MERIONAL

Forma Farmacêutica e Apresentações de Merional

Merional apresenta-se sob a forma de pó branco liofilizado¹, a ser reconstituído em diluente adequado, resultando em uma solução límpida, para administração intramuscular ou subcutânea². Envasados em frascos-ampolas contendo 75U.I. e 150U.I. de Gonadotrofina Menopáusica Humana (HMG), altamente purificada. Caixas contendo 1 ou 10 frasco(s)-ampola(s), acompanhando 1 ou 10 ampola(s) de diluente.

USO ADULTO

Composição de Merional

Merional corresponde a um composto hormonal, contendo FSH e LH numa proporção 1:1.

Liófilo injetável de 75U.I.
Cada frasco-ampola contém:
Hormônio³ Folículo⁴-estimulante (FSH) .................... 75U.I.
Hormônio³ Luteinizante (LH) .................... 75U.I.
Manitol .................... 40 mg

Liófilo injetável de 150U.I.
Cada frasco-ampola contém:
Hormônio³ Folículo⁴-estimulante (FSH) .................... 150U.I.
Hormônio³ Luteinizante (LH) .................... 150U.I.
Manitol .................... 40 mg

Cada ampola de diluente que acompanha cada formulação contém:
Solução Fisiológica⁵ .................... 2 mL

Informações ao Paciente de Merional

Merional é um liófilo injetável que, após sua reconstituição, com diluente apropriado, resulta em uma solução límpida, para uso intramuscular ou subcutâneo⁶, contendo 75U.I. ou 150U.I.O medicamento deve ser conservado em lugar seco, na sua embalagem original, em temperaturas inferiores a 25º C.
O prazo de validade é de 24 meses após a data de fabricação (vide cartucho). Após a sua reconstituição, o uso deve ser imediato, para se evitar perda de produto por absorção pela seringa⁷.

"NÃO USE O MEDICAMENTO SE O PRAZO DE VALIDADE ESTIVER VENCIDO"

Informe seu médico a ocorrência de gravidez⁸ na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentando.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.

"TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS"

Tratamentos concomitantes à base de citrato de clomifeno ou agonistas de GnRH devem ser previamente comunicados a seu médico.

"NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE⁹"

Merional é para uso intramuscular ou subcutâneo⁶.

Informações Técnicas de Merional

Modo de Ação:
Merional é um composto hormonal contendo Hormônio³ Folículo⁴ Estimulante (FSH) e Hormônio³ Luteinizante (LH), numa proporção de cerca de 1:1. A Gonadotrofina Menopáusica (HMG) é extraída da urina¹⁰ de mulheres na pós-menopausa¹¹.
A meia-vida biológica do FSH é ligeiramente maior que aquela do LH (vide Farmacocinética), conferindo assim, ao composto, uma atividade principalmente de estimulação folicular (FSH).
Merional estimula o crescimento e maturação folicular promovendo, desse modo, a produção de estrogênios. Portanto, provoca-se a proliferação do endométrio¹², permitindo a implantação e a nidação¹³ de um óvulo fertilizado¹⁴.

Farmacocinética:
Os hormônios FSH e LH são glicoproteínas hidrossolúveis.
Depois de administração oral, ambos são destruídos pelas enzimas gastrointestinais. Porém, suas atividades, após injeção intramuscular¹⁵, permanecem inalteradas.
Gonadotrofinas fisiológicas¹⁶ são excretadas pela urina¹⁰, em uma forma biologicamente ativa. Os hormônios FSH e LH são eliminados em duas fases. Em ambas as fases, a meia-vida biológica do FSH é maior que aquela do LH. Na primeira fase, o FSH tem meia-vida biológica de 4 horas, e o LH, de 20 minutos. Na segunda fase, o FSH tem meia-vida biológica de 70 horas, e o LH, de 4 horas.

