Rivotril (Gotas)

(Bula do profissional de saúde)

Adulto e pediátrico

Distúrbio epiléptico

Rivotril® está indicado isoladamente ou como adjuvante no tratamento das crises epilépticas mioclônicas⁴, acinéticas, ausências típicas (pequeno mal), ausências atípicas (síndrome⁵ de Lennox-Gastaut). Rivotril® está indicado como medicação de segunda linha em espasmos⁶ infantis (Síndrome⁵ de West).

Em crises epilépticas clônicas (grande mal), parciais simples, parciais complexas e tônico-clônico generalizadas secundárias, Rivotril® está indicado como tratamento de terceira linha.

Adulto

Transtornos de ansiedade

• Como ansiolítico em geral.
• Distúrbio do pânico com ou sem agorafobia⁷.
• Fobia⁸ social.

Transtornos do humor

• Transtorno afetivo bipolar: tratamento da mania.
• Depressão maior: como adjuvante de antidepressivos (depressão ansiosa e na fase inicial de tratamento).

Emprego em síndromes psicóticas

• Tratamento da acatisia⁹.

Tratamento da síndrome⁵ das pernas inquietas

Tratamento da vertigem¹⁰ e sintomas¹¹ relacionados à perturbação do equilíbrio: como náuseas¹², vômitos¹³, pré-síncopes¹⁴ ou síncopes¹⁴, quedas, zumbidos, hipoacusia¹⁵, hipersensibilidade a sons, hiperacusia, plenitude aural, distúrbio da atenção auditiva, diplacusia.

Tratamento da síndrome⁵ da boca¹⁶ ardente

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Distúrbio epiléptico

Clonazepam é eficaz no tratamento de crises epilépticas do tipo ausência em pacientes refratários¹⁷ à terapia convencional¹⁸.

É também efetivo no controle da epilepsia¹⁹ precipitada por estímulo sensorial, como a epilepsia¹⁹ fotomioclônica ou epilepsia¹⁹ de “leitura”.^{1, 2}

Crises parciais complexas e focais respondem melhor ao clonazepam, em comparação a outros fármacos. Embora clonazepam seja tão eficaz quanto diazepam no tratamento de status epilepticus, seu uso é limitado, por causa do efeito depressor no sistema cardiorrespiratório.

Estudos demonstraram que a terapêutica²⁰ com clonazepam permite a redução ou interrupção de outro anticonvulsivante já em uso.^{3, 4, 5}

Clonazepam não é efetivo no tratamento de mioclonia²¹ pós-anóxica, porém é eficaz na epilepsia¹⁹ mioclônica²² e no controle de movimentos mioclônicos²³ com disartria²⁴.^{6, 7}

Em crianças, clonazepam é eficaz no tratamento de convulsões motoras menores e crises tipo “pequeno mal” refratárias²⁵ nas doses de 0,05 a 0,3 mg/kg/dia, divididas em doses, reduzindo as crises em até 70% dos pacientes.^{8, 9}

Transtornos de ansiedade

A terapêutica²⁰ com clonazepam é eficaz para o tratamento de transtorno do pânico a curto prazo com ou sem agorafobia⁷.¹⁰ O uso de clonazepam por mais de nove semanas não foi avaliado. A eficácia em crianças abaixo de 18 anos não foi estabelecida.¹¹

O tratamento da fobia⁸ com o uso de clonazepam é eficaz.¹²

Transtornos do humor

Estudos demonstraram que o uso de clonazepam reduz os sintomas¹¹ de mania em pacientes em surto.¹³

A terapêutica²⁰ com clonazepam na dose de 1,5 a 6 mg/dia foi eficaz no tratamento da depressão em 81% dos casos, com início do efeito ocorrendo a partir da primeira semana de tratamento.¹⁴ Quando adicionado à fluoxetina, o uso de clonazepam na dose de 0,5 a 1 mg, ao deitar-se, mostrou-se superior ao uso de fluoxetina como monoterapia. Esse efeito foi observado nas primeiras semanas de tratamento.¹⁵

