróxido de sódioa.
a para ajuste de pH.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2
INDICAÇÕES
Bextra® IM/IV (parecoxibe sódico) é indicado para a prevenção e tratamento de dor pós-operatória em adultos. Além disso, no tratamento de condições dolorosas no período pós-operatório que requeiram o uso de opioides.
Bextra® IM/IV reduz significativamente o consumo destes medicamentos sem prejuízo da analgesia. Bextra® IM/IV também é indicado no tratamento de cólica renal3 aguda.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Dor pós-operatória moderada a grave
- O parecoxibe sódico 40 mg, em dose única, é eficaz no tratamento da dor pós-operatória, conforme medido pelo início, magnitude e duração da analgesia; 40 mg é a dose única ou inicial de máxima eficácia.
- O início e a magnitude da analgesia com doses únicas de parecoxibe sódico 40 mg IV e de cetorolaco 30 ou 60 mg IM foram semelhantes, mas o parecoxibe sódico teve efeito analgésico4 de mais longa duração.
- O início da analgesia com doses únicas de 40 mg de parecoxibe sódico IV (7–13 minutos) é semelhante ao da morfina 4 mg IV, mas o parecoxibe sódico tem maior eficácia analgésica, conforme medido por PID, alívio da dor e tempo até a medicação de resgate.
- O parecoxibe sódico 40 mg administrado 1 ou 2 vezes ao dia reduz significativamente o consumo de opiáceos, ao mesmo tempo em que melhora a eficácia analgésica, conforme medido pelo alívio da dor, em pacientes que necessitam de analgesia com opiáceos. Os efeitos poupadores de opiáceos da dose única de parecoxibe sódico 40 mg IV e de doses múltiplas de propacetamol 2 g IV são semelhantes, mas o parecoxibe sódico tem efeito analgésico4 de duração mais longa.
Uso no pré-operatório
- O parecoxibe sódico 40 mg administrado no pré-operatório (30–45 minutos antes da incisão5 cirúrgica) é eficaz no tratamento da dor pós-operatória; 40 mg IV é a dose de máxima eficácia.
- 40 mg de parecoxibe sódico IV resultou em melhor qualidade de recuperação no pós-operatório, conforme indicado pela diminuição dos distúrbios relacionados à opiáceos e da interferência da dor nas funções diárias.
Cólica renal3 aguda
A eficácia clínica em cólica renal3 foi demonstrada em estudo randomizado6, duplo-cego e multicêntrico, utilizando parecoxibe 40 mg IV em dose única em comparação com cetoprofeno 100 mg IV. O parecoxibe foi considerado não inferior ao cetoprofeno em eficácia e segurança, apresentando ainda as vantagens associadas à inibição seletiva da COX-2 (rápida infusão endovenosa, sem alteração de função plaquetária, baixo risco de desenvolvimento de eventos adversos gastrointestinais).
Referências
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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
O parecoxibe é o pró-fármaco9 de valdecoxibe. O valdecoxibe é um AINEs, que, em modelos animais, apresenta atividades anti-inflamatória, analgésica e antipirética. Acredita-se que o mecanismo de ação de valdecoxibe é a inibição da síntese de prostaglandinas10 mediadas pela inibição da COX-2. Em concentrações plasmáticas terapêuticas em humanos, valdecoxibe não inibe a cicloxigenase 1 (COX-1).
Estudos Clínicos: O parecoxibe tem sido estudado em uma ampla gama de cirurgias maiores e menores. A eficácia do parecoxibe foi estabelecida nos estudos de dor no pós-operatório de cirurgia dentária, ginecológica (histerectomia11), ortopédica (prótese12 de joelho e quadril) e de revascularização do miocárdio13 (vide item 4. Contraindicações). O primeiro efeito analgésico4 perceptível ocorreu em 7 a 13 minutos, com analgesia clinicamente significativa alcançada em 23 a 39 minutos e o efeito máximo foi alcançado dentro de 2 horas após a administração de doses únicas de 40 mg IV ou IM de parecoxibe. A magnitude do efeito analgésico4 da dose de 40 mg foi comparável a do cetorolaco 60 mg IM ou do cetorolaco 30 mg IV. Após uma dose única, a duração da analgesia foi dependente da dose e do modelo de dor clínica, e variou de 6 a mais de 12 horas.
Uso além de 3 dias: A maioria dos ensaios foi projetada para administração de até 3 dias. Os dados de 3 dos 28 ensaios randomizados controlados com placebo7, onde os protocolos permitiram o tratamento de parecoxibe por > 3 dias foram reunidos e analisados, 358 pacientes receberam parecoxibe por > 3 dias e 318 pacientes receberam placebo7 por > 3 dias. Ambos os grupos tinham dados demográficos semelhantes. A duração média (DM) do tratamento foi de 4,1 (0,4) dias para o parecoxibe e 4,2 (0,5) dias para o placebo7, o intervalo foi de 4 a 7 dias para parecoxibe e 4 a 9 dias para o placebo7. A ocorrência de reações adversas (RA) em pacientes que receberam parecoxibe por 4 a 7 dias (duração média de 4 dias) foi baixa após o Dia 3 de tratamento e similar ao placebo7.
