Gonadotrofina Menopáusica Humana (HMG) Altamente Purificada
Liófilo Injetável

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES - MERIONAL

Merional apresenta-se sob a forma de pó branco liofilizado, a ser reconstituído em diluente adequado, resultando em uma solução límpida, para administração intramuscular ou subcutânea. Envasados em frascos-ampolas contendo 75U.I. e 150U.I. de Gonadotrofina Menopáusica Humana (HMG), altamente purificada. Caixas contendo 1 ou 10 frasco(s)-ampola(s), acompanhando 1 ou 10 ampola(s) de diluente.

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO - MERIONAL

Merional corresponde a um composto hormonal, contendo FSH e LH numa proporção 1:1.

Liófilo injetável de 75U.I.
Cada frasco-ampola contém:
Hormônio¹ Folículo-estimulante (FSH) .................... 75U.I.
Hormônio¹ Luteinizante (LH) .................... 75U.I.
Manitol .................... 40 mg

Liófilo injetável de 150U.I.
Cada frasco-ampola contém:
Hormônio¹ Folículo-estimulante (FSH) .................... 150U.I.
Hormônio¹ Luteinizante (LH) .................... 150U.I.
Manitol .................... 40 mg

Cada ampola de diluente que acompanha cada formulação contém:
Solução Fisiológica .................... 2 mL

INFORMAÇÕES AO PACIENTE - MERIONAL

Merional é um liófilo injetável que, após sua reconstituição, com diluente apropriado, resulta em uma solução límpida, para uso intramuscular ou subcutâneo, contendo 75U.I. ou 150U.I.
O medicamento deve ser conservado em lugar seco, na sua embalagem original, em temperaturas inferiores a 25º C.
O prazo de validade é de 24 meses após a data de fabricação (vide cartucho). Após a sua reconstituição, o uso deve ser imediato, para se evitar perda de produto por absorção pela seringa².

" NÃO USE O MEDICAMENTO SE O PRAZO DE VALIDADE ESTIVER VENCIDO"

Informe seu médico a ocorrência de gravidez³ na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentando.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.

" TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS"

Tratamentos concomitantes à base de citrato de clomifeno ou agonistas de GnRH devem ser previamente comunicados a seu médico.

" NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE"

Merional é para uso intramuscular ou subcutâneo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS - MERIONAL

Modo de Ação:
Merional é um composto hormonal contendo Hormônio¹ Folículo Estimulante (FSH) e Hormônio¹ Luteinizante (LH), numa proporção de cerca de 1:1. A Gonadotrofina Menopáusica (HMG) é extraída da urina⁴ de mulheres na pós-menopausa⁵.
A meia-vida biológica do FSH é ligeiramente maior que aquela do LH (vide Farmacocinética), conferindo assim, ao composto, uma atividade principalmente de estimulação folicular (FSH).
Merional estimula o crescimento e maturação folicular promovendo, desse modo, a produção de estrogênios. Portanto, provoca-se a proliferação do endométrio⁶, permitindo a implantação e a nidação de um óvulo fertilizado.

Farmacocinética:
Os hormônios FSH e LH são glicoproteínas hidrossolúveis.
Depois de administração oral, ambos são destruídos pelas enzimas gastrointestinais. Porém, suas atividades, após injeção intramuscular⁷, permanecem inalteradas.
Gonadotrofinas fisiológicas são excretadas pela urina⁴, em uma forma biologicamente ativa. Os hormônios FSH e LH são eliminados em duas fases. Em ambas as fases, a meia-vida biológica do FSH é maior que aquela do LH. Na primeira fase, o FSH tem meia-vida biológica de 4 horas, e o LH, de 20 minutos. Na segunda fase, o FSH tem meia-vida biológica de 70 horas, e o LH, de 4 horas.

