Avodart

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Avodart®
dutasterida
Cápsulas 0,5 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Cápsula gelatinosa mole
Embalagens com 10, 30 ou 90 cápsulas

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada cápsula de Avodartcontém:

Excipientes: monodiglicerídeos de ácido caprílico/cáprico (MDC), butilidroxitolueno, cápsula de gelatina (gelatina, glicerol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, triglicerídeos de cadeia média e lecitina de soja).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE¹

INDICAÇÕES

Avodart trata e previne a progressão da hiperplasia² prostática benigna (HPB), promove o alívio dos sintomas³ e diminui o tamanho (volume) da próstata⁴, além de melhorar o fluxo urinário e reduzir o risco de retenção urinária aguda⁵ (RUA) e a necessidade de cirurgia relacionada à HPB.

Avodart em combinação com tansulosina, um alfa-bloqueador, trata e previne a progressão da HPB, diminui o tamanho da próstata⁴ e alivia os sintomas³, além de melhorar o fluxo urinário e reduzir o risco de retenção urinária aguda⁵ (RUA) e a necessidade de cirurgia relacionada à HPB (ver o item Resultados de Eficácia).

Avodart é indicado no tratamento de queda de cabelo⁶ de padrão masculino (alopecia⁷ androgenética) em pacientes adultos do sexo masculino (ver seção Resultados de Eficácia).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Avodart como monoterapia para hiperplasia² prostática benigna (HPB)

Avaliou-se a administração de dutasterida 0,5 mg/dia ou de placebo⁸ em 4.325 indivíduos do sexo masculino que apresentavam aumento de próstata⁴ (mais de 30 cm3) em três estudos de eficácia primária, duplo-cegos, multicêntricos, controlados com placebo⁸, com duração de 2 anos. Nos homens com HPB, Avodart trata e previne a progressão da doença, reduz o risco de RUA e a necessidade de intervenção cirúrgica, além de proporcionar melhora estatisticamente significativa dos sintomas³ do trato urinário⁹ inferior (STUI), da taxa de fluxo urinário máximo (Qmáx) e do volume da próstata⁴, em comparação a placebo⁸. Essa melhora de STUI, Qmáx e volume da próstata⁴ ocorreu ao longo de 24 meses. Nos estudos de extensão abertos, os STUI e a Qmáx continuaram a melhorar por mais 2 anos e se manteve a redução do volume da próstata⁴ durante esse mesmo período.

Tratamento do HPB com Avodart e tansulosina em combinação

O uso de Avodart 0,5 mg/dia, tansulosina 0,4 mg/dia ou a combinação de Avodart 0,5 mg com tansulosina 0,4 mg foi avaliados em 4.844 indivíduos do sexo masculino que apresentavam aumento de próstata⁴ (≥30 cc) em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, durante 4 anos. O desfecho primário de eficácia após 2 anos de tratamento foi o nível de melhora em relação à avaliação basal segundo a Pontuação Internacional de Sintomas³ da Próstata⁴ (IPSS).

Após 2 anos de tratamento, a combinação mostrou melhora média ajustada estatisticamente significativa da pontuação dos sintomas³, de -6,2 unidades, em relação à avaliação basal. As melhoras médias ajustadas da pontuação dos sintomas³ com os tratamentos individuais foram de -4,9 unidades com Avodart e de -4,3 unidades com tansulosina. A melhora média ajustada da taxa de fluxo em relação à avaliação basal foi de 2,4 mL/seg com a combinação, de 1,9 mL/seg com Avodart e de 0,9 mL/seg com tansulosina. A melhora média ajustada do índice de impacto da HPB (BII) em relação à avaliação basal foi de -2,1 unidades com a combinação, de -1,7 unidade com Avodart e de -1,5 unidade com tansulosina.

A redução do volume total da próstata⁴ e do volume da zona de transição após 2 anos de tratamento foi estatisticamente significativa com a combinação em comparação à monoterapia com tansulosina.

O desfecho de eficácia primária aos 4 anos de tratamento foi o tempo até o primeiro evento relacionado com RUA ou a cirurgia associada à HPB. Depois de 4 anos de tratamento, a terapia combinada¹⁰ reduziu de maneira estatisticamente significativa o risco de RUA ou de cirurgia relacionada à HPB (redução de risco: 65,8%; p<0,001; IC de 95%: 54,7%-74,1%) em comparação à monoterapia com tansulosina. A incidência¹¹ de RUA ou de cirurgia relacionada à HPB no ano 4 foi de 4,2% com a terapia combinada¹⁰ e de 11,9% com tansulosina (p<0,001). Em comparação à monoterapia com Avodart, o tratamento combinado reduziu o risco de RUA ou de cirurgia relacionada à HPB em 19,6%. A diferença entre os grupos de tratamento não foi significativa (p=0,18; IC de 95%: -10,9% a 41,7%). A incidência¹¹ de RUA ou de cirurgia relacionada à HPB no ano 4 foi de 4,2% com a terapia combinada¹⁰ e de 5,2% com Avodart.

Definiu-se a progressão clínica como um composto de agravamento dos sintomas³ (IPSS) e de eventos de RUA relacionados com HPB, incontinência¹², infecção¹³ do trato urinário⁹ (ITU) e insuficiência renal¹⁴. A terapia combinada¹⁰ foi associada à significância estatística da redução da taxa de progressão clínica em comparação com a tansulosina (redução de risco: 44,1%; p<0,001; IC de 95%: 33,6%-53,0%) após 4 anos. As taxas de progressão clínica com a terapia combinada¹⁰, a tansulosina e Avodart foram, respectivamente, de 12,6%, 21,5% e de 17,8%.