Efeitos Poupadores de Opioides: O parecoxibe, nas doses recomendadas, reduziu de forma significativa o consumo de opioides e os efeitos adversos relacionados aos opioides relatados pelos pacientes (fadiga14, sonolência, confusão, dificuldade de concentração, tontura15, náuseas16, constipação17, dificuldade para urinar, coceira, ânsia de vômito18/vômitos19), ao mesmo tempo em que proporcionou maior alívio da dor em comparação com os opioides em monoterapia. Em um estudo placebo7 controlado em cirurgia ortopédica e geral (n=1050), pacientes receberam uma dose inicial parenteral de parecoxibe 40 mg IV seguida de 20 mg duas vezes ao dia por no mínimo 72 horas, além disso, receberam tratamento padrão (standard care) incluindo infusão de opioides suplementar controlada pelo paciente (sulfato de morfina IV). A redução no uso de opioides com o tratamento com o parecoxibe nos Dias 2 e 3 foi de 7,2 mg e 2,8 mg (37% e 28%, respectivamente). A redução no uso de opioides foi acompanhada de reduções significativas nos sintomas20 de angústia relacionados à opioides reportados pelos pacientes, bem como a melhora no alívio da dor em comparação aos opioides em monoterapia. Estudos adicionais em outros ambientes cirúrgicos apresentaram observações similares.
Plaquetas21: Nos estudos clínicos que avaliaram pacientes adultos jovens (18–55 anos) e idosos (65–83 anos), doses únicas e múltiplas por até 7 dias com parecoxibe 20 mg e 40 mg duas vezes ao dia, não apresentaram efeito sobre a agregação plaquetária ou tempo de sangramento. Por comparação, cetorolaco 15 mg e 30 mg em dose única, ou após 5 dias de tratamento, reduziu significativamente a agregação plaquetária e aumentou significativamente o tempo de sangramento. O parecoxibe (40 mg duas vezes ao dias) não apresentou um efeito clinicamente significativo sobre a inibição da função plaquetária mediada pelo ácido acetilsalicílico, e não alterou os efeitos farmacodinâmicos da heparina sobre o Tempo de Tromboplastina22 Parcial ativada (TTPA) ou sobre as plaquetas21, em comparação com o placebo7.
Estudos Gastrointestinais: Em estudos de curta duração (7 dias), a incidência23 de úlceras24 ou erosões gastroduodenais observadas por endoscopia25 em voluntários jovens e idosos saudáveis (≥ 65 anos) que receberam o parecoxibe (5%-21%), embora maior do que a dos que receberam o placebo7 (5%-12%), foi significativamente menor do ponto de vista estatístico do que a incidência23 observada com AINEs (66%-90%).
Estudos de Segurança no Pós-Operatório de Cirurgia de Revascularização do Miocárdio13: Além do relato de eventos adversos de rotina, categorias de eventos pré-especificadas, julgadas por um comitê independente de especialistas, foram examinadas em dois estudos de segurança controlados por placebo7 nos quais os pacientes receberam parecoxibe sódico por pelo menos 3 dias e, em seguida, tiveram a terapia trocada para valdecoxibe oral por uma duração total de 10 a 14 dias. Todos os pacientes receberam o padrão de tratamento de analgesia durante o tratamento. Os pacientes receberam uma baixa dose de ácido acetilsalicílico antes da randomização e ao longo de dois estudos de cirurgia de revascularização do miocárdio13. O primeiro estudo de cirurgia de revascularização do miocárdio13 avaliou pacientes tratados com parecoxibe sódico 40 mg duas vezes ao dia por via intravenosa por um mínimo de 3 dias, seguido de um tratamento com valdecoxibe 40 mg duas vezes ao dia (grupo parecoxibe sódico/valdecoxibe) (n=311) ou placebo7/placebo7 (n=151) em um estudo duplo-cego26 e controlado por placebo7 de 14 dias de duração. Nove categorias pré-especificadas de eventos adversos foram avaliados (acontecimentos cardiovasculares tromboembólicos, pericardite27, início ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva28, insuficiência29/disfunção renal3, complicações da úlcera30 do trato gastrointestinal superior31, importante sangramento não relacionado a trato gastrointestinal, infecções32, complicações não infecciosas pulmonares e morte). Houve uma incidência23 significativamente maior (p<0,05) de eventos cardiovasculares/tromboembólicos (infarto do miocárdio33, isquemia34, acidente vascular cerebral35, trombose venosa profunda36 e embolia37 pulmonar) detectados no grupo de tratamento parecoxibe/valdecoxibe em comparação com o grupo de tratamento placebo7/placebo7 para o período de administração IV (2,2% e 0,0%, respectivamente) e por todo o período de estudo (4,8% e 1,3%, respectivamente). Complicações da ferida cirúrgica (a maioria envolvendo cortes do esterno38) foram observadas em uma taxa aumentada no tratamento com parecoxibe/valdecoxibe.
No segundo estudo de cirurgia de revascularização do miocárdio13, foram avaliadas quatro categorias de eventos pré-especificados (cardiovascular/tromboembólicos; disfunção renal3/insuficiência renal39; úlcera30/sangramento do trato gastrointestinal superior31; complicação da ferida cirúrgica). Os pacientes foram randomizados nas 24 horas pós-cirurgia de revascularização do miocárdio13: dose inicial de parecoxibe 40 mg IV, em seguida 20 mg IV a cada 12 horas por um mínimo de 3 dias seguido de valdecoxibe VO (20 mg a cada 12 horas) (n=544) pelo período de tratamento restante de 10 dias; placebo7 IV seguido de valdecoxibe VO (n=544); ou placebo7 IV seguido de placebo7 VO (n=548). Uma incidência23 significativamente maior (p=0,033) de eventos da categoria cardiovascular/tromboembólica foi detectada no grupo de tratamento parecoxibe/valdecoxibe (2,0%) em comparação com o grupo de tratamento placebo7/placebo7 (0,5%). O tratamento com placebo7/valdecoxibe também foi associado a uma incidência23 maior de eventos cardiovasculares tromboembólicos versus tratamento com placebo7, porém esta diferença não atingiu significância estatística. Três de seis eventos cardiovasculares tromboembólicos do grupo de tratamento placebo7/valdecoxibe ocorreram durante o período de tratamento com placebo7; estes pacientes não receberam o valdecoxibe. Os eventos pré-especificados que ocorreram com a incidência23 mais alta de todos os três grupos de tratamento envolveram a categoria de complicações da ferida cirúrgica, incluindo infecções32 e alterações da cicatrização do esterno38.