INDICAÇÕES - MERIONAL

Merional é indicado nos seguintes casos:

Em mulheres:
*Estimulação folicular simples:
Tratamento de infertilidade⁸ devido à anovulação⁹ não relacionada com falha ovariana orgânica primária, ou seja, anovulação⁹ de origem hipofisária-hipotalâmica; amenorréia¹⁰ ou oligomenorréia¹¹; e infertilidade⁸ devido a insuficiência¹² luteínica.
Em pacientes que não respondem, parcial ou totalmente, ao tratamento com clomifeno.
*Estimulação folicular múltipla:
Tratamento de infertilidade⁸ em pacientes que participam de um programa de concepção¹³ assistida por médicos (IVF-ET AL, GIFT).

Em homens:
Indução de espermatogênese em pacientes sofrendo de hipogonadismo hipogonadotrófico.
Tratamento de infertilidade⁸ devido à extrema azoospermia¹⁴ ou oligospermia com baixos níveis de gonadotrofinas.

CONTRA-INDICAÇÕES - MERIONAL

Merional é contra-indicado nos seguintes casos:
*gravidez³;
*lactação¹⁵;
*menopausa⁵ precoce;
*hipersensibilidade conhecida a gonadotrofinas, inclusive HMG;
*insuficiência¹² ovariana primária (hipogonadismo hipergonadotrófico);
*esterilidade¹⁶ com dificuldade de maturação folicular normal, devido a fatores relacionados às trompas ou ao muco cervical, (exceto pacientes que estejam participando de programas de concepção¹³ assistida por médicos);
*cistos ovarianos não decorrentes da síndrome¹⁷ do ovário¹⁸ policístico;
*insuficiência¹² ovariana hipergonadotrófica;
*hiperprolactinemia;
*endocrinopatia da tireóide ou de origem supra-renal¹⁹;
*carcinoma²⁰ de ovário¹⁸, útero²¹ e mama;
*tumor²² da glândula²³ pituitária ou do hipotálamo²⁴;
*esterilidade¹⁶ excretória;
*esterilidade¹⁶ secretória relacionada com lesão testicular primária;
*histórico de tromboembolismo²⁵.

PRECAUÇÕES GERAIS - MERIONAL

A solução de Merional deve ser reconstituída com uma ampola de diluente (2mL), imediatamente antes de ser administrada. O conteúdo remanescente deve ser descartado.
Um tratamento com hormônios gonadotróficos deve ser administrado apenas por um médico especialista, com experiência no diagnóstico²⁶ e tratamento de problemas de infertilidade⁸.
Tanto a paciente quanto o seu parceiro devem ser informados de que o tratamento da infertilidade⁸ com gonadotrofinas pode aumentar o risco de hiperestimulação ovariana, gravidez³ múltipla e abortos espontâneos.
Antes de iniciar o tratamento, investigações cuidadosas devem ser realizadas sobre as possíveis causas de infertilidade⁸ da mulher ou de seu parceiro. O tratamento deverá ser iniciado somente quando forem descartadas outras causas de infertilidade⁸, tais como problemas mecânicos, imunológicos ou andrológicos.
A monitorização médica se faz necessária durante todo o tratamento, como também um cuidadoso controle clínico e endocrinológico, se possível, em hospitais (determinação rápida de níveis plasmáticos de estrogênio, em mulheres, e espermograma , em homens; ecografia, etc.).
A fim de prevenir o aparecimento da Síndrome¹⁷ da Hiperestimulação Ovariana, a paciente deve ser submetida a um exame clínico e endocrinológico pelo menos a cada dois dias, durante todo o curso de tratamento, e durante duas semanas após o seu término.
Uma reação estrogênica excessiva decorrente do uso de Merional, geralmente não causa qualquer sintoma²⁷ de hiperestimulação. A hiperestimulação só ocorre após a administração de Gonadotrofina Coriônica. Se a dosagem de hormônio¹ apresentar uma reação estrogênica excessiva ou se ocorrerem sinais²⁸ clínicos ou ultrassonográficos de hiperestimulação ovariana, deve-se interromper imediatamente o tratamento com Merional e HCG (vide Superdosagem).
O risco da hiperestimulação é insignificante se a posologia recomendada for seguida e tomadas as precauções necessárias.
É aconselhável que Merional não seja misturado a outros medicamentos na mesma seringa².
Merional deve ser administrado por via intramuscular ou subcutânea.

