Avandia

Avandia®

maleato de rosiglitazona

Forma Farmacêutica e Apresentações da Avandia

Apresentado em embalagem contendo:

Avandia® 4 mg: 7, 14, 28 e 56 comprimidos.

Avandia® 8 mg: 7 comprimidos.

USO ADULTO

Composição da Avandia

. maleato de rosiglitazona...........................5,30 mg

(equivalente a 4 mg de rosiglitazona)

. excipientes q.s.p.........................................1 comp.

Cada comprimido de 8 mg contém:

. maleato de rosiglitazona .........................10,60 mg

(equivalente a 8 mg de rosiglitazona)

. excipientes q.s.p........................................ 1 comp.

Excipientes: amidoglicolato de sódio, hipromelose, celulose microcristalina, lactose¹, estearato de magnésio, dióxido de titânio, polietilenoglicol 3000, triacetina, óxido amarelo de ferro E 172 (4mg), óxido vermelho de ferro E 172, talco (4 mg).

Informações ao Paciente da Avandia

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15°C e 30oC) e em lugar seco.

O prazo de validade do produto é de 24 meses, a contar da data de sua fabricação.

NÃO USE MEDICAMENTOS COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.

Caso ocorra gravidez⁶ durante ou logo após o tratamento com Avandia®, suspenda a medicação e comunique imediatamente ao seu médico.

O uso de Avandia® não é recomendado durante a gravidez⁶ ou em mulheres que estejam amamentando.

Avandia® é contra-indicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade à rosiglitazona ou a qualquer de seus componentes.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interromper o tratamento com Avandia® sem o conhecimento do seu médico.

Informe ao médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como mancha avermelhada na pele⁷, constipação⁸, aumentos das enzimas hepáticas⁹, urticária¹⁰, edema¹¹ de membros, edema macular¹², edema pulmonar¹³, anemia¹⁴, hipoglicemia¹⁵, aumento de apetite, rápido aumento de peso ou outros sintomas¹⁶ relacionados à insuficiência cardíaca¹⁷.

O tratamento de diabetes tipo 2¹⁸ deve incluir controle da dieta. Restrição calórica, perda de peso e exercícios são essenciais para o tratamento apropriado do paciente diabético porque ajudam a melhorar a sensibilidade à insulina⁵. Isto é importante não apenas no tratamento inicial de diabetes tipo 2¹⁸ mas também na manutenção da eficácia do tratamento medicamentoso.

Avandia® pode ser ingerido com ou sem alimentos.

O uso de Avandia® pode causar reaparecimento da ovulação¹⁹ em mulheres que possuem resistência à insulina²⁰ e estão na fase anovulatória pré-menopausa²¹. Portanto, medidas contraceptivas precisam ser consideradas.

Os pacientes que experimentarem um aumento rápido de peso ou edema¹¹, ou que desenvolverem falta de ar ou outros sintomas¹⁶ de insuficiência cardíaca¹⁷ durante o tratamento com Avandia® devem relatar imediatamente esses sintomas¹⁶ a seu médico para que este avalie o impacto clínico dessas mudanças.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Informe ao seu médico se estiver fazendo uso de outros medicamentos.

Quando Avandia® é usado em combinação com outros agentes hipoglicêmicos orais, o risco de hipoglicemia¹⁵, seus sintomas¹⁶ e tratamento, e condições que predisponham o seu aparecimento, devem ser explicados ao paciente e aos seus familiares.

Não é recomendado o uso de Avandia® em pacientes com menos de 18 anos.

NÃO TOME MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE²².

Informações Técnicas da Avandia

Farmacologia²³ Clínica da Avandia

Mecanismo de Ação

A rosiglitazona, um membro da classe tiazolidinediona de agentes antidiabéticos, melhora o controle glicêmico, aumentando a sensibilidade à insulina⁵. A rosiglitazona é um agonista²⁴ potente e altamente seletivo para os receptores gama ativados pelo proliferador de peroxissomo (PPARγ). Em seres humanos, os receptores PPARγ são encontrados em tecidos-alvo importantes para a ação da insulina⁵, como tecido adiposo²⁵, músculo-esquelético e fígado²⁶. A ativação dos receptores nucleares PPARγ regula a transcrição de genes responsivos à insulina⁵ envolvidos no controle da produção, transporte e utilização de glicose²⁷. Além disso, os genes responsivos a PPARγ também participam da regularização do metabolismo²⁸ de ácidos graxos.