Não houve diferenças significativas entre os tratamentos ativos e o placebo7 para qualquer uma das outras categorias de eventos pré-especificados (disfunção/insuficiência renal39, complicações de úlceras24 do trato gastrintestinal superior40 ou complicações de corte cirúrgico).
O parecoxibe ainda não foi estudado em outros procedimentos de revascularização cardiovascular diferentes do de revascularização do miocárdio13.
Em uma análise de 17 estudos controlados em cirurgias de grande porte, não cardíaca, na qual a maioria dos pacientes foi tratada por 2 dias, os pacientes que receberam o parecoxibe não apresentaram risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares em comparação com o placebo7. Incluindo pacientes com nenhum, um ou dois fatores de risco cardiovascular. Esta análise possui cerca de 77% de poder para detectar uma duplicação da taxa histórica de eventos adversos cardiovasculares em pacientes tratados com o parecoxibe.
Cirurgias Gerais: Em um estudo principal de grande porte (N=1050) em cirurgia ortopédica/geral, os pacientes receberam uma dose inicial de parecoxibe 40 mg IV, seguida de 20 mg IV a cada 12 horas por um mínimo de 3 dias seguido de valdecoxibe VO (20 mg a cada 12 horas) (n=525) pelo período de tempo restante de tratamento de 10 dias, ou placebo7 IV seguido de placebo7 VO (n=525). Não houve diferenças significativas no perfil de segurança global, incluindo as quatro pré-específica categoria descrita acima pelo segundo estudo de revascularização do miocárdio13 (cardiovascular/tromboembólicos; disfunção renal3/insuficiência renal39; úlcera30/sangramento do trato gastrointestinal superior31; complicação da ferida cirúrgica) para parecoxibe sódico/valdecoxibe em comparação com o tratamento placebo7 nestes pacientes pós-cirúrgicos.
Propriedades Farmacocinéticas
Após administração por injeção41 IV ou IM, parecoxibe é rapidamente convertido em valdecoxibe, a substância farmacologicamente ativa, por hidrólise enzimática no fígado42.
Absorção: A exposição de valdecoxibe após dose única de parecoxibe, como medido tanto pela área sob a curva (AUC43) quanto pela concentração máxima (Cmáx), é quase linear na faixa de doses clínicas. A AUC43 e a Cmáx após duas administrações diárias é linear até 50 mg IV e 20 mg IM. O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de valdecoxibe foi atingido em 4 dias com o esquema posológico de 2 vezes ao dia. Após dose única de 20 mg de parecoxibe sódico por via IV e IM, a Cmáx de valdecoxibe é atingida em aproximadamente 30 minutos e 1 hora, respectivamente. Exposição de valdecoxibe foi similar em relação a AUC43 e Cmáx após administração IV e IM. Exposição de parecoxibe foi similar após administração IV ou IM em relação à AUC43. A Cmáx média de parecoxibe após administração IM foi menor comparado à IV em bolus44, que é atribuído à absorção extravascular45 mais lenta após administração IM. Essas reduções não foram consideradas clinicamente importantes uma vez que a Cmáx de valdecoxibe é comparável após administração IM e IV de parecoxibe sódico.
Distribuição: O volume de distribuição de valdecoxibe depois de sua administração IV é de aproximadamente 55 litros. A ligação às proteínas46 plasmáticas é de aproximadamente 98% na faixa de concentração) atingida com a máxima dose recomendada de 80 mg/dia. O valdecoxibe, mas não parecoxibe, difunde-se extensivamente para o interior dos eritrócitos47.
Metabolismo48: O parecoxibe é rápida e quase completamente convertido em valdecoxibe e ácido propiônico in vivo com meia-vida plasmática de aproximadamente 22 minutos. A eliminação do valdecoxibe é extensivamente por metabolização hepática49 envolvendo vias múltiplas, incluindo citocromo P-450 (CYP-isoenzimas 3A4 e CYP2C9) e glicuronidação (cerca de 20%) do radical sulfonamida. Identificou-se um metabólito50 do valdecoxibe (forma hidroxilada pela via do CYP-450) no plasma51 humano, que é ativo como um inibidor da COX-2. Ele representa cerca de 10% da concentração de valdecoxibe. Por causa da concentração reduzida desse composto, sugere-se que ele não contribua de forma clinicamente significativa para os efeitos da administração de doses terapêuticas de parecoxibe sódico.
Excreção: O valdecoxibe é eliminado por metabolismo48 hepático com menos de 5% da dose excretada inalterada na urina52. Não se detecta parecoxibe inalterado na urina52 e apenas pequena quantidade é detectada nas fezes. Cerca de 70% da dose é excretada na urina52 como metabólitos53 inativos. O clearance plasmático (CLp) de valdecoxibe é de aproximadamente 6 L/h. A meia-vida de eliminação (T½) de valdecoxibe após administração IV ou IM de parecoxibe sódico é de aproximadamente 8 horas.