Uso na gravidez³ e lactação¹⁵:
Existe evidência de risco fetal baseado na experiência com humanos e animais. Assim, a administração desse grupo de fármacos a gestantes apresenta alto risco, se comparado aos possíveis benefícios.
Não se sabe se o Merional é secretado no leite e quais os possíveis efeitos do mesmo sobre o lactente²⁹.
Portanto, este medicamento é contra-indicado para gestantes e lactantes³⁰.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - MERIONAL

Nenhuma interação clinicamente significativa foi relatada com o uso de Merional.
O uso simultâneo de Merional e citrato de climofeno pode aumentar a resposta folicular; ao passo que, o uso simultâneo de um dessensibilizante hipofisário com um agonista de GnRH pode exigir o aumento da dose de Merional para se obter uma resposta ovariana adequada.
Apesar de não haver sido registrada qualquer interação medicamentosa, é aconselhável não misturar Merional com outros medicamentos na mesma seringa².

REAÇÕES ADVERSAS - MERIONAL

Podem ocorrer sintomas³¹ gastrintestinais, inchaço, dor abdominal e tensão mamária. Um aumento ovariano leve ou moderado e a formação de cistos ovarianos também são possíveis. Raramente ocorre hiperestimulação ovariana grave (vide Superdosagem).
Em casos raros, a trombose³² intravascular e embolismo, bem como as oclusões periféricas e cerebrais (ex.: embolismo pulmonar, infarto³³ pulmonar, oclusão vascular³⁴ cerebral) foram associadas ao tratamento com HMG/HCG, mesmo na não ocorrência de hiperestimulação.
Casos de irritação no local da injeção³⁵, febre³⁶ e artralgias já foram relatados.
Gravidez³ múltipla geralmente de gêmeos, pode ocorrer com freqüência de 20 a 30‰, principalmente em pacientes em programa de concepção¹³ assistida, dependendo diretamente do número de embriões implantados.
Os abortos espontâneos são mais freqüentes do que nas gestações espontâneas, ocorrendo com freqüência comparável aos casos de mulheres com problemas de infertilidade⁸.
Pode ocorrer gravidez ectópica³⁷ em mulheres com história de distúrbios das trompas. Entretanto, o tratamento não aumenta o risco de má formação fetal, se comparado a nascimentos decorrentes de gestações espontâneas.

POSOLOGIA - MERIONAL

Em mulheres:

* Indução da ovulação³⁸:
O objetivo do tratamento é provocar a maturação de um único folículo de Graaf, em um curto espaço de tempo, com a ajuda de doses individualmente definidas de Merional e, posteriormente, induzir a ovulação³⁸ com uma injeção³⁵ de Gonadotrofina Coriônica Humana (HCG).
A maturação folicular é avaliada por testes de controle hormonal (níveis plasmáticos de estrogênio) e exames clínicos (curva da temperatura corporal basal, padrão do muco cervical e determinação do tamanho do folículo por ultrassonografia).
A administração de Merional deverá continuar até que a taxa de estrogênio e o tamanho do folículo indiquem a fase pré-ovulatória:

Estrogênios no plasma³⁹: 300-8000 pg (1,1 - 2,9 pMol)/mL.
Diâmetro médio do folículo dominante: 18-22 mm.
Score cervical segundo Insler: ³ 8 pontos de 12.