A resistência à insulina²⁰ é um aspecto comum que caracteriza a patogênese²⁹ do diabetes tipo 2¹⁸. A atividade antidiabética de rosiglitazona foi demonstrada em modelos animais de diabetes tipo 2¹⁸, nos quais hiperglicemia³⁰ e/ou tolerância prejudicada à glicose²⁷ é uma conseqüência da resistência à insulina²⁰ em tecidos-alvo. A rosiglitazona reduz as concentrações de glicose²⁷ no sangue³¹ e reduz a hiperinsulinemia³² em camundongos obesos ob/ob, camundongos diabéticos db/db e rato Zucker obeso fa/fa. A rosiglitazona também previne o desenvolvimento de diabetes³³ evidente em modelos de camundongos db/db e ratos gordos diabéticos Zucker fa/fa. Além disso, a rosiglitazona previne o desenvolvimento de proteinúria³⁴ e dano renal³⁵ em ratos Zucker e aumenta o teor de insulina⁵ pancreática em camundongos db/db e ratos ZDF tratados.

Esses dados foram preditores do efeito clínico em pacientes com diabetes tipo 2¹⁸ que foram tratados com Avandia®, seja como monoterapia ou em combinação com sulfoniluréias³⁶ ou metformina⁴. Observou-se um aumento da sensibilidade à insulina⁵ (redução da resistência à insulina²⁰) e um aumento da função das células³⁷ beta após 26 semanas de tratamento com Avandia® utilizando o modelo de avaliação da homeostase (HOMA). Nesses estudos, reduções nas concentrações plasmáticas médias do produto da divisão pró-insulina⁵ também foram observadas.

Em modelos animais, a atividade antidiabética da rosiglitazona demonstrou ser mediada pela sensibilidade aumentada à ação da insulina⁵ nos tecidos do fígado²⁶, músculo e tecido adiposo²⁵. A expressão do transportador GLUT-4 de glicose²⁷ regulada pela insulina⁵ aumentou no tecido adiposo²⁵. A rosiglitazona não induziu hipoglicemia¹⁵ em modelos animais de diabetes tipo 2¹⁸ e/ou intolerância oral à glicose²⁷.

Farmacocinética e Metabolismo²⁸ da Droga

A concentração plasmática máxima (Cmáx) e a área sob a curva (AUC³⁸) da rosiglitazona aumentam de maneira proporcional à dose ao longo da faixa de doses terapêuticas (Tabela 1). A meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.

Tabela 1. Parâmetros Farmacocinéticos Médios (DP) para Rosiglitazona após Doses Orais

Únicas (n = 32)

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é 99%. As concentrações plasmáticas máximas são observadas cerca de 1 hora após a administração. A administração de rosiglitazona com a alimentação não resultou em alterações na exposição total (AUC³⁸), mas houve uma redução de aproximadamente 28% em Cmáx e um prolongamento em Tmáx (1,75 hora). Estas alterações provavelmente não são clinicamente significativas; portanto, Avandia® pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição oral (Vss/F) médio (CV%) da rosiglitazona é de aproximadamente 17,6 (30%) litros com base na análise farmacocinética da população. A rosiglitazona liga-se em aproximadamente 99,8% a proteínas³⁹ plasmáticas, principalmente à albumina⁴⁰.

Metabolismo²⁸

A rosiglitazona é extensivamente metabolizada, e nenhuma droga inalterada é eliminada na urina⁴¹. As principais vias de metabolismo²⁸ foram N-desmetilação e hidroxilação, seguidas por conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Todos os metabólitos⁴² circulantes são consideravelmente menos potentes do que o composto original e, portanto, não se espera que contribuam para a atividade sensibilizante à insulina⁵ de rosiglitazona. Dados in vitro demonstram que a rosiglitazona é metabolizada principalmente pela isoenzima 2C8 do citocromo P450 (CYP), com CYP2C9 contribuindo como uma via de menor importância.

Um estudo conduzido em dez voluntários sadios normais mostrou que genfibrozila (um inibidor de CYP2C8), administrada na dose de 600 mg duas vezes ao dia, aumentou a exposição sistêmica à rosiglitazona em duas vezes mais no estado de equilíbrio. Outros inibidores de CYP2C8 demonstraram causar um aumento moderado na exposição sistêmica à rosiglitazona.

Um estudo conduzido em dez voluntários sadios normais mostrou que rifampicina (um indutor  de CYP2C8), administrada na dose de 600 mg ao dia, diminuiu a exposição sistêmica à rosiglitazona em 65%.