CONTRAINDICAÇÕES
Bextra® IM/IV é contraindicado nas seguintes situações: pacientes com hipersensibilidade conhecida ao parecoxibe e a outros componentes da fórmula; pacientes que demonstraram reações do tipo alérgicas às sulfonamidas; pacientes que tenham tido asma54, urticária55 ou reações alérgicas depois do uso de ácido acetilsalicílico, AINEs ou outros inibidores específicos da COX-2; pacientes em tratamento da dor pós-operatória imediatamente após cirurgia de revascularização do miocárdio13 (CABG) e não deve ser usado nesses cenários.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Administração que não seja IV ou IM
Modos de administração que não sejam IV ou IM (por exemplo, intra-articular, intratecal) não foram estudados e não devem ser usados.
Efeitos cardiovasculares
Inibidores COX-2, classe da qual o parecoxibe faz parte, estão associados com o aumento do risco de eventos adversos cardiovasculares e trombóticos56 quando administrados por muito tempo. O aumento relativo desse risco parece ser similar naqueles com ou sem doença CV conhecida ou fatores de risco CV. Entretanto, pacientes com doença cardiovascular conhecida ou fatores de risco CV podem estar sob um risco maior em relação à incidência23 absoluta, devido ao aumento da taxa basal. A exata magnitude do risco associado com uma dose única ainda não foi determinada, assim como a exata duração da terapia associada com risco aumentado. Dois estudos separados sobre a cirurgia de revascularização do miocárdio13 (CABG) mostraram que pacientes recebendo parecoxibe por no mínimo 3 dias seguidos e valdecoxibe via oral (o metabólito50 ativo do parecoxibe) por 7 a 14 dias, apresentaram aumento da incidência23 de eventos cardiovasculares e tromboembólicos (por ex. infarto do miocárdio33 e acidente vascular cerebral35) comparados com aqueles recebendo placebo7 (vide item 3. Características Farmacológicas). Bextra® IM/IV é, portanto, contraindicado, para o tratamento de dor pós-operatória imediata seguida de cirurgia CABG.
Efeitos Gastrointestinais (GI)
Em pacientes tratados com parecoxibe, ocorreu hemorragia57, ulceração58 ou perfuração do TGI superior. Os pacientes sob maior risco de desenvolvimento de complicação gastrintestinais com AINEs são os idosos, aqueles com doença cardiovascular ou pacientes com história ou doença gastrointestinal ativa, como ulceração58, sangramento ou condições inflamatórias; ou pacientes que utilizam ácido acetilsalicílico concomitantemente. A classe dos AINEs também está associada a complicações gastrointestinais aumentadas quando co-administrada com corticosteroides, inibidores seletivos de recaptação da serotonina, outros antiagregantes plaquetários, outros AINEs ou pacientes que ingiram álcool, no entanto, não há dados clínicos específicos para parecoxibe.
Efeitos na Pele59
O valdecoxibe, a parte ativa do parecoxibe, contém o radical sulfonamida e em pacientes com história conhecida de alergia60 à sulfonamidas pode aumentar o risco de reações dermatológicas. Pacientes sem história prévia de alergia60 a sulfonamidas pode também estar sob risco de apresentar reações cutâneas61 graves. Foram relatadas reações dermatológicas graves, incluindo eritema multiforme62 e síndrome de Stevens-Johnson63, através da vigilância pós-comercialização em pacientes que receberam Bextra® IM/IV. Também foi relatado necrólise epidérmica tóxica64, além de eritema multiforme62 e síndrome de Stevens-Johnson63, através da vigilância pós-comercialização em pacientes que receberam valdecoxibe. Foram relatadas fatalidades devido à síndrome de Stevens-Johnson63 e necrólise epidérmica tóxica64 com valdecoxibe e esses desfechos não podem ser descartados com o uso de Bextra® IM/IV. Os pacientes parecem estar sob um risco maior para esses eventos durante o início do tratamento; com o início dos eventos ocorrendo, na maioria dos casos, dentro das duas primeiras semanas de tratamento. Bextra® IM/IV deve ser interrompido ao primeiro sinal65 de erupção66 cutânea67 (rash68), lesões69 na mucosa70 ou qualquer outro indicativo de hipersensibilidade. Reações dermatológicas graves também foram relatadas com outros inibidores da COX-2 durante a experiência pós-comercialização. A frequência desses eventos parece ser maior para valdecoxibe quando comparados a outros agentes da COX-2.
Reações Anafilactoides
Foram relatadas reações de hipersensibilidade (reações anafiláticas71 e angioedema72) durante a experiência pós-comercialização com valdecoxibe e Bextra® IM/IV (vide item 9. Reações Adversas). Essas reações ocorreram em pacientes com e sem história de reações alérgicas a sulfonamidas (vide item 4. Contraindicações).
Hipotensão73 severa
Casos de hipotensão73 severa logo após a administração de parecoxibe foram relatados na experiência pós-comercialização com parecoxibe. Alguns destes casos têm ocorrido sem outros sinais74 de anafilaxia75. O profissional de saúde2 deve estar preparado para tratar a hipotensão73 severa.