O tratamento pode basear-se em dois planos:

** Regime 1 - administração diária:
A primeira injeção³⁵ de 1 frasco de Merional 75U.I. deve ser dada no 4º/5º dia após a menstruação⁴⁰ espontânea ou sangramento induzido. O tratamento, com esta mesma dose diária, será de 7 a 12 dias, no máximo, ou até que a maturação folicular adequada seja obtida. Quando utilizado simultaneamente com FSH, conforme sugerido por vários protocolos de tratamento, a dosagem de Merional deve ser igualmente reduzida. O resultado é avaliado diariamente por ultrassonografia e controle de estrogênio.
Se o resultado desejado não for obtido, pode-se interromper o tratamento ou continuá-lo, com uma dose de 2 frascos-ampolas ao dia (150U.I. de Merional). As doses diárias que excederem 150U.I. só poderão ser administradas quando a paciente puder ser acompanhada permanentemente.
A dose mais alta não deve exceder a 750U.I. de Merional (10 frascos-ampolas de Merional 75U.I. ou 5 frascos-ampolas de Merional de 150U.I.) ao dia.
Se, ao contrário, os níveis plasmáticos de estrogênio apresentarem um aumento muito rápido (superior a 100‰, em 2 a 3 dias), a dosagem de Merional deve ser reduzida. De 24 a 48 horas após a última injeção³⁵ de Merional, uma dose única de 5000 a 10000U.I. de Gonadotrofina Coriônica pode ser administrada, desde que os resultados clínicos e bioquímicos do tratamento demonstrem uma estimulação folicular adequada e não excessiva. A ovulação³⁸ geralmente acontece de 32 a 48 horas depois. No caso de falha, pode-se repetir a administração de Gonadotrofina Coriônica.

** Regime 2 - administração a cada dois dias:
Neste plano de tratamento, o Merional é administrado em dias alternados. Todas as demais condições (início, duração e monitoração do tratamento, administração de HCG) são idênticas àquelas descritas no Regime 1.
O primeiro dos dois regimes é mais comumente usado.
O casal deve ser encorajado a manter relações sexuais diariamente, começando um dia antes da administração de HCG até a manifestação da ovulação³⁸. O aumento da temperatura basal deve confirmar a ovulação³⁸. Se, apesar da ovulação³⁸, não ocorrer a gravidez³, o tratamento poderá continuar durante, pelo menos, dois cursos de tratamento. Um curso de tratamento com doses mais altas deve ser seguido apenas no caso de falha constante e com um rigoroso acompanhamento ultrassonográfico e endocrinológico.

* Indução do crescimento de folículos múltiplos durante um programa de concepção¹³ assistida por médicos:
A dose de Merional tem de ser adaptada a cada paciente, de acordo com os resultados obtidos pelos testes de controle hormonal diários e ecografia.

** 1ª Fase: administrar 150 a 300U.I. de Merional diariamente, começando no 3º dia do ciclo até que seja obtido um crescimento folicular suficiente. Se, conforme sugerido por vários protocolos de tratamento, Merional for administrado simultaneamente com FSH, sua dose deve ser reduzida.

** 2ª Fase: a ovulação³⁸ é induzida com uma injeção³⁵ de 5000 a 10000U.I. de HCG.

Em homens:
A duração da espermatogênese é de aproximadamente de 72 dias, entretanto o tratamento com Merional deverá ser seguido pelo período de tempo de 13 a 15 semanas.
Geralmente a dose deve ser estabelecida como se segue: 225 a 300U.I. de Merional por semana, em concomitância com 1500U.I. de Gonadotrofina Coriônica, 2 a 3 vezes por semana.
Para certos tratamentos, a dose aplicada para induzir a espermatogênese pode ser mais alta do que a registrada no regime citado acima, especialmente no caso de hipogonadismo hipogonadotrófico. Por exemplo, administrar doses de 150 a 225U.I. de Merional 3 vezes por semana, em concomitância com 3000 a 8000U.I. de Gonadotrofina Coriônica por semana.
O tratamento deve ser adaptado para cada paciente, de acordo com a resposta obtida, sendo sempre observadas as precauções para uso, no caso de tratamentos reiterados. Em homens, o tratamento deve ser seguido, pelo menos, por 90 dias.