Um estudo de interação de 22 pacientes adultos com psoríase⁴³ examinou o efeito de doses repetidas de rosiglitazona (8 mg como dose única por 8 dias) sobre a farmacocinética de metotrexato oral, administrado em doses orais únicas de 5 a 25 mg por semana. Após 8 dias de administração de rosiglitazona, a Cmáx e a AUC³⁸(0-inf) de metotrexato aumentaram em 18% (IC 90%: 11% a 26%) e 15% (IC 90%: 8% a 23%), respectivamente, quando comparadas às mesmas doses de metotrexato administradas na ausência de rosiglitazona.

Eliminação

Após administração oral ou intravenosa do maleato de rosiglitazona [C14], aproximadamente 64% e 23% da dose foram eliminados na urina⁴¹ e nas fezes, respectivamente. A meia-vida plasmática do material relacionado ao [C14] variou de 103 a 158 horas.

Farmacocinética da População em Pacientes com Diabetes Tipo 2¹⁸

As análises farmacocinéticas da população de três grandes estudos clínicos, incluindo 642 homens e 405 mulheres com diabetes tipo 2¹⁸ (idades de 35 a 80 anos), mostraram que a farmacocinética de rosiglitazona não é influenciada pela idade, raça, tabagismo ou consumo de álcool. Tanto o clearance oral (CL/F) quanto o volume de distribuição (Vss/F) no estado de equilíbrio demonstraram aumentar com aumentos de peso corporal. Ao longo da faixa de peso observada nestas análises (50 a 150 kg), a faixa de valores previstos de CL/F e Vss/F variou em < 1,7 vez e < 2,3 vezes, respectivamente. Além disso, o CL/F de rosiglitazona demonstrou ser influenciado pelo peso e sexo, sendo mais baixo (cerca de 15%) em pacientes do sexo feminino.

Populações Especiais de Pacientes

• Insuficiência Renal⁴⁴

Não há diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da rosiglitazona em pacientes com insuficiência renal⁴⁴ leve a grave ou em pacientes dependentes de hemodiálise⁴⁵, em comparação com indivíduos com função renal³⁵ normal. Portanto, nenhum ajuste da dose é necessário nesses pacientes recebendo Avandia®. Uma vez que a metformina⁴ é contra-indicada em pacientes com insuficiência renal⁴⁴, a co-administração de metformina⁴ com Avandia® é contra-indicada nesses pacientes.

• Insuficiência Hepática⁴⁶

O clearance oral livre de rosiglitazona foi significativamente mais baixo em pacientes com doença hepática⁴⁷ moderada a grave (Classe B/C Child-Pugh), em comparação com indivíduos sadios. Em conseqüência, a Cmáx e a AUC³⁸(0-inf) aumentaram 2 e 3 vezes, respectivamente. A meia-vida de eliminação para a rosiglitazona foi cerca de 2 horas mais longa em pacientes com doença hepática⁴⁷, em comparação com indivíduos sadios.

O tratamento com Avandia® não deve ser iniciado se o paciente exibir evidências clínicas de doença hepática⁴⁷ ativa ou níveis séricos aumentados de transaminase (ALT > 2,5x o limite superior da faixa normal) na avaliação basal.

• Idosos

Os resultados da análise farmacocinética da população (n = 716 < 65 anos; n = 331 ≥ 65 anos) mostraram que a idade não afeta de maneira significativa a farmacocinética da rosiglitazona.

• Sexo

Os resultados da análise farmacocinética da população mostraram que o clearance oral médio de rosiglitazona em pacientes do sexo feminino (n = 405) foi aproximadamente 6% mais baixo em comparação com pacientes do sexo masculino com o mesmo peso corporal (n = 642).

Como monoterapia e em combinação com metformina⁴, Avandia® melhorou o controle glicêmico em homens e mulheres. Em estudos da combinação com metformina⁴, a eficácia foi demonstrada, sem diferenças entre os sexos na resposta glicêmica.

Em estudos de monoterapia, uma resposta terapêutica⁴⁸ maior foi observada em mulheres. No entanto, em pacientes mais obesos as diferenças entre os sexos foram menos evidentes. Para um determinado índice de massa corpórea (IMC⁴⁹), as mulheres tendem a ter uma massa de gordura⁵⁰ maior do que os homens. Como o PPARγ alvo molecular é expresso em tecidos adiposos, essa característica diferenciadora pode explicar, pelo menos em parte, a maior resposta a Avandia® em mulheres. Como o tratamento deve ser individualizado, nenhum ajuste da dose é necessário com base unicamente no sexo.

• Raça

Os resultados de uma análise farmacocinética da população, incluindo indivíduos caucasianos, negros e de outras origens étnicas, indicam que a etnia não tem influência sobre a farmacocinética da rosiglitazona.