Uso com anticoagulantes76 orais
O uso concomitante de AINEs com anticoagulantes76 orais aumenta o risco de sangramento. Anticoagulantes76 orais incluem varfarina/tipo cumarina e modernos anticoagulantes76 orais (p. ex., apixabana, dabigatran e rivaroxabana). A coadministração de parecoxibe e varfarina causou um pequeno aumento da área sob a curva (AUC43) da varfarina e também do tempo de protrombina77 (medido pelo International Normalized Ratio – INR). Embora os valores médios do INR tenham aumentado pouco com a coadministração de Bextra® IM/IV, a variabilidade diária individual dos valores do INR foi aumentada. A atividade anticoagulante78 deve ser monitorada, particularmente durante os primeiros dias, após o início do tratamento com Bextra® IM/IV em pacientes que estejam em uso de varfarina ou agentes similares, uma vez que estes pacientes apresentam um risco aumentado de complicações hemorrágicas79.
Hipertensão80
Assim como com todos os AINEs, Bextra® IM/IV pode levar ao surgimento de uma nova hipertensão80 ou piora da hipertensão80 preexistente, o que pode contribuir para o aumento da incidência23 de eventos cardiovasculares. AINEs, incluindo parecoxibe, devem ser usados com precaução em pacientes com hipertensão80. A pressão sanguínea deve ser monitorada cuidadosamente durante o início e ao longo de toda terapia com Bextra® IM/IV.
Retenção de Líquido e Edema81
Como acontece com outros fármacos conhecidos por inibir a síntese de prostaglandinas10, observaram-se retenção de líquido e edema81 em alguns pacientes em uso de Bextra® IM/IV. Portanto, Bextra® IM/IV deve ser usado com cautela em pacientes com função cardíaca comprometida, edema81 preexistente ou outras condições que predisponham à, ou sejam agravadas, pela retenção de líquido, incluindo pacientes em tratamento com diuréticos82 ou então com risco de hipovolemia83.
Efeitos Renais
Foi relatada insuficiência renal39 aguda durante a experiência pós-comercialização em pacientes recebendo Bextra® IM/IV (vide item 9. Reações Adversas). Pacientes com doença renal3 avançada em tratamento com Bextra® IM/IV devem ter a função renal3 cuidadosamente monitorada (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Deve-se ter cuidado ao se iniciar o tratamento com Bextra® IM/IV em pacientes com desidratação84. É aconselhável reidratar os pacientes primeiro e, em seguida, iniciar o tratamento com Bextra® IM/IV.
Efeitos Hepáticos
Pacientes com insuficiência hepática85 grave (Classe C de Child-Pugh) não foram estudados. O uso de Bextra® IM/IV em pacientes com insuficiência hepática85 grave não é recomendado. Bextra® IM/IV deve ser utilizado com cautela quando administrado a pacientes com insuficiência hepática85 moderada (Classe B de Child-Pugh) e iniciado na menor dose recomendada (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Durante o tratamento com Bextra® IM/IV, qualquer paciente com sinais74 e/ou sintomas20 sugestivos de insuficiência hepática85, ou que tenha apresentado uma prova de função hepática49 anormal, deve ser monitorado cuidadosamente quanto ao desenvolvimento de uma reação hepática49 mais grave.
Geral
Por reduzir a inflamação86, Bextra® IM/IV pode diminuir a utilidade de sinais74 diagnósticos, como febre87, na detecção de infecções32. O uso concomitante de Bextra® IM/IV com outros AINEs não específicos deve ser evitada.
Populações especiais
Uso em Crianças: Não foram avaliadas a segurança e a eficácia em indivíduos menores de 18 anos.
Fertilidade, Gravidez88 e Lactação89
Com base no mecanismo de ação, o uso de AINEs pode retardar ou impedir a ruptura dos folículos ovarianos, o que tem sido associado com a infertilidade90 reversível em algumas mulheres. Em mulheres que têm dificuldade em engravidar ou que estão sob investigação de infertilidade90, a retirada de AINEs, incluindo Bextra® IM/IV, deve ser considerada.
Não foi evidenciada teratogenicidade em estudos em ratos e coelhos. Estudos em ratos em doses maternalmente tóxicas e estudos em coelhos na dose máxima avaliável não revelaram efeitos embriotóxicos além de perda pós-implantação, que foi observada com outros fármacos que inibem a síntese de prostaglandina91. Não há estudos em mulheres grávidas. Bextra® IM/IV só deve ser usado durante a gravidez88 se o benefício potencial para a mãe justificar o risco potencial para o feto92. Assim como com outros medicamentos que inibem a síntese de prostaglandinas10, deve-se evitar o uso de Bextra® IM/IV no último trimestre de gestação, uma vez que ele pode causar inércia uterina e fechamento prematuro do canal arterial93. A inibição da síntese de prostaglandinas10 pode afetar negativamente a gravidez88. Dados de estudos epidemiológicos sugerem um risco aumentado de aborto espontâneo após o uso de inibidores da síntese de prostaglandinas10 no início da gravidez88. Em animais, a administração de inibidores da síntese de prostaglandinas10 tem demonstrado aumento na perda pré e pós-implantação.
Se usado durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez88, os AINEs podem causar disfunção renal3 fetal que pode resultar na redução do volume de líquido amniótico94 ou oligoidrâmnio em casos graves. Tais efeitos podem ocorrer logo após o início do tratamento e são geralmente reversíveis. As mulheres grávidas utilizando parecoxibe devem ser cuidadosamente monitoradas quanto ao volume de líquido amniótico94.