ADMINISTRAÇÃO - MERIONAL

Deve-se levar em consideração as seguintes notas para instrução de uso e manipulação de Merional:
Proteção para as mãos⁴¹ deve ser usada ao abrir as ampolas e frascos-ampolas deste produto.
A reconstituição deste produto deve ser feita somente com o diluente que o acompanha (ampola de Solução Fisiológica, 2mL).
Merional deve ser aplicado imediatamente, após a sua reconstituição, para se evitar o risco de perda de produto devido a sua absorção na seringa². Esta possível absorção, porém, não tem nenhum efeito significante na dosagem necessária para a eficácia terapêutica.
Para administração intramuscular, utilizar 2mL de solução fisiológica.
Para administração subcutânea, utilizar somente 1mL de solução fisiológica. Optando-se por esta via de administração, o uso de 2mL de solução fisiológica poderá resultar em uma aplicação mais dolorida e prolongada.
Não misturar Merional com outros medicamentos numa mesma seringa².
Não usar este produto após vencido o seu prazo de validade (vide cartucho).

SUPERDOSAGEM - MERIONAL

Os efeitos de uma superdosagem com Merional são desconhecidos. Contudo, pode-se considerar os efeitos da síndrome¹⁷ de hiperestimulação ovariana como possíveis sintomas³¹ de superdosagem.
Os sinais²⁸ clínicos de hiperestimulação ovariana, nos casos de hiperestimulação leve, são dores abdominais ou tensões abdominais com aumento do ovário¹⁸; e nos casos de hiperestimulação de moderada a grave, hipertrofia⁴² ovariana repentina e acentuada, ascite⁴³ com ou sem efusão pleural e/ou distúrbios hemodinâmicos, e ruptura de cistos ovarianos seguida de peritonite⁴⁴.
Os sintomas³¹ de hiperestimulação aparecem geralmente de 4 a 8 dias após a administração da Gonadotrofina Coriônica. Por esse motivo, a paciente deve ser monitorada durante pelo menos duas semanas após a última injeção³⁵.
Entretanto, se sintomas³¹ semelhantes aos sintomas³¹ de hiperestimulação só ocorrem três semanas, ou mais, após o final da terapia, sua origem deve ser atribuída a um aborto iminente ou gravidez³ extra-uterina.
No caso de hiperestimulação de médio grau, um exame cuidadoso da paciente será suficiente. Por outro lado, no caso de ascite⁴³ ou complicações graves, a paciente deverá ser hospitalizada e submetida a um teste eletrolítico e hemodinâmico.
Raramente uma Síndrome¹⁷ de Hiperestimulação Ovariana com hipertrofia⁴² aguda do ovário¹⁸ é acompanhada de acúmulo de fluidos no abdômen e tórax⁴⁵ ou de eventos tromboembólicos mais graves. Este pode ocorrer em casos raros, independentemente da Síndrome¹⁷ da Hiperestimulação Ovariana.
Mulheres submetidas a tratamento de superovulação correm maior risco de desenvolver a hiperestimulação em razão de sua resposta estrogênica excessiva ou desenvolvimento multifolicular.
Em certas pacientes, especialmente aquelas com amenorréia¹⁰ decorrente da síndrome¹⁷ de Stein-Leventhal, é possível a formação de cistos. Eles provocam dores abdominais de intensidade variada e requerem a interrupção do tratamento.
A fim de evitar a formação de cistos, a paciente deve ser submetida a um exame ginecológico em dias alternados no início do tratamento e diariamente a partir do décimo dia de tratamento.
Os riscos de hiperestimulação e formação de cistos ovarianos são reduzidos se a dose recomendada e as precauções forem estritamente seguidas.
Segundo Lunenfeld, uma pequena hiperestimulação ocorre em menos de 4‰ dos tratamentos, ao passo que uma hiperestimulação moderada ou grave ocorre em menos de 1‰ dos tratamentos.