Indicações da Avandia

Avandia® é também indicado para uso como terapia dupla em combinação com metformina⁴ ou sulfoniluréia, quando dieta, exercícios e Avandia® sozinhos ou dieta, exercícios e um dos outros agentes sozinhos não resultam em controle glicêmico adequado em pacientes com diabetes mellitus³ tipo 2. Para pacientes⁵¹ inadequadamente controlados com uma dose máxima de metformina⁴ ou sulfoniluréia, Avandia® deve ser acrescentado, em vez de substituído por metformina⁴ ou sulfoniluréia.

Quando a monoterapia com Avandia® for estabelecida, pode-se utilizá-lo em combinação com insulina⁵.

O controle de diabetes tipo 2¹⁸ deve incluir controle da dieta. Restrição calórica, perda de peso e exercícios são essenciais para o tratamento apropriado do paciente diabético, porque ajudam a aumentar a sensibilidade à insulina⁵. Isto é importante não apenas no tratamento primário de diabetes tipo 2¹⁸, mas também na manutenção da eficácia do tratamento medicamentoso. Antes do início do tratamento com Avandia®, causas secundárias do controle glicêmico insatisfatório, por exemplo infecção⁵², devem ser investigadas e tratadas.

Contra-Indicações da Avandia

Assim como com outras tiazolidinedionas, Avandia® é contra-indicado em pacientes com insuficiência cardíaca¹⁷ classes III e IV (NYHA) (ver Precauções e Advertências).

Precauções e Advertências da Avandia

Mulheres Anovulatórias na Fase Pré-menopausa²¹

Avandia®, como outras tiazolidinedionas, pode resultar em reinício da ovulação¹⁹ em mulheres anovulatórias com resistência à insulina²⁰, na fase pré-menopausa²¹. Como conseqüência do aumento na sensibilidade à insulina⁵, essas pacientes podem estar em risco de engravidar, se um método de contracepção⁵⁴ adequado não for usado.

Insuficiência Cardíaca¹⁷/Edema¹¹

Em estudos pré-clinicos, tiazolidinedionas, incluindo as rosiglitazonas, causaram aumento do volume plasmático e hipertrofia⁵⁵ cardíaca induzida por aumento da pré-carga. Em dois estudos ecocardiográficos projetados para diagnosticar alterações de no mínimo 10% da massa ventricular esquerda em pacientes com diabetes tipo 2¹⁸ tratados com 8 mg de rosiglitazona por 148 semanas, não foram evidenciadas modificações deletérias em estrutura ou função cardíaca.

Avandia®, assim como outras tiazolidinedionas, pode causar ou exacerbar a insuficiência cardíaca congestiva⁵⁶ em alguns pacientes. Após o início do tratamento com Avandia®, e após aumento de doses, os pacientes devem ser monitorados para sinais⁵⁷ e sintomas¹⁶ de insuficiência cardíaca¹⁷ (incluindo aumento de peso rápido e excessivo, dispnéia⁵⁸ e/ou edema¹¹). Se estes sinais⁵⁷ e sintomas¹⁶ se desenvolverem, a insuficiência cardíaca¹⁷ deve ser controlada de acordo com os procedimentos preconizados atualmente. Além disso, deve-se considerar a descontinuação ou

redução da dose de Avandia®.

Avandia® não é recomendado em pacientes com insuficiência cardíaca¹⁷ sintomática⁵⁹. Avandia® é contra-indicado em pacientes com insuficiência cardíaca¹⁷ classes III e IV (NYHA) (ver Contraindicações).

Em combinação com insulina⁵, tiazolidinedionas podem aumentar o risco de outros eventos adversos cardiovasculares.

Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva⁵⁶ classes I e II (NYHA) tratados com Avandia apresentam risco aumentado de eventos cardiovasculares.

Eventos adversos cardiovasculares emergentes em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva⁵⁶ classes I e II (NYHA) tratados com Avandia ou placebo⁶⁰ (além de antidiabético e terapia para insuficiência cardíaca congestiva⁵⁶)

Efeitos Hepáticos

Outra droga da classe das tiazolidinedionas, troglitazona, foi associada à hepatotoxicidade⁶¹ idiossincrática, e casos muito raros de insuficiência hepática⁴⁶, transplantes de fígado²⁶ e morte foram relatados durante o uso clínico pós-comercialização. Em estudos clínicos controlados pré-aprovação em pacientes com diabetes tipo 2¹⁸, troglitazona foi mais freqüentemente associada a elevações clinicamente significativas das enzimas hepáticas⁹ (ALT > 3x o limite máximo da faixa normal) em comparação ao placebo⁶⁰ e casos muito raros de icterícia⁶² reversível foram relatados.