Emprego em síndromes psicóticas

A eficácia de clonazepam no tratamento de acatisia⁹ tem sido demonstrada em relato de casos.¹⁶

Tratamento da síndrome⁵ das pernas inquietas

O uso de clonazepam na dose de 0,5 a 2 mg, ao deitar-se, mostrou-se efetivo na síndrome⁵ das pernas inquietas, reduzindo de modo significativo os movimentos das pernas, melhorando assim o padrão de sono analisado por polissonografia²⁶.¹⁷

Tratamento da vertigem¹⁰ e sintomas¹¹ relacionados à perturbação do equilíbrio

Clonazepam é efetivo no tratamento de vertigem¹⁰ e distúrbios de equilíbrio.¹⁸

Tratamento da síndrome⁵ da boca¹⁶ ardente

O uso de clonazepam no tratamento da síndrome⁵ da boca¹⁶ ardente de etiologia²⁷ desconhecida resultou em melhora dos sintomas¹¹ em 70% dos pacientes.¹⁹

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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

Clonazepam apresenta propriedades farmacológicas comuns aos benzodiazepínicos, que incluem efeitos anticonvulsivantes, sedativos, relaxantes musculares e ansiolíticos. Assim como acontece com outros benzodiazepínicos, acredita-se que esses efeitos podem ser mediados principalmente pela inibição pós- sináptica mediada pelo GABA³⁰, embora os dados em animais tenham mostrado adicionalmente um efeito de clonazepam sobre a serotonina. Os dados em animais e as pesquisas eletroencefalográficas em humanos mostraram que clonazepam suprime rapidamente muitos tipos de atividade paroxística, incluindo o aparecimento de ondas pontiagudas e descarga de ondas na ausência de convulsões (pequeno mal), ondas lentas pontiagudas, ondas pontiagudas generalizadas, espículas temporais ou de outra localização, bem como espículas e ondas irregulares.

As anormalidades generalizadas do eletroencefalograma³¹ são suprimidas mais regularmente que as anormalidades focais. De acordo com esses achados, clonazepam apresenta efeitos benéficos em epilepsias generalizadas e focais.

Farmacocinética

– Absorção

Clonazepam é rapidamente e quase completamente absorvido após administração oral de Rivotril® comprimidos. As concentrações plasmáticas máximas de clonazepam são alcançadas dentro de 1 – 4 horas. A meia-vida de absorção é de, aproximadamente, 25 minutos. A biodisponibilidade absoluta é 90%. Os comprimidos de Rivotril® são bioequivalentes à solução oral com relação à extensão de absorção do clonazepam, enquanto a taxa de absorção é ligeiramente mais lenta para os comprimidos.

As concentrações de clonazepam no estado de equilíbrio, para um esquema de administração de uma dose/dia, são três vezes maiores que aquelas obtidas com uma única dose oral. As taxas previstas de acúmulo para regimes diários de duas vezes e três vezes são 5 e 7, respectivamente. Após doses orais múltiplas de 2 mg, três vezes ao dia, as concentrações do estado de equilíbrio pré-dose de clonazepam atingiram uma média de 55 ng/mL. A relação entre a concentração plasmática e dose administrada de clonazepam é linear. As concentrações plasmáticas anticonvulsivantes alvo de clonazepam variam de 20 a 70 ng/mL. Efeitos tóxicos graves, incluindo frequência elevada de crises, ocorreram na maioria dos pacientes com concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio acima de 100 ng/mL. Em pacientes com distúrbios de pânico; as concentrações efetivas de clonazepam na redução da frequência de ataques de pânico foram de aproximadamente 20 ng/mL.

– Distribuição

Clonazepam distribui-se rapidamente a vários órgãos e tecidos corporais, com captação preferencial pelas estruturas cerebrais.

O volume médio de distribuição de clonazepam é estimado em cerca de 3 L/kg. A meia-vida de distribuição é aproximadamente 0,5 – 1 hora. A ligação às proteínas³² plasmáticas de clonazepam é entre 82% e 86%.