A melhora média ajustada estatisticamente significativa na pontuação dos sintomas³, da IPSS com relação ao início do estudo se manteve do ano 2 ao ano 4. Aos 4 anos, as melhoras médias corrigidas das pontuações de sintomas³ observados foram de -6,3 unidades com a terapia combinada¹⁰, de -5,3 unidades com Avodart e de -3,8 unidades com tansulosina.

Depois de 4 anos de tratamento, a melhora média corrigida da taxa de fluxo urinário máximo (Qmáx) em relação ao início do estudo foi de 2,4 mL/seg com a terapia combinada¹⁰, de 2,0 mL/seg com Avodart e de 0,7 mL/seg com tansulosina. Em comparação com a tansulosina, a melhora média corrigida da Qmáx em relação ao início do estudo foi maior, de modo estatisticamente significativo, com a terapia combinada¹⁰, em cada avaliação semestral, do mês 6 ao 48 (p<0,001). Em comparação ao observado com Avodart, a melhora média corrigida da Qmáx obtida com a terapia combinada¹⁰, em relação ao início do estudo, não foi diferente em termos de significância estatística (p=0,050 no mês 48). A terapia combinada¹⁰ foi significativamente superior (p<0,001) à monoterapia com tansulosina ou com Avodart no tocante à melhora dos parâmetros BII de desfechos de saúde¹ e estado de saúde¹ relacionado com a HPB (BHS) aos 4 anos. A melhora média corrigida de BII em relação ao início do estudo foi de -2,2 unidades com a combinação, -1,8 unidade com Avodart e de -1,2 unidade com tansulosina. A melhora média corrigida de BHS em relação ao início do estudo foi de -1,5 unidade com a combinação, de -1,3 unidade com Avodart e de -1,1 unidade com tansulosina.

A redução do volume total da próstata⁴ e do volume da zona de transição depois de 4 anos de tratamento foi estatisticamente significativa com a terapia combinada¹⁰ em comparação à monoterapia com tansulosina.

Avodart como monoterapia para Alopecia⁷

O estudo ALO106377 recrutou indivíduos do sexo masculino, com idade entre 22-49 anos, com perda de cabelo⁶ de padrão masculino; 76 indivíduos foram randomizados para receber dutasterida 0,5 mg e 77 indivíduos foram randomizados para receber placebo⁸. Todos os indivíduos deste estudo eram coreanos, demonstrando eficácia em uma população de pacientes asiáticos. Os resultados de eficácia revelaram que as contagens de cabelos (dentro de uma área alvo de 1,0 cm²) aumentaram a partir da linha de base no grupo dutasterida em comparação ao grupo placebo⁸ após 24 semanas, mas não após 12 semanas (ver Tabela 1). Além disso, tanto a avaliação do indivíduo quanto a avaliação do painel de especialistas observaram menor perda de cabelo⁶ no grupo dutasterida em comparação ao grupo placebo⁸ tanto em 12 semanas quanto em 24 semanas.

O estudo ARIA2004 (conduzido em uma grande população de pacientes caucasianos nos EUA) comparou placebo⁸, finasterida 5 mg e quatro doses de dutasterida (0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg) no tratamento da perda de cabelo⁶ de padrão masculino. 416 indivíduos do sexo masculino, com idade entre 21-45 anos com calvície¹⁵ masculina foram randomizados. A dutasterida 0,1 mg, 0,5 mg e a finasterida 5 mg foram significativamente diferentes do placebo⁸ para a alteração média na contagem capilar¹⁶ (dentro de uma área alvo de 5,1 cm²) desde a linha de base até 12 semanas e até 24 semanas (ver Tabela 2). A revisão fotográfica do painel de especialistas e a avaliação do investigador sobre o crescimento do cabelo⁶ confirmaram estes resultados.

O ARI114263 foi um estudo randomizado¹⁷, duplo-cego, duplo simulado, de grupo paralelo, com duração de 29 semanas, conduzido em 39 centros em nove países, incluindo populações asiáticas, caucasianas e hispânicas. O estudo randomizou 917 indivíduos do sexo masculino, com idade entre 20-50 anos, e comparou placebo⁸, finasterida 1 mg e três doses de dutasterida (0,02 mg, 0,1 mg e 0,5 mg) no tratamento da alopecia⁷ androgenética.

O desfecho primário de eficácia em ARI114263 foi o crescimento do cabelo⁶ definido como a mudança desde o início na contagem de cabelos no vértex¹⁸ em 24 semanas. Os grupos de tratamento dutasterida 0,1 mg, 0,5 mg e finasterida 1 mg reportaram melhora significativa, em comparação com o placebo⁸, na variação média na contagem capilar¹⁶ (dentro de uma área alvo de 5,1 cm²) desde a linha de base até 12 semanas e até 24 semanas (ver Tabela 3). Apenas a dutasterida 0,5 mg foi superior à finasterida em 12 e 24 semanas (ver Tabela 3).

Os desfechos secundários incluíram crescimento e restauração de cabelos (contagem terminal de cabelos e largura alvo da área de cabelo⁶ avaliada em 12 e 24 semanas), avaliação fotográfica global do painel e pontuação do Questionário de Avaliação Fotográfica do Investigador (IPAQ). Todos estes resultados confirmaram os principais achados de superioridade da dutasterida em comparação com o placebo⁸.

Tabela 1. Estudo ALO106377; Contagem capilar¹⁶ (área alvo de 1 cm²) (População IT)

CI = Intervalo de confiança; IT = intenção de tratar; UOR= última observação realizada; SD = Desvio Padrão. Teste t não pareado.

Tabela 2. Estudo ARIA2004; Contagem capilar¹⁶ (Área Alvo 5,1 cm²) (População IT)

CI = Intervalo de confiança; FIN = finasterida; IT = intenção de tratar; UOR = última observação realizada; SD = desvio padrão.