Em estudos clínicos pré-aprovação em 4598 pacientes tratados com Avandia, abrangendo aproximadamente 3600 pacientes/anos de exposição, não houve evidências de hepatotoxicidade⁶¹ ou elevação dos níveis de ALT induzidos pela droga.

Em estudos controlados pré-aprovação, 0,2% dos pacientes tratados com Avandia tiveram elevações em ALT > 3x o limite máximo da faixa normal, em comparação a 0,2% recebendo placebo⁶⁰ e 0,5% recebendo comparadores ativos. As elevações em ALT em pacientes tratados com Avandia foram reversíveis e não tiveram relação causal clara com o tratamento com Avandia.

Na experiência pós-comercialização com Avandia, foram recebidos relatos de hepatite⁶³ e de elevações das enzimas hepáticas⁹ para três vezes ou mais o limite máximo da faixa normal. Muito raramente, esses relatos envolveram insuficiência hepática⁴⁶ com e sem um resultado fatal, embora a causalidade não tenha sido estabelecida. Rosiglitazona está estruturalmente relacionada a troglitazona, uma tiazolidinediona não mais comercializada nos Estados Unidos, que foi associada com hepatotoxicidade⁶¹ idiossincrática e raros casos de insuficiência hepática⁴⁶, transplantes de fígado²⁶ e morte durante o uso clínico. Uma vez que estão pendentes os resultados de estudos clínicos adicionais de grande porte e longa duração, e dados adicionais de segurança pós-comercialização, recomenda-se que os pacientes tratados com Avandia sejam submetidos a monitoramento periódico das enzimas hepáticas⁹.

As enzimas hepáticas⁹ devem ser verificadas antes do início do tratamento com Avandia em todos os pacientes e posteriormente a intervalos periódicos, a critério do profissional de saúde²². O tratamento com Avandia não deve ser iniciado em pacientes com níveis basais de enzimas hepáticas⁹ elevados (ALT >2,5x o limite máximo da faixa normal). Os pacientes com enzimas hepáticas⁹ levemente elevadas (níveis de ALT ≤ 2,5x o limite máximo da faixa normal) no início ou durante o tratamento com Avandia devem ser avaliados para determinar a causa da elevação das enzimas hepáticas⁹. O início ou continuação do tratamento com Avandia em pacientes com leves elevações das enzimas hepáticas⁹ deve prosseguir com cautela e incluir cuidadoso acompanhamento clínico, incluindo monitoramento mais freqüente das enzimas hepáticas⁹, para determinar se as elevações nas enzimas hepáticas⁹ retrocedem ou pioram. Se a qualquer tempo os níveis de ALT aumentaram para >3x o limite máximo da faixa normal em pacientes em tratamento com Avandia, os níveis de enzimas hepáticas⁹ devem ser reexaminados o mais breve possível. Se os níveis de ALT permanecerem >3x o limite máximo da faixa normal, o tratamento com Avandia deve ser descontinuado.

Não há dados disponíveis para avaliar a segurança de Avandia em pacientes que experimentam anormalidades hepáticas⁶⁴, disfunção hepática⁴⁷ ou icterícia⁶² enquanto tratados com troglitazona. Avandia não deve ser usado em pacientes que apresentaram icterícia⁶² durante o tratamento com troglitazona.

Se qualquer paciente desenvolver sintomas¹⁶ sugestivos de disfunção hepática⁴⁷, que podem incluir náusea⁶⁵, vômito⁶⁶, dor abdominal, fadiga⁶⁷, anorexia⁶⁸ e/ou urina⁴¹ escura inexplicáveis, as enzimas hepáticas⁹ devem ser verificadas. A decisão de manter ou não o paciente em tratamento com Avandia deve ser orientada pelo parecer clínico, dependendo de avaliações laboratoriais. Se icterícia⁶² for observada, o tratamento medicamentoso deve ser descontinuado.

O monitoramento das enzimas hepáticas⁹ é recomendado antes de iniciar o tratamento com Avandia em todos os pacientes, e periodicamente a partir de então (ver Precauções, Efeitos Hepáticos e Reações Adversas, Níveis de Transaminase Sérica).

Distúrbios Oculares

Relatos muito raros de início recente ou agravamento de edema macular¹² diabético, com redução da acuidade visual⁶⁹, foram observados com Avandia® pós-comercialização. Muitos desses pacientes relataram edema¹¹ periférico concomitante. Em alguns casos, os eventos visuais resolveram-se ou melhoraram após a descontinuação do fármaco⁷⁰. Os médicos devem estar alertas para a possibilidade de edema macular¹² se o paciente relatar distúrbios na acuidade visual⁶⁹.