Bextra® IM/IV é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez88. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Bextra® IM/IV e seu metabólito50 ativo são excretados no leite de ratas. A administração de uma dose única de parecoxibe a lactantes95 resultou na transferência de uma porção relativamente pequena de parecoxibe e de seu metabólito50 ativo ao leite materno, o que por sua vez resultou em uma dose relativamente pequena para o lactente96 (menos de 1% da dose aplicada à mãe, com os devidos ajustes de peso). Por causa do potencial de reações adversas em crianças lactentes97 devido ao Bextra® IM/IV, deve-se decidir entre suspender o aleitamento ou o tratamento, levando em consideração a importância do fármaco9 para a mãe.
Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas
Não foi estudado o efeito de Bextra® IM/IV sobre a capacidade de dirigir ou de operar máquinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Geral
Os estudos de interação medicamentosa foram realizados tanto com Bextra® IM/IV quanto com valdecoxibe, a forma ativa do fármaco9. Em humanos, parecoxibe sofre extenso metabolismo48 hepático envolvendo as isoenzimas P450 3A4 e 2C9, e vias P450-independentes (por ex., glicuronidação). A administração concomitante de parecoxibe com inibidores conhecidos da CYP3A4 e da 2C9 pode resultar em aumento da AUC43 de parecoxibe.
Específicas
- interação com varfarina e agentes similares: vide item 5. Advertências e Precauções.
- fluconazol e cetoconazol: a área sob a curva (AUC43) do valdecoxibe aumentou em 62% quando este foi administrado com fluconazol, um inibidor da CYP2C9, e em 38% quando administrado com cetoconazol, um inibidor da CYP3A4. Nos pacientes que estejam recebendo tratamento com fluconazol, Bextra® IM/IV deve ser administrado na menor dose recomendada. Não é necessário ajuste de dose em uso concomitante com cetoconazol (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
- anti-hipertensivos incluindo inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II, betabloqueadores e diuréticos82: inibição de prostaglandinas10 pode diminuir o efeito dos inibidores da enzima98 conversora de angiotensina (ECA), antagonistas da angiotensina II, betabloqueadores e diuréticos82. Essa interação deve ser levada em consideração em pacientes usando Bextra® IM/IV concomitantemente com inibidores da ECA, antagonistas de angiotensina II, betabloqueadores e diuréticos82.
Em pacientes idosos com depleção99 de volume (incluindo aqueles em tratamento com diurético100), ou com função renal3 comprometida, a coadministração de AINEs, incluindo inibidores seletivos COX-2, com inibidores da ECA e/ou antagonistas da angiotensina II, pode resultar na deterioração da função renal3, incluindo uma possível insuficiência renal39 aguda. Estes efeitos são geralmente reversíveis.
Desse modo, a administração concomitante desses medicamentos deve ser realizada com cuidado. Os pacientes devem receber hidratação adequada e a necessidade de monitoração da função renal3 deve ser avaliada no início do tratamento concomitante e periodicamente desde então.
- diuréticos82: estudos clínicos demonstraram que AINEs, em alguns pacientes, podem reduzir o efeito natriurético da furosemida e tiazídicos pela inibição da síntese renal3 de prostaglandinas10.
- ciclosporina: devido a seu efeito sobre prostaglandinas10 renais, AINEs podem aumentar o risco de nefrotoxicidade101 com a ciclosporina.
- metotrexato: foi conduzido um estudo de interação farmacocinética usando valdecoxibe e metotrexato e não foram encontradas interações clinicamente importantes. No entanto, é aconselhado cuidado quando o metotrexato for administrado concomitantemente com AINEs, pois a administração de AINE pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de metotrexato.
- lítio: valdecoxibe causou reduções significativas no clearance sérico do lítio (25%) e no clearance renal3 (30%) com uma área sob a curva sérica 34% maior em relação ao lítio isolado. A concentração sérica de lítio deve ser cuidadosamente monitorada ao se iniciar ou ao se modificar o tratamento com parecoxibe em pacientes que já recebam lítio.
- contraceptivos orais (etinilestradiol/noretindrona): foram realizados estudos de interação entre valdecoxibe oral (comprimidos) e contraceptivos orais (etinilestradiol/noretindrona) e nenhum evento adverso sério ou significativo foi relatado. Neste estudo foram administrados 40 mg de valdecoxibe oral 2 vezes ao dia em conjunto com um ciclo de 35 dias de Ortho Novum 1/35® (doses de 35 µg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona). Isto resultou em um aumento de 34% e 20% na concentração AUC43 de etinilestradiol e noretindrona, respectivamente. Não houve evidência de aumento ou pico de LH ou FSH pré-ovulatório. Não houve perda da eficácia do contraceptivo oral. Não foram relatados eventos adversos relacionados à trombose102 venosa.
- outros: foram realizados estudos de interação entre Bextra® IM/IV e midazolam oral ou IV, heparina, propofol, fentanila e alfentanila. Foram também realizados estudos de interação entre valdecoxibe e glibenclamida (gliburida), contraceptivos orais (etinilestradiol/noretindrona), fenitoína, omeprazol e diazepam. Nenhuma interação clinicamente importante foi observada nesses estudos.
Bextra® IM/IV pode ser coadministrado com analgésicos103 opioides. Em estudos clínicos, a dose diária requerida de opioides (conforme necessidade – PRN) foi significativamente reduzida quando coadministrada com Bextra® IM/IV.