Tabela 3. Estudo ARI114263; Contagem capilar¹⁶ (Área alvo 5,1 cm²) (População IT)

CI = Intervalo de confiança; FIN = finasterida; IT = intenção de tratar; UOR = última observação realizada; SD = desvio padrão

Avodart como monoterapia para HPB e Alopecia⁷

Falência cardíaca

Em comparação de quatro anos (estudo CombAT) entre Avodart em coadministração com tansulosina e dutasterida e monoterapia com tansulosina em homens com HPB (hiperplasia² prostática benigna), a incidência¹¹ do termo composto falência cardíaca no grupo que recebeu a combinação (14/1.610 [0,9%]) foi mais alta do que nos dois grupos de monoterapia: Avodart (4/1.623 [0,2%]) e tansulosina (10/1.611 [0,6%]). O risco relativo estimado do tempo até o primeiro evento de falência cardíaca foi de 3,57 (IC de 95%: 1,17-10,8) com o tratamento combinado em comparação com Avodart em monoterapia e de 1,36 [IC de 95%: 0,61-3,07] em comparação com tansulosina em monoterapia.

Em um estudo de quimioprevenção comparativo de quatro anos (estudo REDUCE) entre placebo⁸ e Avodart em 8.231 homens com idade entre 50 e 75 anos com biópsia¹⁹ prévia negativa de câncer²⁰ de próstata⁴ e PSA basal entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL, houve maior incidência¹¹ do termo composto falência cardíaca nos indivíduos que usavam Avodart (30/4.105, 0,7%) com relação a placebo⁸ (16/4.126, 0,4%) na estimativa de risco relativo de tempo de 1,91 [IC de 95%: 1,04-3,50] até a primeira falência cardíaca. Em uma análise post hoc de uso de alfa-bloqueador concomitante, houve maior incidência¹¹ do termo composto falência cardíaca em indivíduos que usavam Avodart e um alfa-bloqueador concomitante (12/1.152, 1,0%) em comparação com os indivíduos que não usaram Avodart e alfa-bloqueador simultâneo: Avodart sem alfa-bloqueador (18/2.953, 0,6%), placebo⁸ e um alfa-bloqueador (1/1.399, <0,1%), placebo⁸ sem alfa-bloqueador (15/2.727, 0,6%). Não se estabeleceu relação causal entre o uso de Avodart (isolado ou em combinação com um alfa-bloqueador) e a incidência¹¹ do termo composto falência cardíaca (ver o item Advertências e Precauções).

Câncer²⁰ de próstata⁴ e tumores de alto grau

Em comparação de quatro anos entre placebo⁸ e Avodart em 8.231 homens com idade entre 50 e 75 anos, com biópsia¹⁹ anterior negativa de câncer²⁰ de próstata⁴ e PSA basal entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL (estudo REDUCE), 6.706 participantes tiveram dados de biópsia¹⁹ de próstata⁴ por agulha disponíveis para análise para determinação dos escores Gleason. Havia 1.517 indivíduos diagnosticados com câncer²⁰ de próstata⁴ no estudo. A maioria dos cânceres de próstata⁴ detectáveis por biópsia¹⁹ em ambos os grupos de tratamento foi diagnosticada como de grau baixo (Gleason 5-6). Não houve diferença na incidência¹¹ de cânceres com escore Gleason 7-10 (p=0,81).

Houve uma maior incidência¹¹ de cânceres com escores Gleason 8-10 no grupo de Avodart (n=29; 0,9%), em comparação com o grupo de placebo⁸ (n=19; 0,6%) (p=0,15). No 1º e 2º anos, o número de pacientes com cânceres com escores Gleason 8-10 foi similar nos grupos de Avodart (n=17; 0,5%) e de placebo⁸ (n=18; 0,5%). No 3º e 4º anos, um número maior de casos de câncer²⁰ com escores Gleason 8-10 foi diagnosticado no grupo de Avodart (n=12; 0,5%), em comparação com o grupo de placebo⁸ (n=1; < 0,1%) (p=0,0035). Não existem dados suficientes sobre o efeito de Avodart, além de quatro anos, em homens sob risco de câncer²⁰ de próstata⁴. A porcentagem de pacientes diagnosticados com câncer²⁰ com escores Gleason 8-10 foi uniforme entre os períodos de tempo do estudo (1º-2º anos e 3º-4º anos) no grupo de Avodart (0,5% em cada período de tempo), enquanto no grupo de placebo⁸ a porcentagem de pacientes diagnosticados com câncer²⁰ com escores Gleason 8-10 foi mais baixa durante os anos 3-4 do que nos anos 1-2 (< 0,1% vs. 0,5%, respectivamente). Em um estudo com duração de 4 anos em HPB (CombAT), no qual não havia biópsias²¹ exigidas pelo protocolo e todos os diagnósticos de câncer²⁰ de próstata⁴ basearam-se em biópsias²¹ solicitadas alguma causa, as taxas de câncer²⁰ com escores de Gleason 8-10 foram (n = 8, 0,5%) para Avodart, (n = 11, 0,7%) e para a tansulosina (n = 5, 0,3%) para a terapia de combinação (ver o item Advertências e Precauções).