Hipoglicemia¹⁵

Pacientes que fazem uso de Avandia® podem ter risco dose dependente de desenvolver hipoglicemia¹⁵ ao receberem combinação que contenha alguma sulfoniluréia ou insulina⁵. Por isso, pode ser necessária a redução na dose do agente concomitante.

Saúde²² Óssea

Em um estudo que acompanhou por 4 a 6 anos pacientes com diagnóstico⁷¹ recente de diabetes mellitus³ tipo 2 e em que se avaliou o controle da glicemia⁷² em monoterapia, observou-se um aumento das taxas de fraturas ósseas em pacientes do sexo feminino tratadas com rosiglitazona (9,3%, 2,7 pacientes por 100 pacientes/ano) quando comparadas à metformina⁴ (5,1%, 1,5 paciente por 100 pacientes/ano) e à glibenclamida (3,5%, 1.3 pacientes por 100 pacientes/ano). A maioria das fraturas observadas em pacientes do sexo feminino que utilizaram a rosiglitazona ocorreu em membro superior (úmero⁷³), mão⁷⁴ ou pé. O risco de fratura⁷⁵ deve ser considerado, especialmente nas pacientes do sexo feminino tratadas com rosiglitazona e deve-se atentar para a avaliação e manutenção da saúde²² óssea conforme os padrões de cuidado atuais.

Administração com outros medicamentos.

O monitoramento rigoroso do controle glicêmico e um ajuste da dose de rosiglitazona podem ser necessários quando Avandia® for co-administrado com inibidores ou indutores de CYP2C8.

Gravidez⁶ e Lactação⁷⁶

Fertilidade

Avandia®, assim como outras tiazolidinedionas, pode resultar em reinício da ovulação¹⁹ em mulheres anovulatórias com resistência à insulina²⁰, na fase pré-menopausa²¹. Como conseqüência da melhor sensibilidade à insulina⁵, essas pacientes podem estar em risco de engravidar, se um método de contracepção⁵⁴ adequado não for usado.

Apesar de desequilíbrio hormonal ter sido observado em estudos pré-clínicos, o significado clínico deste achado não é conhecido. Se uma inesperada disfunção menstrual acontecer, os benefícios da terapia continuada com Avandia® devem ser revistos.

Gravidez⁶ Categoria C

Houve relatos de que Avandia® atravessa a barreira placentária e pode ser detectado nos tecidos fetais. Não há dados adequados para apoiar o uso de Avandia® durante a gravidez⁶ em seres humanos. Avandia® somente deve ser usado durante a gravidez⁶ se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto⁷⁷.

Lactação⁷⁶

Não há dados adequados apoiando o uso de Avandia® durante a lactação⁷⁶ em seres humanos.

Avandia® somente deve ser usado durante a lactação⁷⁶ se o benefício potencial justificar o risco potencial para o bebê.

O uso de insulina⁵ geralmente é recomendado para pacientes⁵¹ com diabetes³³ durante a gravidez⁶ e a lactação⁷⁶.

Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir e Usar Máquinas

Avandia® não causa sonolência ou sedação⁷⁸. Não deve prejudicar a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Interações Medicamentosas da Avandia

A co-administração de Avandia® com inibidores de CYP2C8 (p. ex., genfibrozila) resultou em aumento das concentrações plasmáticas de rosiglitazona (ver Farmacocinética). Uma vez que há um potencial para aumento no risco de reações adversas relacionadas à dose, uma redução na dose de Avandia® pode ser necessária quando inibidores de CYP2C8 forem co-administrados.

A co-administração de Avandia® com um indutor de CYP2C8 (p. ex., rifampicina) resultou em redução das concentrações plasmáticas de rosiglitazona (ver Farmacocinética). Portanto, o monitoramento rigoroso do controle glicêmico e alterações no tratamento de diabetes³³ devem ser considerados quando indutores de CYP2C8 forem co-administrados.

Avandia® (4 mg, duas vezes ao dia) mostrou não ter efeito clinicamente relevante na farmacocinética da nifedipina e de contraceptivos orais (etinilestradiol e noretindrona), que são predominantemente metabolizados pelo CYP3A4.

A co-adminsitração de doses terapêuticas de Avandia® não teve efeitos clinicamente significativos na farmacocinética do estado de equilíbrio ou na farmacodinâmica de outros antidiabéticos orais⁷⁹, incluindo metformina⁴, glibenclamida, glimepirida⁸⁰ e acarbose⁸¹.