Indicações de Merional

Merional é indicado nos seguintes casos:

Em mulheres:*Estimulação folicular simples:
Tratamento de infertilidade¹⁷ devido à anovulação¹⁸ não relacionada com falha ovariana orgânica primária, ou seja, anovulação¹⁸ de origem hipofisária-hipotalâmica; amenorréia¹⁹ ou oligomenorréia²⁰; e infertilidade¹⁷ devido a insuficiência²¹ luteínica.
Em pacientes que não respondem, parcial ou totalmente, ao tratamento com clomifeno.
*Estimulação folicular múltipla:
Tratamento de infertilidade¹⁷ em pacientes que participam de um programa de concepção²² assistida por médicos (IVF-ET AL, GIFT).

Em homens:
Indução de espermatogênese em pacientes sofrendo de hipogonadismo hipogonadotrófico.
Tratamento de infertilidade¹⁷ devido à extrema azoospermia²³ ou oligospermia com baixos níveis de gonadotrofinas.

Contra-Indicações de Merional

Merional é contra-indicado nos seguintes casos:
*gravidez⁸;
*lactação²⁴;
*menopausa¹¹ precoce;
*hipersensibilidade conhecida a gonadotrofinas, inclusive HMG;
*insuficiência²¹ ovariana primária (hipogonadismo hipergonadotrófico);
*esterilidade²⁵ com dificuldade de maturação folicular normal, devido a fatores relacionados às trompas ou ao muco cervical, (exceto pacientes que estejam participando de programas de concepção²² assistida por médicos);
*cistos ovarianos não decorrentes da síndrome²⁶ do ovário²⁷ policístico;
*insuficiência²¹ ovariana hipergonadotrófica;
*hiperprolactinemia;
*endocrinopatia²⁸ da tireóide ou de origem supra-renal²⁹;
*carcinoma³⁰ de ovário²⁷, útero³¹ e mama³²;
*tumor³³ da glândula³⁴ pituitária ou do hipotálamo³⁵;
*esterilidade²⁵ excretória;
*esterilidade²⁵ secretória relacionada com lesão³⁶ testicular primária;
*histórico de tromboembolismo³⁷.

Precauções Gerais de Merional

A solução de Merional deve ser reconstituída com uma ampola de diluente (2mL), imediatamente antes de ser administrada. O conteúdo remanescente deve ser descartado.Um tratamento com hormônios gonadotróficos deve ser administrado apenas por um médico especialista, com experiência no diagnóstico³⁸ e tratamento de problemas de infertilidade¹⁷.
Tanto a paciente quanto o seu parceiro devem ser informados de que o tratamento da infertilidade¹⁷ com gonadotrofinas pode aumentar o risco de hiperestimulação ovariana, gravidez⁸ múltipla e abortos espontâneos.
Antes de iniciar o tratamento, investigações cuidadosas devem ser realizadas sobre as possíveis causas de infertilidade¹⁷ da mulher ou de seu parceiro. O tratamento deverá ser iniciado somente quando forem descartadas outras causas de infertilidade¹⁷, tais como problemas mecânicos, imunológicos ou andrológicos.
A monitorização médica se faz necessária durante todo o tratamento, como também um cuidadoso controle clínico e endocrinológico, se possível, em hospitais (determinação rápida de níveis plasmáticos de estrogênio, em mulheres, e espermograma , em homens; ecografia³⁹, etc.).
A fim de prevenir o aparecimento da Síndrome²⁶ da Hiperestimulação Ovariana, a paciente deve ser submetida a um exame clínico e endocrinológico pelo menos a cada dois dias, durante todo o curso de tratamento, e durante duas semanas após o seu término.
Uma reação estrogênica excessiva decorrente do uso de Merional, geralmente não causa qualquer sintoma⁴⁰ de hiperestimulação. A hiperestimulação só ocorre após a administração de Gonadotrofina Coriônica. Se a dosagem de hormônio³ apresentar uma reação estrogênica excessiva ou se ocorrerem sinais⁴¹ clínicos ou ultrassonográficos de hiperestimulação ovariana, deve-se interromper imediatamente o tratamento com Merional e HCG (vide Superdosagem).
O risco da hiperestimulação é insignificante se a posologia recomendada for seguida e tomadas as precauções necessárias.
É aconselhável que Merional não seja misturado a outros medicamentos na mesma seringa⁷.
Merional deve ser administrado por via intramuscular ou subcutânea².