Os resultados de um estudo base populacional epidemiológico (n= 174.895) em cenário prático demonstraram que o uso de inibidores da 5α-redutase para tratar HPB/RUA não está associado com um aumento no risco de mortalidade²² por câncer²⁰ de próstata⁴ (taxa de risco [TR] ajustada para riscos concorrentes: 0,85, 95% IC 0,72, 1,01) quando comparado com o uso de alfa bloqueadores. Resultados similares foram reportados em um estudo epidemiológico (n=13,892) com homens com câncer²⁰ de próstata⁴ no Reino Unido (taxa de risco ajustada para mortalidade²² por câncer²⁰ de próstata⁴ em usuários de inibidores da 5α-redutase (I5AR) versus não-usuários: 0,86; 95% IC 0,69, 1,06). Um estudo de coorte²³ prospectivo²⁴, o “Health Care Professional’s Follow-up Study” (n=38,058), também concluiu que o uso de I5AR não está associado com câncer²⁰ de próstata⁴ fatal (TR ajustada: 0,99; 95% IC 0,58, 1,69).

Efeitos sobre o antígeno²⁵ prostático específico (PSA) e detecção do câncer²⁰ de próstata⁴

No estudo REDUCE, pacientes com biópsia¹⁹ anterior negativa de câncer²⁰ de próstata⁴ e PSA basal entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL, o tratamento com Avodart ocasionou redução média do PSA sérico de aproximadamente 50%, depois de seis meses de tratamento, com grande variabilidade (desvio padrão de 30%) entre os pacientes. A supressão de PSA observada após seis meses foi similar em homens que desenvolveram ou não câncer²⁰ de próstata⁴ detectável por biópsia¹⁹ durante o estudo (ver o item Advertências e Precauções).

Incidência¹¹ de câncer²⁰ de mama²⁶

Em um estudo clínico com 3.374 pacientes tratados com Avodart em monoterapia para HPB, houve 2 casos de câncer²⁰ de mama²⁶ em homens relatados, um depois de 10 semanas e um depois de 11 meses de tratamento, além de 1 caso em um paciente que recebeu placebo⁸. Em um estudo clínico subsequente onde foi investigado a redução do risco de câncer²⁰ de próstata⁴ em 8.231 homens com idades entre 50 a 75, com uma biópsia¹⁹ prévia negativa para câncer²⁰ de próstata⁴ e PSA inicial entre 2,5 ng / mL e 10,0 ng / mL, com 17.489 pacientes-ano, tratados com Avodart e 5.027 pacientes-ano de tratados com a associação de Avodart e tansulosina, não houve casos de câncer²⁰ de mama²⁶ reportados em nenhum dos grupos de tratamento.

Em dois estudos epidemiológicos caso controlados, um conduzido nos EUA (n=339 casos de câncer²⁰ de mama²⁶ e n=6.780 controles) e outro no Reino Unido (n=338 casos de câncer²⁰ de mama²⁶ e n=3.930 controles) base de dados de hospitais, demonstraram nenhum aumento no risco de desenvolver câncer²⁰ de mama²⁶ em homens que usam I5AR (ver o item Advertências e Precauções). Os resultados do primeiro estudo não identificaram uma associação positiva para câncer²⁰ de mama²⁶ masculino (risco relativo para ≥ 1 ano de uso antes do diagnóstico²⁷ de câncer²⁰ de mama²⁶ comparado com <1 ano de uso: 0,70: 0,95% IC 0,34, 1,45). No segundo estudo, a razão de chance estimada para câncer²⁰ de mama²⁶ associado ao uso de I5AR comparado com o não uso foi 1,08: 95% IC 0,62, 1,87).

A relação entre o uso prolongado de dutasterida e câncer²⁰ de mama²⁶ masculino não foi estabelecida.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

A dutasterida é um inibidor duplo da 5α-redutase. Inibe as duas isoenzimas da 5α-redutase, tipo 1 e tipo 2, responsáveis pela conversão de testosterona em 5α-di-hidrotestosterona (DHT), o principal androgênio responsável pela hiperplasia² do tecido²⁸ prostático glandular e responsável por alopecia⁷ androgenética masculina (AGA).

Efeitos sobre a DHT/testosterona

O efeito máximo de doses diárias de Avodart sobre a redução da DHT, dependente de dose, é observado em 1 ou 2 semanas. Após 1 semana de administração diária de Avodart 0,5 mg, as concentrações séricas medianas de DHT apresentaram redução de 85% e após 2 semanas, de 90%.

Nos pacientes com HPB tratados diariamente com 0,5 mg de dutasterida, a redução mediana da DHT foi de 94% após 1 ano e de 93% após 2 anos. O aumento mediano dos níveis séricos de testosterona foi de 19% após 1 ou 2 anos. Essa é uma consequência esperada da inibição da 5α-redutase e não resultou em nenhum evento adverso conhecido.

Em pacientes com alopecia⁷, os níveis de DHT no coro cabeludo e soro²⁹ diminuíram e os níveis de testosterona aumentaram, de uma forma dose dependente com a dutasterida.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A dutasterida é administrada por via oral, em solução, na forma de cápsulas gelatinosas moles. Após a administração de uma dose única de 0,5 mg, as concentrações séricas máximas da dutasterida ocorrem entre 1 e 3 horas.

A biodisponibilidade absoluta da dutasterida no homem é de aproximadamente 60% para uma infusão intravenosa de 2 horas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade desse medicamento.

Distribuição

Dados farmacocinéticos relativos a doses orais únicas e repetidas mostram que a dutasterida tem grande volume de distribuição (300 a 500 litros). A dutasterida exibe alta ligação a proteínas³⁰ plasmáticas (>99,5%).

Após a administração diária, as concentrações séricas da dutasterida atingem 65% da concentração do estado de equilíbrio em 1 mês e cerca de 90% em 3 meses. É possível atingir concentrações séricas no estado de equilíbrio (Css) de aproximadamente 40 ng/mL após 6 meses de administração diária de 0,5 mg. De maneira similar aos níveis séricos, as concentrações da dutasterida no sêmen³¹ atingiram o estado de equilíbrio em 6 meses. Depois de 52 semanas de tratamento, as concentrações da dutasterida no sêmen³¹ foram em média de 3,4 ng/mL (variação de 0,4 a 14 ng/mL). O particionamento da dutasterida do soro²⁹ para o sêmen³¹ foi em média de 11,5%.