Não foram realizados estudos formais de interação entre parecoxibe e agentes anestésicos inalatórios, tais como óxido nitroso e isoflurano. No entanto, não há evidência de interação medicamentosa em estudos clínicos. Bextra® IM/IV não tem efeito sobre a inibição da agregação plaquetária mediada pelo ácido acetilsalicílico. Devido à ausência de efeitos plaquetários, Bextra® IM/IV não substitui ácido acetilsalicílico como profilaxia cardiovascular.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Bextra® IM/IV deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz. Não refrigerar. Pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.
Bextra® IM/IV deve ser utilizado no período de 24 horas após a reconstituição, desde que armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC) e protegido da luz. Após esse período, deve ser descartado. Não refrigerar ou congelar o produto reconstituído.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
Características físicas e organolépticas: pó liofilizado1 na forma de um sólido branco a esbranquiçado.
Após a reconstituição e antes da administração, Bextra® IM/IV deve ser inspecionado visualmente. O produto não deve ser utilizado se for observada descoloração, turvação ou presença de partículas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Bextra® IM/IV pode ser administrado por via IV ou IM em dose única ou em dose múltipla em regime regular ou quando necessário. Após o início do tratamento, a dose pode ser ajustada com base na resposta do paciente. O tempo de duração do tratamento não deve exceder a 5 dias. Bextra® IM/IV só é indicado para pacientes104 que precisam de terapia parenteral e para aqueles em que um benefício similar não pode ser obtido com terapia oral alternativa. É recomendado que os pacientes sejam transferidos para a terapia oral alternativa assim que indicado clinicamente. Como o risco de doenças cardiovasculares105 (CV) associadas a inibidores específicos da ciclooxigenase-2 (COX-2) pode aumentar com a dose e duração da exposição, deve ser usada a menor duração possível e a dose efetiva diária mais baixa. No entanto, a relevância desta descoberta para o uso de curto prazo de parecoxibe no cenário pós-operatório não foi avaliada.
Cólica renal3 aguda: A dose única recomendada é de 40 mg por via IV.
Prevenção da Dor Pós-operatória: A dose recomendada na administração pré-operatória é de 40 mg IM ou IV (preferencialmente IV), 30 a 45 minutos antes do procedimento cirúrgico. Pode ser necessário continuar o tratamento com Bextra® IM/IV no pós-operatório para adequar o efeito analgésico4.
Analgesia Imediata para dor pós-operatória: A dose única ou inicial recomendada para tratamento de dor pós-operatória é de 40 mg por via IM ou IV.
Manutenção da Analgesia: Após a prevenção da dor pós-operatória ou da obtenção da analgesia inicial, pode-se repetir o uso de Bextra® IM/IV com 20 mg ou 40 mg a cada 6 a 12 horas. A dose diária máxima é de 80 mg por via IM ou IV.
Uso Concomitante com Analgésicos103 Opioides: Analgésicos103 opioides podem ser usados concomitantemente com parecoxibe na dose descrita acima. Em estudos clínicos, a necessidade diária por opioides foi reduzida significativamente (20%-40%) quando coadministrados com Bextra® IM/IV. O melhor efeito é obtido quando Bextra® IM/IV é dado antes da administração do opioide. Em todas as avaliações clínicas Bextra® IM/IV foi administrado a uma dose fixa com intervalos de dose fixas considerando que os opioides foram administrados conforme necessidade.
Populações Especiais
Geriátrica: O ajuste da dose em idosos geralmente não é necessário. No entanto, em idosos pesando menos de 50 kg, deve-se iniciar o tratamento com metade da dose de Bextra® IM/IV usualmente recomendada. Pacientes com menos de 50 kg, a dose diária recomendada deve ser reduzida para 40 mg.
Pediátrica: Não foram avaliadas a segurança e a eficácia em indivíduos menores de 18 anos.
Insuficiência hepática85: Não é necessário ajustar a dose para pacientes104 com insuficiência hepática85 leve (Classe A de Child-Pugh). O tratamento com Bextra® IM/IV deve ser iniciado com a menor dose recomendada em pacientes com insuficiência hepática85 moderada (Classe B de Child-Pugh). Pacientes com insuficiência hepática85 grave (Classe C de Child-Pugh) não foram estudados, portanto, não se recomenda o uso de parecoxibe nesses pacientes.
Insuficiência renal39: Em pacientes com insuficiência renal39 grave (clearance de creatinina106 < 30 mL/minuto) ou em pacientes predispostos à retenção hídrica, Bextra® IM/IV deve ser iniciado com a menor dose recomendada e a função renal3 do paciente deve ser monitorizada.
Coadministração com fluconazol: quando Bextra® IM/IV é coadministrado com fluconazol deve ser utilizada a menor dose recomendada de Bextra® IM/IV.
Administração
A injeção41 in bolus44 pode ser administrada diretamente na veia ou numa via IV existente (vide “Compatibilidade e Incompatibilidades”). A injeção41 IM deve ser administrada lenta e profundamente no interior do músculo.
Instruções de Uso
Bextra® IM/IV deve ser reconstituído antes do uso. O produto não contém conservantes e sua preparação exige técnica asséptica. Recomenda-se reconstituir Bextra® IM/IV (frascos de 40 mg) com 2 mL de solução IM/IV de cloreto de sódio a 0,9%. Os seguintes diluentes também podem ser utilizados para a reconstituição de Bextra® IM/IV: solução bacteriostática de cloreto de sódio a 0,9%, solução de glicose107 a 5%, solução de glicose107 a 5% com cloreto de sódio a 0,45%. Não se recomenda para a reconstituição o uso de solução de Ringer lactato108 ou solução de glicose107 a 5% em Ringer lactato108, pois ocorrerá a precipitação do fármaco9. Não se recomenda o uso de água para injetáveis para a reconstituição de Bextra® IM/IV, uma vez que a solução resultante não é isotônica109.