Uso na gravidez⁸ e lactação²⁴:
Existe evidência de risco fetal baseado na experiência com humanos e animais. Assim, a administração desse grupo de fármacos a gestantes apresenta alto risco, se comparado aos possíveis benefícios.
Não se sabe se o Merional é secretado no leite e quais os possíveis efeitos do mesmo sobre o lactente⁴².
Portanto, este medicamento é contra-indicado para gestantes e lactantes⁴³.

Interações Medicamentosas de Merional

Nenhuma interação clinicamente significativa foi relatada com o uso de Merional.
O uso simultâneo de Merional e citrato de climofeno pode aumentar a resposta folicular; ao passo que, o uso simultâneo de um dessensibilizante hipofisário com um agonista⁴⁴ de GnRH pode exigir o aumento da dose de Merional para se obter uma resposta ovariana adequada.
Apesar de não haver sido registrada qualquer interação medicamentosa, é aconselhável não misturar Merional com outros medicamentos na mesma seringa⁷.

Reações Adversas de Merional

Podem ocorrer sintomas⁴⁵ gastrintestinais, inchaço⁴⁶, dor abdominal e tensão mamária. Um aumento ovariano leve ou moderado e a formação de cistos ovarianos também são possíveis. Raramente ocorre hiperestimulação ovariana grave (vide Superdosagem).Em casos raros, a trombose⁴⁷ intravascular⁴⁸ e embolismo⁴⁹, bem como as oclusões periféricas e cerebrais (ex.: embolismo⁴⁹ pulmonar, infarto⁵⁰ pulmonar, oclusão vascular⁵¹ cerebral) foram associadas ao tratamento com HMG/HCG, mesmo na não ocorrência de hiperestimulação.
Casos de irritação no local da injeção⁵², febre⁵³ e artralgias⁵⁴ já foram relatados.
Gravidez⁸ múltipla geralmente de gêmeos, pode ocorrer com freqüência de 20 a 30‰, principalmente em pacientes em programa de concepção²² assistida, dependendo diretamente do número de embriões implantados.
Os abortos espontâneos são mais freqüentes do que nas gestações espontâneas, ocorrendo com freqüência comparável aos casos de mulheres com problemas de infertilidade¹⁷.
Pode ocorrer gravidez ectópica⁵⁵ em mulheres com história de distúrbios das trompas. Entretanto, o tratamento não aumenta o risco de má formação fetal, se comparado a nascimentos decorrentes de gestações espontâneas.

Posologia de Merional

Em mulheres:

* Indução da ovulação⁵⁶:
O objetivo do tratamento é provocar a maturação de um único folículo⁴ de Graaf, em um curto espaço de tempo, com a ajuda de doses individualmente definidas de Merional e, posteriormente, induzir a ovulação⁵⁶ com uma injeção⁵² de Gonadotrofina Coriônica Humana⁵⁷ (HCG).
A maturação folicular é avaliada por testes de controle hormonal (níveis plasmáticos de estrogênio) e exames clínicos (curva da temperatura corporal basal, padrão do muco cervical e determinação do tamanho do folículo⁴ por ultrassonografia⁵⁸).
A administração de Merional deverá continuar até que a taxa de estrogênio e o tamanho do folículo⁴ indiquem a fase pré-ovulatória:

Estrogênios no plasma⁵⁹: 300-8000 pg (1,1 - 2,9 pMol)/mL.
Diâmetro médio do folículo⁴ dominante: 18-22 mm.
Score cervical segundo Insler: ³ 8 pontos de 12.