Metabolismo³²

A dutasterida é metabolizada, in vitro, pelo citocromo P450 em dois metabólitos³³ secundários monoidroxilados, mas não é metabolizada pelas enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e CYP2D6 desse citocromo.

Detectaram-se no soro²⁹ humano, após a administração e até o estado de equilíbrio, a dutasterida inalterada, três metabólitos³³ principais (4’-hidroxidutasterida, 1,2-di-hidrodutasterida e 6-hidroxidutasterida) e dois metabólitos³³ secundários (6,4’-di-hidroxidutasterida e 15-hidroxidutasterida), conforme avaliação baseada na resposta espectrométrica de massa. Os cinco metabólitos³³ séricos humanos da dutasterida foram detectados no soro²⁹ de ratos. No entanto, não se conhece a estereoquímica das adições de hidroxila nas posições 6 e 15 dos metabólitos³³ de seres humanos e de ratos.

Eliminação

A dutasterida é extensivamente metabolizada. Após administração oral (0,5 mg/dia) em seres humanos até o estado de equilíbrio, 1,0% a 15,4% (média de 5,4%) da dose ingerida são eliminados como dutasterida nas fezes. O restante é eliminado nas fezes como quatro metabólitos³³ principais (cada um contém 39%, 21%, 7% e 7% do material relacionado à droga) e como seis metabólitos³³ secundários (menos de 5% cada um).

Apenas quantidades residuais de dutasterida inalterada (menos de 0,1% da dose) são detectadas na urina³⁴ humana. Em concentrações terapêuticas, a meia-vida terminal da dutasterida de 3 a 5 semanas.

As concentrações séricas permanecem detectáveis (mais de 0,1 ng/mL) pelo período de 4 a 6 meses após a descontinuação do tratamento.

Linearidade/não linearidade

Pode-se descrever a farmacocinética da dutasterida como um processo de absorção de primeira ordem e duas vias de eliminação paralelas, uma saturável (dependente da concentração) e uma não saturável (independente da concentração).

Nas concentrações séricas baixas (menos de 3 ng/mL), a dutasterida é eliminada rapidamente por ambas as vias, a dependente e a independente da concentração. Doses únicas de 5 mg (ou menos) mostraram evidências de rápido clearance e meia-vida curta, de 3 a 9 dias. Nas concentrações séricas superiores a 3 ng/mL, a eliminação da dutasterida é lenta (0,35 a 0,58 L/h), ocorre principalmente de forma linear não saturável e tem meia-vida terminal de 3 a 5 semanas. Nas concentrações terapêuticas, após administração repetida de 0,5 mg/dia, o clearance mais lento predomina, e o clearance total é linear e independente da concentração.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética e a farmacodinâmica da dutasterida foram avaliadas em 36 indivíduos do sexo masculino, de 24 a 87 anos de idade, após a administração de uma dose única de 5 mg. A exposição à dutasterida, representada pelos valores de ASC e de Cmáx, não foi estatisticamente diferente na comparação entre os grupos etários. A meia-vida também não se mostrou estatisticamente diferente na comparação do grupo de 50 a 69 anos de idade com o grupo de mais de 70 anos de idade, faixa etária da maioria dos homens com HPB. Não se observou nenhuma diferença no efeito da droga, medido pela redução da DHT, entre os grupos etários. Os resultados indicaram não ser necessário nenhum ajuste de dose da dutasterida devido à idade.

Insuficiência renal¹⁴

O efeito da insuficiência renal¹⁴ sobre a farmacocinética da dutasterida não foi estudada. No entanto, menos de 0,1% de uma dose de 0,5 mg de dutasterida em estado de equilíbrio é recuperável na urina³⁴ humana; assim, nenhum ajuste de dose está previsto para pacientes³⁵ com insuficiência renal¹⁴.

Insuficiência hepática³⁶

O efeito sobre a farmacocinética de dutasterida em insuficiência hepática³⁶ não foi estudado (ver o item Advertências e Precauções).

CONTRAINDICAÇÕES

Avodart é contraindicado para pacientes³⁵ com hipersensibilidade conhecida à dutasterida, a outros inibidores da 5α-redutase ou a qualquer componente da fórmula. A dutasterida é contraindicada para uso por mulheres e crianças (ver o item Advertências e Precauções – Fertilidade, Gravidez³⁷ e Lactação³⁸).

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Os homens tratados com Avodart não devem doar sangue³⁹ por pelo menos 6 meses após a administração da última dose. Essa é uma forma de prevenção contra o risco de que mulheres grávidas recebam dutasterida através de transfusão⁴⁰ de sangue³⁹.

Avodart como monoterapia para Alopecia⁷

Avodart foi estudado em ensaios clínicos⁴¹ para o tratamento de alopecia⁷ androgenética em indivíduos entre os 18 e 50 anos de idade (ver seção Resultados de Eficácia). Dados de eficácia para indivíduos acima de 50 anos de idade não estão disponíveis.