Compatibilidades e Incompatibilidades
Após a reconstituição com diluente adequado (vide “Instruções de uso”), Bextra® IM/IV pode ser injetado através de uma via de infusão IV, usada para as soluções: solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%; solução de glicose107 a 5%; solução de Ringer lactato108; solução de glicose107 a 5% com cloreto de sódio a 0,45%. Não se recomenda a injeção41 em via de administração intravenosa com solução de glicose107 a 5% em Ringer lactato108 ou outras soluções IV não listadas acima, pois isso pode causar a precipitação da solução. Bextra® IM/IV não deve ser misturado a qualquer outro medicamento para administração na mesma seringa110. Não injetar Bextra® IM/IV numa via de infusão IV de qualquer outro fármaco9. A via IV deve ser adequadamente limpa antes e após a injeção41 de parecoxibe com uma solução de compatibilidade conhecida (vide “Instruções de Uso”).
REAÇÕES ADVERSAS
Estudos Clínicos
As seguintes reações adversas foram relatadas por pacientes que receberam Bextra® IM/IV (n = 5.402) em 28 estudos placebo7-controlados.
Eventos com incidência23 ≥ 10%:
- Gastrointestinal: náusea111.
Eventos com incidência23 ≥ 1% e < 10%:
- Gastrointestinal: dor abdominal, constipação17, dispepsia112, vômito18.
- Geral: edema81 periférico.
- Infecções32 e infestações: osteíte alveolar (por deslocamento do coágulo113 sanguíneo expondo o osso após extração dentária).
- Sistema Nervoso114: tontura15.
- Psiquiátrico: insônia.
- Renal3 e Urinário: oligúria115.
- Pele e tecido subcutâneo116: suor aumentado, prurido117.
- Vascular118: hipotensão73.
Eventos com incidência23 ≥ 0,5% e < 1%:
- Gastrointestinal: boca119 seca, flatulência.
- Musculoesquelético e tecido conjuntivo120: dor nas costas121.
- Cardíaco: bradicardia122.
- Infecções32 e infestações: faringite123.
- Pele e tecido subcutâneo116: rash68.
- Vascular118: hipertensão80.
Eventos com incidência23 < 0,5%:
- Cardíaco: infarto do miocárdio33.
- Ouvido e labirinto124: dor de ouvido.
- Gastrintestinal: esofagite125, refluxo gastroesofágico126, diminuição dos ruídos hidroaéreos, pancreatite127, inchaço128 perioral.
- Geral: dor no local da injeção41, reação no local da injeção41, astenia129. Sistema imune130: reação anafilactoide131.
- Laboratorial: aumento da ureia132 nitrogenada sanguínea, aumento da creatina fosfoquinase, aumento da creatinina106, aumento de HDL133.
- Dano, envenenamento e complicações de procedimento: complicações de pele59 pós-operatórias.
- Metabolismo48 e nutrição134: anorexia135, hiperglicemia136.
- Musculoesquelético e tecido conjuntivo120: artralgia137.
- Sistema Nervoso114: distúrbio cerebrovascular.
- Psiquiátrico: agitação.
- Renal3 e urinário: insuficiência renal39 aguda.
- Respiratório, torácico e mediastinal: embolismo138 pulmonar.
- Pele e tecido subcutâneo116: equimose139, urticária55.
- Vascular118: hipertensão80 agravada, hipotensão73 postural.
Após cirurgia de revascularização do miocárdio13, pacientes que receberam Bextra® IM/IV tiveram um maior risco de desenvolverem reações adversas, como reações cardiovasculares/tromboembólicas (por ex., infarto do miocárdio33 e acidente vascular cerebral35), infecções32 cirúrgicas ou complicações da cicatrização da ferida do esterno38.
Experiência Pós-Comercialização
Na experiência pós-comercialização, foram relatados os seguintes eventos adversos raros e graves em associação ao uso de Bextra® IM/IV: colapso140 circulatório, eritema multiforme62, síndrome de Stevens-Johnson63, insuficiência renal39 e reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia75 e angioedema72 (vide item 5. Advertências e Precauções). Na experiência pós-comercialização, além de reação adversa cutânea67 grave, eritema multiforme62 e da síndrome141 de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica64 foram relatadas durante o uso de valdecoxibe e não podem ser descartadas para o Bextra® IM/IV.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
A experiência clínica com superdose é limitada. Não se observaram sintomas20 de superdose com uma única dose IV de até 200 mg de Bextra® IM/IV em indivíduos saudáveis. Doses de Bextra® IM/IV de 50 mg IV, 2 vezes ao dia (100 mg/dia) por 7 dias não resultaram em sinais74 de toxicidade142. Em caso de suspeita de superdose, cuidados médicos apropriados de suporte devem ser realizados. É pouco provável que a diálise143 seja um método eficiente de remoção do fármaco9 devido à sua alta ligação proteica.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
MS - 1.0216.0137
Farmacêutica Responsável: Adriana L. N. Heloany- CRF-SP Nº 21250
Registrado por:
Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32501, km 32,5
CEP 06696–000 - Itapevi – SP
CNPJ nº 46.070.868/0036–99
Fabricado por:
Pharmacia & Upjohn Company LLC Kalamazoo, Michigan – EUA
Importado e Embalado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32501, km 32,5
CEP 06696–000 – Itapevi – SP
Indústria Brasileira
SAC 0800 7701575