O tratamento pode basear-se em dois planos:

** Regime 1 - administração diária:
A primeira injeção⁵² de 1 frasco de Merional 75U.I. deve ser dada no 4º/5º dia após a menstruação⁶⁰ espontânea ou sangramento induzido. O tratamento, com esta mesma dose diária, será de 7 a 12 dias, no máximo, ou até que a maturação folicular adequada seja obtida. Quando utilizado simultaneamente com FSH, conforme sugerido por vários protocolos de tratamento, a dosagem de Merional deve ser igualmente reduzida. O resultado é avaliado diariamente por ultrassonografia⁵⁸ e controle de estrogênio.
Se o resultado desejado não for obtido, pode-se interromper o tratamento ou continuá-lo, com uma dose de 2 frascos-ampolas ao dia (150U.I. de Merional). As doses diárias que excederem 150U.I. só poderão ser administradas quando a paciente puder ser acompanhada permanentemente.
A dose mais alta não deve exceder a 750U.I. de Merional (10 frascos-ampolas de Merional 75U.I. ou 5 frascos-ampolas de Merional de 150U.I.) ao dia.
Se, ao contrário, os níveis plasmáticos de estrogênio apresentarem um aumento muito rápido (superior a 100‰, em 2 a 3 dias), a dosagem de Merional deve ser reduzida. De 24 a 48 horas após a última injeção⁵² de Merional, uma dose única de 5000 a 10000U.I. de Gonadotrofina Coriônica pode ser administrada, desde que os resultados clínicos e bioquímicos do tratamento demonstrem uma estimulação folicular adequada e não excessiva. A ovulação⁵⁶ geralmente acontece de 32 a 48 horas depois. No caso de falha, pode-se repetir a administração de Gonadotrofina Coriônica.

** Regime 2 - administração a cada dois dias:
Neste plano de tratamento, o Merional é administrado em dias alternados. Todas as demais condições (início, duração e monitoração do tratamento, administração de HCG) são idênticas àquelas descritas no Regime 1.
O primeiro dos dois regimes é mais comumente usado.
O casal deve ser encorajado a manter relações sexuais diariamente, começando um dia antes da administração de HCG até a manifestação da ovulação⁵⁶. O aumento da temperatura basal deve confirmar a ovulação⁵⁶. Se, apesar da ovulação⁵⁶, não ocorrer a gravidez⁸, o tratamento poderá continuar durante, pelo menos, dois cursos de tratamento. Um curso de tratamento com doses mais altas deve ser seguido apenas no caso de falha constante e com um rigoroso acompanhamento ultrassonográfico e endocrinológico.

* Indução do crescimento de folículos múltiplos durante um programa de concepção²² assistida por médicos:
A dose de Merional tem de ser adaptada a cada paciente, de acordo com os resultados obtidos pelos testes de controle hormonal diários e ecografia³⁹.

** 1ª Fase: administrar 150 a 300U.I. de Merional diariamente, começando no 3º dia do ciclo até que seja obtido um crescimento folicular suficiente. Se, conforme sugerido por vários protocolos de tratamento, Merional for administrado simultaneamente com FSH, sua dose deve ser reduzida.

** 2ª Fase: a ovulação⁵⁶ é induzida com uma injeção⁵² de 5000 a 10000U.I. de HCG.

Em homens:
A duração da espermatogênese é de aproximadamente de 72 dias, entretanto o tratamento com Merional deverá ser seguido pelo período de tempo de 13 a 15 semanas.
Geralmente a dose deve ser estabelecida como se segue: 225 a 300U.I. de Merional por semana, em concomitância com 1500U.I. de Gonadotrofina Coriônica, 2 a 3 vezes por semana.
Para certos tratamentos, a dose aplicada para induzir a espermatogênese pode ser mais alta do que a registrada no regime citado acima, especialmente no caso de hipogonadismo hipogonadotrófico. Por exemplo, administrar doses de 150 a 225U.I. de Merional 3 vezes por semana, em concomitância com 3000 a 8000U.I. de Gonadotrofina Coriônica por semana.
O tratamento deve ser adaptado para cada paciente, de acordo com a resposta obtida, sendo sempre observadas as precauções para uso, no caso de tratamentos reiterados. Em homens, o tratamento deve ser seguido, pelo menos, por 90 dias.