Avodart como monoterapia para BPH e Alopecia⁷

Câncer²⁰ de próstata⁴

Em um estudo de 4 anos com mais de 8000 homens com idade entre 50 e 75 anos, com uma biópsia¹⁹ prévia negativa para câncer²⁰ de próstata⁴ e PSA na linha de base entre 2,5 ng/mL e 10 ng/mL (estudo REDUCE), 1517 homens foram diagnosticados com câncer²⁰ de próstata⁴. Houve uma incidência¹¹ maior de câncer²⁰ de próstata⁴ com escore Gleason 8-10 no grupo Avodart (n=29, 0,9%) comparado ao grupo placebo⁸ (n=19, 0.6%). Não houve incidência¹¹ de câncer²⁰ de próstata⁴ com escore Gleason 5-6 ou 7-10. Nenhuma relação causal entre Avodart e câncer²⁰ de próstata⁴ de alto grau foi estabelecida. Homens que utilizam Avodart devem ser avaliados regularmente quanto ao risco de câncer²⁰ de próstata⁴, incluindo teste de PSA.

Em um estudo de acompanhamento adicional de 2 anos com os pacientes originais do estudo dutasterida quimioprevenção (REDUCE), foi diagnosticada uma taxa menor de novos cânceres de próstata⁴ (dutasterida [n=14, 1,2%] e placebo⁸ [n=7, 0,7%], com nenhum caso novo de câncer²⁰ de próstata⁴ com escore Gleason 8-10 identificado.

Em um estudo de quimioprevenção de acompanhamento de longa duração de outro inibidor da α-redutase 5 (finasterida) não demonstrou diferença estatisticamente significativa entre finasterida e placebo⁸ nas taxas globais de sobrevivência⁴² (HR 1,02, 95% IC 0,97-1,08) ou sobrevivência⁴² após diagnóstico²⁷ de câncer²⁰ de próstata⁴ (HR 1,01, 95% IC 0,85-1,20).

Antígeno²⁵ específico (PSA)

A concentração sérica de antígeno²⁵ específico da próstata⁴ (PSA) é um importante componente do processo de investigação para detectar o câncer²⁰ de próstata⁴. Avodart causa uma redução nos níveis séricos médios de PSA de aproximadamente 50%, após 6 meses de tratamento.

Para os pacientes que utilizam Avodart e são elegíveis para a investigação de câncer²⁰ de próstata⁴ deve-se estabelecer um novo nível basal de PSA em pacientes depois de 6 meses de tratamento com Avodart. Recomenda-se monitorar os valores de PSA regularmente a partir de então. Quaisquer aumentos confirmados continuados nos níveis de PSA desde os níveis mais baixos de PSA durante o tratamento com Avodart podem apontar a presença de câncer²⁰ de próstata⁴ ou o não cumprimento da terapia com dutasterida e devem ser cuidadosamente avaliados, mesmo se esses valores ainda estiverem dentro da faixa normal para homens que não recebem tratamento com um inibidor de 5α-redutase. Para a interpretação dos níveis de PSA para o paciente em uso de Avodart, os valores anteriores de PSA devem ser procurados para comparação.

O tratamento com Avodart não interfere no uso de PSA como ferramenta para auxiliar o diagnóstico²⁷ de câncer²⁰ de próstata⁴ após um valor basal ter sido estabelecido.

Os níveis séricos totais do PSA retornam aos valores basais no período de 6 meses após a descontinuação do tratamento.

A proporção entre o PSA livre e o PSA total permanece constante mesmo sob a influência de Avodart. Se os médicos escolherem o percentual do PSA livre como auxiliar na detecção de câncer²⁰ de próstata⁴ em homens sob tratamento com Avodart, nenhum ajuste do valor será necessário.

Avodart como monoterapia para HPB: O exame retal digital, bem como outras avaliações do câncer²⁰ de próstata⁴, deve ser conduzido em pacientes com HPB antes do início do tratamento com dutasterida e periodicamente a partir de então.

Eventos adversos cardiovasculares

Em dois estudos clínicos de 4 anos a incidência¹¹ de falência cardíaca (um termo composto de eventos relatados, falência cardíaca primária e falência cardíaca congestiva) foi mais alta entre indivíduos utilizando a combinação de Avodart e um alfa bloqueador, principalmente tansulosina, do que entre indivíduos que não utilizavam a terapia combinada¹⁰. Nestes dois estudos, a incidência¹¹ de falência cardíaca foi baixa (≤1%) e variável entre os estudos. Não foi observado um desequilíbrio na incidência¹¹ de eventos adversos cardiovasculares em geral em ambos os estudos. Nenhuma relação causal entre Avodart (sozinho ou em combinação com um alfa bloqueador) e falência cardíaca foi estabelecida (ver o item Resultados de Eficácia).

Em uma meta análise de 12 estudos clínicos randomizados controlados com placebo⁸ ou comparador (n=18.802) que avaliou os riscos de desenvolver eventos adversos cardiovasculares a partir do uso de Avodart (pela comparação com controles), não foi encontrado nenhum

aumento consistente estatisticamente significativo no risco de falência cardíaca (RR 1,05; 95% IC 0,71, 1,57), infarto⁴³ agudo⁴⁴ do miocárdio⁴⁵ (RR 1.00; 95% IC 0.77, 1.30) ou acidente vascular⁴⁶ encefálico (RR 1.20; 95% IC 0.88, 1.64).

Câncer²⁰ de mama²⁶

Houve raros relatos de câncer²⁰ de mama²⁶ em homens que utilizavam Avodart em estudos clínicos e durante o período de pós-comercialização. Entretanto, estudos epidemiológicos não demonstraram aumento no risco de desenvolver câncer²⁰ de mama²⁶ masculino com o uso de inibidores da 5α-redutase (ver item Resultados de Eficácia). Os pacientes devem ser orientados a relatar prontamente quaisquer alterações no tecido²⁸ mamário, tais como nódulos ou secreção no mamilo.