Digoxina. A administração oral repetida de Avandia® (8 mg uma vez ao dia) por 14 dias não alterou a farmacocinética do estado de equilíbrio da digoxina (0,375 mg uma vez ao dia) em voluntários sadios.

Varfarina. A administração repetida de Avandia® não teve nenhum efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética do estado de equilíbrio dos enantiômeros de varfarina.

Álcool. A administração única de uma quantidade moderada de álcool não aumentou o risco de hipoglicemia¹⁵ aguda em pacientes com diabetes mellitus³ tipo 2 tratados com Avandia®.

Ranitidina. O pré-tratamento com ranitidina (150 mg duas vezes ao dia por 4 dias) não alterou a farmacocinética de doses orais ou intravenosas únicas de rosiglitazona em voluntários sadios. Esses resultados sugerem que a absorção de rosiglitazona oral não é alterada em condições acompanhadas de aumentos no pH gastrintestinal.

Reações Adversas da Avandia

Estudos Clínicos da Avandia

Distúrbios Gerais da Avandia

Edema¹¹ foi geralmente dose-dependente, de natureza leve a moderada e foi observado com mais freqüência quando Avandia® foi usado em combinação com uma sulfoniluréia ou insulina⁵.

Distúrbios do Sangue³¹ e Sistema Linfático⁸²

Anemia¹⁴

Anemia¹⁴ (redução nos níveis de hemoglobina⁸³) foi geralmente dose-dependente e de natureza leve a moderada.

Distúrbios do Metabolismo²⁸ e Nutrição⁸⁴

Hipercolesterolemia⁸⁵

Aumento de Peso

O aumento de peso foi geralmente dose-dependente.

Hipoglicemia¹⁵

Hipoglicemia¹⁵ foi geralmente de natureza leve a moderada e foi dose-dependente, quando Avandia® foi usado em combinação com uma sulfoniluréia ou insulina⁵. Pacientes recebendo Avandia® em combinação com insulina⁵ ou agentes antidiabéticos orais⁷⁹ podem estar em risco de hipoglicemia¹⁵, e uma redução na dose do agente concomitante pode ser necessária.

Apetite Aumentado

Distúrbios Cardíacos

Insuficiência Cardíaca Congestiva⁵⁶/Edema Pulmonar¹³

Um aumento na incidência⁸⁶ de insuficiência cardíaca¹⁷ foi observado quando Avandia® (nas doses de 4 mg e 8 mg) foi adicionado aos esquemas de tratamento que incluem sulfoniluréia ou insulina⁵. O número de eventos foi muito pequeno para que se confirmasse uma relação com a dose. No entanto, a incidência⁸⁶ de insuficiência cardíaca¹⁷ pareceu mais alta com a dose de Avandia® 8 mg, em comparação com a dose de 4 mg (dose diária total).

Eventos Tipicamente Associados com Isquemia⁸⁷ Cardíaca

Um número pequeno de eventos tipicamente associados com isquemia⁸⁷ cardíaca foi observado com Avandia® em combinação com insulina⁵ e esses eventos ocorreram com uma freqüência mais alta ao administrar a terapia combinada⁸⁸ (2,77%) em comparação com insulina⁵ como monoterapia (1,36%).

Em uma análise retrospectiva dos dados de estudos clínicos combinados, a incidência⁸⁶ total de eventos tipicamente associados com isquemia⁸⁷ cardíaca foi mais alta para esquemas contendo Avandia®, 1,99% versus comparadores, 1,51% [Razão de risco 1,31 (intervalo de confiança de 95% 1,01-1,70)].

Em um estudo de observação de grande porte, no qual os pacientes tinham características iniciais semelhantes, a incidência⁸⁶ de desfecho composto por "infarto do miocárdio⁸⁹ e revascularização coronariana" foi de 1,75 evento por 100 pacientes-ano para esquemas contendo Avandia® e 1,76 evento por 100 pacientes-ano para outros agentes antidiabéticos [Razão de risco 0,93 (intervalo de confiança de 95% 0,80-1,10)].

Ainda não se estabeleceu uma relação causal entre os eventos de isquemia⁸⁷ cardíaca e a administração de Avandia®.

Distúrbios Gastrintestinais

Constipação⁸

A constipação⁸ é geralmente leve a moderada.

Musculoesquelético, Tecido Conjuntivo⁹⁰ e Distúrbio dos Ossos

Fratura⁷⁵ Óssea

A maioria das fraturas observadas em pacientes do sexo feminino que utilizaram a rosiglitazona ocorreu em membro superior (úmero⁷³), mão⁷⁴ ou pé.