Administração de Merional

Deve-se levar em consideração as seguintes notas para instrução de uso e manipulação de Merional:Proteção para as mãos⁶¹ deve ser usada ao abrir as ampolas e frascos-ampolas deste produto.
A reconstituição deste produto deve ser feita somente com o diluente que o acompanha (ampola de Solução Fisiológica⁵, 2mL).
Merional deve ser aplicado imediatamente, após a sua reconstituição, para se evitar o risco de perda de produto devido a sua absorção na seringa⁷. Esta possível absorção, porém, não tem nenhum efeito significante na dosagem necessária para a eficácia terapêutica⁶².
Para administração intramuscular, utilizar 2mL de solução fisiológica⁵.
Para administração subcutânea², utilizar somente 1mL de solução fisiológica⁵. Optando-se por esta via de administração, o uso de 2mL de solução fisiológica⁵ poderá resultar em uma aplicação mais dolorida e prolongada.
Não misturar Merional com outros medicamentos numa mesma seringa⁷.
Não usar este produto após vencido o seu prazo de validade (vide cartucho).

Superdosagem de Merional

Os efeitos de uma superdosagem com Merional são desconhecidos. Contudo, pode-se considerar os efeitos da síndrome²⁶ de hiperestimulação ovariana como possíveis sintomas⁴⁵ de superdosagem.
Os sinais⁴¹ clínicos de hiperestimulação ovariana, nos casos de hiperestimulação leve, são dores abdominais ou tensões abdominais com aumento do ovário²⁷; e nos casos de hiperestimulação de moderada a grave, hipertrofia⁶³ ovariana repentina e acentuada, ascite⁶⁴ com ou sem efusão⁶⁵ pleural e/ou distúrbios hemodinâmicos, e ruptura de cistos ovarianos seguida de peritonite⁶⁶.
Os sintomas⁴⁵ de hiperestimulação aparecem geralmente de 4 a 8 dias após a administração da Gonadotrofina Coriônica. Por esse motivo, a paciente deve ser monitorada durante pelo menos duas semanas após a última injeção⁵².
Entretanto, se sintomas⁴⁵ semelhantes aos sintomas⁴⁵ de hiperestimulação só ocorrem três semanas, ou mais, após o final da terapia, sua origem deve ser atribuída a um aborto iminente ou gravidez⁸ extra-uterina.
No caso de hiperestimulação de médio grau, um exame cuidadoso da paciente será suficiente. Por outro lado, no caso de ascite⁶⁴ ou complicações graves, a paciente deverá ser hospitalizada e submetida a um teste eletrolítico e hemodinâmico.
Raramente uma Síndrome²⁶ de Hiperestimulação Ovariana com hipertrofia⁶³ aguda do ovário²⁷ é acompanhada de acúmulo de fluidos no abdômen e tórax⁶⁷ ou de eventos tromboembólicos mais graves. Este pode ocorrer em casos raros, independentemente da Síndrome²⁶ da Hiperestimulação Ovariana.
Mulheres submetidas a tratamento de superovulação correm maior risco de desenvolver a hiperestimulação em razão de sua resposta estrogênica excessiva ou desenvolvimento multifolicular.
Em certas pacientes, especialmente aquelas com amenorréia¹⁹ decorrente da síndrome²⁶ de Stein-Leventhal, é possível a formação de cistos. Eles provocam dores abdominais de intensidade variada e requerem a interrupção do tratamento.
A fim de evitar a formação de cistos, a paciente deve ser submetida a um exame ginecológico em dias alternados no início do tratamento e diariamente a partir do décimo dia de tratamento.
Os riscos de hiperestimulação e formação de cistos ovarianos são reduzidos se a dose recomendada e as precauções forem estritamente seguidas.
Segundo Lunenfeld, uma pequena hiperestimulação ocorre em menos de 4‰ dos tratamentos, ao passo que uma hiperestimulação moderada ou grave ocorre em menos de 1‰ dos tratamentos.