Vazamento do conteúdo das cápsulas

A dutasterida é absorvida pela pele⁴⁷, portanto mulheres e crianças devem evitar o contato com as cápsulas caso estejam vazando (ver os itens Fertilidade, Gravidez³⁷ e Lactação³⁸) . Se ocorrer contato com o conteúdo das cápsulas, a área afetada deve ser lavada imediatamente com água e sabão.

Insuficiência hepática³⁶

O efeito da insuficiência hepática³⁶ sobre a farmacocinética de dutasterida não foi estudado. Uma vez que a dutasterida é extensivamente metabolizada e tem meia-vida de 3 a 5 semanas, deve-se usar de cautela ao administrá-la a pacientes com doença hepática⁴⁸ (ver os itens Posologia e Modo de Usar e Propriedades Farmacocinéticas).

Populações especiais

Com base nas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas da dutasterida, não há previsão de que o fármaco⁴⁹ interfira na capacidade de dirigir nem de operar máquinas.

Fertilidade

Os efeitos da dutasterida 0,5 mg/dia (dutasterida: n=27; placebo⁸: n=23) no líquido seminal⁵⁰ foram avaliados em voluntários normais de 18 a 52 anos, durante 52 semanas de tratamento e nas 24 semanas posteriores. Nas 52 semanas, a média de redução em relação à contagem inicial dos espermatozoides⁵¹, ao volume de sêmen³¹ e à motilidade dos espermatozoides⁵¹ foi de 23%, 26% e 18%, respectivamente, no grupo tratado com dutasterida (quando ajustado ao grupo placebo⁸). A concentração e a morfologia dos espermatozoides⁵¹ permaneceram inalteradas. Completadas 24 semanas pós-tratamento, a média de alteração da contagem total de espermatozoides⁵¹ foi 23% inferior à contagem inicial. Embora os valores médios de todos os parâmetros seminais tenham permanecido dentro dos intervalos normais durante todo o período avaliado e não tenham atingido o critério predefinido para ser considerados como mudança significativa (30%), dois indivíduos do grupo que recebeu dutasterida apresentaram redução da contagem de espermatozoides⁵¹ maior que 90% em comparação aos valores iniciais, com recuperação parcial durante as 24 semanas subsequentes ao tratamento. A importância clínica do efeito da dutasterida nas características seminais vinculadas à fertilidade dos pacientes não é conhecida.

Gravidez³⁷ e Lactação³⁸

A dutasterida é contraindicada para uso por mulheres. Não se estudou o uso da dutasterida em mulheres porque os dados pré-clínicos sugerem que a supressão dos níveis circulantes de di-hidrotestosterona pode inibir o desenvolvimento dos órgãos genitais externos de um feto⁵² do sexo masculino gerado por uma mulher exposta a esse medicamento.

Não se sabe se a dutasterida é eliminada pelo leite materno.

Categoria C de risco na gravidez³⁷ – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais⁵³ no feto⁵², mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez³⁷.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Estudos sobre metabolismo³² in vitro mostram que a dutasterida é metabolizada pela isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 humano. Portanto, as concentrações sanguíneas da dutasterida podem aumentar na presença de inibidores da CYP3A4.

Dados de estudos de fase II mostraram redução do clearance da dutasterida quando esta é coadministrada o com verapamil (37%) e diltiazem (44%), inibidores da CYP3A4. Por outro lado, não se observou nenhuma redução do clearance com a coadministração de anlodipino nem de outro antagonista⁵⁴ dos canais de cálcio. É improvável que a redução do clearance (e o aumento subsequente da exposição à dutasterida), seja clinicamente significativa, na presença de inibidores da CYP3A4, devido à larga margem de segurança (administraram-se a pacientes, por até 6 meses, doses até 10 vezes mais altas que a recomendada). Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário.

A dutasterida não é metabolizada, in vitro, pelas isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e CYP2D6, do citocromo P450 humano.

A dutasterida não inibe, in vitro, as enzimas humanas metabolizadoras de drogas do citocromo P450 nem induz, in vivo, as isoenzimas CYP1A, CYP2B e CYP3A, do citocromo P450, em ratos e cães.

Estudos in vitro demonstram que a dutasterida não desloca a varfarina, o diazepam, acenocumarol, femprocumona, nem a fenitoína das proteínas³⁰ plasmáticas e que esses modelos de compostos não deslocam a dutasterida. Os compostos testados com relação a interações medicamentosas ocorridas no homem incluem tansulosina, terazosina, varfarina, digoxina e colestiramina, e não se observou nenhuma interação farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente significativa.

Embora pesquisas sobre interações específicas não tenham sido feitas com outros compostos, aproximadamente 90% dos participantes de estudos de fase III de grande porte que receberam dutasterida tomavam concomitantemente outras medicações. Não se observou nenhuma interação adversa clinicamente significativa em estudos clínicos quando a dutasterida foi coadministrada com anti-hiperlipidêmicos, inibidores da enzima⁵⁵ conversora de angiotensina (ECA), agentes bloqueadores β-adrenérgicos⁵⁶, bloqueadores dos canais de cálcio, corticosteroides, diuréticos⁵⁷, drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs), inibidores da fosfodiesterase tipo 5 e antibióticos da classe das quinolonas.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Avodart deve ser armazenado na embalagem original e em temperatura ambiente (15–30°C). O prazo de validade é de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Avodart é apresentado na forma de cápsulas gelatinosas moles, de tom amarelo pálido, opacas e de formato oblongo, para uso oral contendo a inscrição GX CE2.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de uso

Avodart pode ser ingerido com ou sem alimentos (ver o item Propriedades Farmacocinéticas). As cápsulas devem ser engolidas inteiras e não podem ser mastigadas nem abertas, pois o contato com seu conteúdo provoca irritação da mucosa⁵⁸ orofaríngea⁵⁹.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia

– HPB

Homens adultos (inclusive idosos)

A dose recomendada de Avodart é uma cápsula (0,5 mg) administrada por via oral uma vez ao dia.