Dados Pós-comercialização

As categorias de freqüência das reações medicamentosas adversas foram atribuídas com base na freqüência de relatos de eventos adversos pós-comercialização com Avandia®, independentemente da dose ou do tratamento antidiabético concomitante. Eventos raros e muito raros foram determinados pelos dados pós-comercialização e referem-se ao índice de relatos ao invés da freqüência real.

Distúrbios do Sistema Imune⁹¹

Distúrbios Cardíacos

Os relatos pós-comercialização foram raramente recebidos com Avandia® em monoterapia e em combinação com outros agentes antidiabéticos.

Distúrbios Hepatobiliares⁹²

Uma relação causal com Avandia® não foi estabelecida.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo⁹³

Distúrbios Oculares

Posologia e Administração da Avandia

Avaliações periódicas da glicemia de jejum⁹⁴ devem ser realizadas para a monitoração da resposta terapêutica⁴⁸, antes de fazer o escalonamento da dose.

Avandia® pode ser administrado com ou sem alimentação.

Ajustes na dose de Avandia® podem ser necessários apenas quando Avandia® é  coadministrado com alguns fármacos. (ver Interações Medicamentosas).

Monoterapia

A dose inicial usual de Avandia® é de 4 mg, administrados como dose única diária. Para pacientes⁵¹ que respondem de forma inadequada após 12 semanas de tratamento (conforme avaliação na redução da glicemia de jejum⁹⁴) a dose pode ser aumentada para 8 mg, dose única, ou em doses divididas, duas vezes ao dia. Reduções nos parâmetros glicêmicos pela dose e regime terapêutico estão descritos em Farmacodinâmica e estudos clínicos. Em estudos clínicos, o esquema de 4 mg duas vezes ao dia resultou na maior redução da glicemia de jejum⁹⁴ e HbA1c⁹⁵.

Terapia Combinada⁸⁸ com metformina⁴

A dose inicial usual de Avandia®, em combinação com metformina⁴ é de 4 mg, administrada como dose única diária. A dose de Avandia® pode ser aumentada para 8 mg/dia, seguido de 8 semanas de terapia, se a redução na glicemia de jejum⁹⁴ tiver sido insuficiente. Avandia® pode ser administrado como dose única pela manhã, ou em doses divididas de manhã e à noite.

Terapia Combinada⁸⁸ com sulfoniluréia

Quando usado em combinação com sulfoniluréia, a dose recomendada de Avandia é de 4 mg administrados como dose única diária ou em doses fracionadas, duas vezes ao dia. Se os pacientes relatarem hipoglicemia¹⁵, a dose de sulfoniluréia deve ser reduzida.

Terapia combinada⁸⁸ com insulina⁵ (adição de insulina⁵ a pacientes recebendo Avandia® como monoterapia)

Para pacientes⁵¹ estabilizados em monoterapia com Avandia® recebendo adicionalmente insulina⁵, a insulina⁵ deve ser cautelosamente titulada seguindo avaliação clínica apropriada em relação à resposta glicêmica e ao risco do paciente desenvolver reações adversas relacionadas à retenção de fluido e outros eventos cardiovasculares (ver Precauções e Advertências).

Avandia® não é recomendado como terapia adicional a pacientes que já estejam recebendo insulina⁵.

Populações Especiais de Pacientes

Nenhum ajuste da dose é necessário para idosos.

Nenhum ajuste da dose é necessário quando Avandia® é usado como monoterapia em pacientes com insuficiência renal⁴⁴. Como a metformina⁴ é contra-indicada nesses pacientes, a administração concomitante de metformina⁴ e Avandia® também é contra-indicada em  pacientes com insuficiência renal⁴⁴.

O tratamento com Avandia® não deve ser iniciado se o paciente apresentar evidências clínicas de doença hepática⁴⁷ ativa ou aumento nos níveis de transaminases séricas (ALT > 2,5 vezes o limite máximo da faixa normal no início do tratamento).

Não existem dados disponíveis sobre o uso de Avandia® em crianças menores de 10 anos de idade. São limitados os dados disponíveis para o uso de Avandia® como monoterapia em crianças com idade entre 10 e 17 anos e que nunca tenham recebido tratamento prévio com esse medicamento.

Superdosagem da Avandia

No caso de uma superdosagem, o tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado conforme exigido pelo estado clínico do paciente.

A rosiglitazona possui alta ligação a proteínas³⁹ e não é removida por hemodiálise⁴⁵.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

No do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.

Fabricado por: Glaxo Wellcome S.A. – Aranda de Duero – Espanha

Av. Extremadura, 309400 - Burgos

Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

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