Embora seja possível observar melhora em estágio inicial, pode ser necessário prolongar o tratamento durante pelo menos 6 meses para avaliar objetivamente a existência ou não de resposta terapêutica⁶⁰ satisfatória.

Para o tratamento de HPB, Avodart pode ser administrado como monoterapia ou associado ao alfa-bloqueador tansulosina (0,4 mg).

– Alopecia⁷

Homens adultos

A dose recomendada de Avodart é uma cápsula (0,5 mg) administrada por via oral uma vez ao dia.

Uma melhora pode ser observada após 12 semanas de terapia, mas os pacientes podem precisar de tratamento por pelo menos seis meses para avaliar objetivamente se uma resposta satisfatória ao tratamento pode ser alcançada.

Dosagens especiais

Insuficiência renal¹⁴: O efeito da insuficiência renal¹⁴ sobre a farmacocinética de dutasterida não foi estudado. No entanto, nenhum ajuste dose está previsto para pacientes³⁵ com essa condição (ver o item Propriedades Farmacocinéticas).

Insuficiência hepática³⁶: O efeito da insuficiência hepática³⁶ sobre a farmacocinética de dutasterida não foi estudado (ver os itens Advertências e Precauções e Propriedades Farmacocinéticas).

REAÇÕES ADVERSAS

Avodart como monoterapia para HPB

Impotência⁶¹, diminuição da libido⁶², distúrbios da ejaculação⁶³ e ginecomastia⁶⁴ foram os eventos relatados com mais frequência nos estudos clínicos.

Reações adversas relacionadas à droga (com incidência¹¹ ≥ 1%) foram relatadas com mais frequência nos três estudos de fase III de Avodart em comparação com placebo⁸:

Não se observou nenhuma evidência de alteração dos eventos adversos durante os 2 anos de acompanhamento em estudos de extensão abertos.

Tratamento Combinado com Avodart e tansulosina para HPB

Houve relatos de reações adversas relacionadas à droga (com incidência¹¹ cumulativa ≥1%) na análise do estudo CombAT (Combinação de Avodart e tansulosina), sobre a comparação de Avodart 0,5 mg e tansulosina 0,4 mg uma vez ao dia por 4 anos (em combinação ou em monoterapia).

^a Combinação = 0,5 mg de dutasterida mais 0,4 mg de tansulosina uma vez ao dia.
^b Estes eventos adversos sexuais estão associados com o tratamento com dutasterida (incluindo a monoterapia e combinação com tansulosina). Estes eventos adversos podem persistir após a descontinuação do tratamento. O papel da dutasterida nesta persistência é desconhecido.
^c Abrange sensibilidade e aumento das mamas⁶⁵.

Avodart como monoterapia para Alopecia⁷

A dutasterida foi estudada para o tratamento de alopecia⁷ androgenética em três estudos clínicos de seis semanas: estudo ALO106377 (um estudo randomizado¹⁷, duplo-cego, placebo⁸-controlado para avaliar a eficácia e segurança da dutasterida 0,5 mg uma vez ao dia), estudo ARIA2004 (um estudo randomizado¹⁷, duplo-cego, placebo⁸-controlado, dose variável de dutasterida e finasterida) e o estudo ARI114263 (estudo randomizado¹⁷, duplo-cego, placebo⁸-controlado para avaliar a eficácia e segurança da dutasterida 0,5 mg, 0,1 mg, 0,02 mg, finasterida 1 mg ou placebo⁸). Nos estudos de alopecia⁷ ALO106377, ARIA2004 e ARI114263, os seguintes eventos adversos relacionados ao medicamento avaliados pelo investigador (≥ 2%) foram reportados com mais frequência no grupo Avodart em comparação ao placebo⁸:

Dados pós-comercialização

As reações adversas relacionadas à droga são classificadas, de acordo com a frequência, em: muito comuns (>1/10), comuns (>1/100 e ≥1/10), incomuns (>1/1.000 e ≥/100), raras (>1/10.000 e ≥1/1.000) e muito raras (≥1/10.000), incluindo-se relatos isolados. As categorias de frequência determinadas por dados pós-comercialização referem-se mais à taxa de relatos do que às frequências reais.

Reações raras: alopecia⁷ (principalmente perda de pelos corporais), hipertricose⁶⁸

Reações muito raras: reação alérgica⁶⁹, incluindo rash⁷⁰, prurido⁷¹, urticária⁷², edema⁷³ localizado, e angioedema⁷⁴; sintomas³ depressivos; dor e inchaço⁷⁵ nos testículos⁷⁶.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica⁶⁰ no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Em estudos feitos com voluntários, administraram-se doses únicas de dutasterida de até 40 mg/dia (80 vezes a dose terapêutica⁶⁰), por 7 dias, sem problemas de segurança significativos. Em estudos clínicos, doses de 5 mg ao dia foram administradas aos pacientes, por 6 meses, sem nenhum evento adverso adicional além dos observados com as doses terapêuticas de 0,5 mg.

Não há antídoto⁷⁷ específico contra a dutasterida, portanto, em caso de suspeita de superdosagem, deve-se administrar o tratamento sintomático⁷⁸ e de suporte apropriado.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS: 1.0107.0231
Farm. Resp.: Ana Carolina Carotta Anacleto CRF-RJ Nº 11580

Fabricado por:
Delpharm Poznan Spólka Akcyjna
189 Grunwaldzka Street, 60-322, Poznan – Polônia

Registrado e importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464 - Rio de Janeiro - RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

SAC 0800 701 22 33