– Metabolismo³³

Clonazepam é eliminado por biotransformação, com a eliminação subsequente de metabólitos³⁴ na urina³⁵ e bile³⁶. A biotransformação ocorre, principalmente, pela redução do grupo 7-nitro para o derivado 4-amino. O principal metabólito³⁷ é o 7-amino-clonazepam, que tem apresentado apenas discreta atividade anticonvulsivante. Foram também identificados quatro outros metabólitos³⁴ que estão presentes em proporção muito pequena: o produto pode ser acetilado para formar 7-acetamido-clonazepam ou glucuronizado. O 7- acetamido-clonazepam e o 7-amino-clonazepam podem ser adicionalmente oxidados e conjugados.

Os citocromos P-450 da família 3A desempenham importante papel no metabolismo³³ de clonazepam, particularmente na nitroredução de clonazepam em metabólitos³⁴ farmacologicamente inativos.

Os metabólitos³⁴ estão presentes na urina³⁵ sob a forma livre e como componentes conjugados (glucuronídeo e sulfato).

– Eliminação

A meia-vida de eliminação é de 30 a 40 horas. A depuração é 55 mL/min.

Cinquenta por cento a 70% da dose oral de clonazepam é excretada na urina³⁵ e 10% a 30% nas fezes, quase exclusivamente sob a forma livre ou de metabólitos³⁴ conjugados. Menos de 2% de clonazepam inalterado aparece na urina³⁵.

Os dados disponíveis indicam que a farmacocinética de clonazepam é dose independente. Em voluntários participantes de estudos com dose múltipla, as concentrações plasmáticas de clonazepam são proporcionais à dose. A farmacocinética de clonazepam após a administração repetida é previsível por estudos de dose única. Isso não representa evidência de que clonazepam induz seu próprio metabolismo³³ ou o metabolismo³³ de outros medicamentos em humanos.

As cinéticas³⁸ de eliminação em crianças são similares àquelas observadas em adultos.

– Farmacocinética em situações clínicas especiais

Não foram realizados estudos controlados para examinar a influência do sexo e idade sobre a farmacocinética de clonazepam. Não foi estudado o efeito das doenças renais e hepáticas³⁹ sobre a farmacocinética de clonazepam. Entretanto, com base nos critérios farmacocinéticos, não há necessidade de ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal⁴⁰.

A meia-vida de eliminação e os valores de depuração em recém-nascidos estão na mesma ordem de magnitude daqueles relatados em adultos.

A farmacocinética de clonazepam em pacientes idosos não foi estabelecida.

Estudos pré-clínicos

Carcinogenicidade, mutagenicidade, infertilidade⁴¹: não foram realizados estudos de carcinogenicidade com clonazepam, porém um estudo com o medicamento oral administrado cronicamente por 18 meses em ratos não revelou nenhum tipo de tumor⁴² relacionado ao clonazepam em doses testadas até 300 mg/kg/dia. Adicionalmente, não há evidência de potencial mutagênico, conforme confirmado pelos três testes de reparo (rec. Pol, Uvr.) e testes de reversão (Ames) ambos in vitro ou em ratos (in vitro / in vivo). Em estudo de fertilidade de duas gerações com clonazepam administrado oralmente para ratos em doses de 10 ou 100 mg/kg/dia, foi constatada diminuição do número de gravidez⁴³ e diminuição da sobrevivência⁴⁴ de crias até desmamar. Esses efeitos não foram observados em nível de dose de 5 mg/kg/dia.

Teratogenicidade: não foram observados efeitos adversos maternos ou embriofetais em ratos e camundongos, após administração de clonazepam oral, durante a organogênese, em doses de até 20 ou 40 mg/kg/dia, respectivamente. Em vários estudos em coelhos, após administração de doses de clonazepam de até 20 mg/kg/dia, foi observada baixa incidência⁴⁵, não relacionada à dose, de um padrão de malformações⁴⁶ similares [palato⁴⁷ fendido, pálpebra aberta, alterações no osso esterno⁴⁸ (estérnebra) e imperfeições dos membros].

CONTRAINDICAÇÕES

Rivotril® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a clonazepam ou a qualquer dos excipientes do medicamento, a pacientes com insuficiência respiratória⁴⁹ grave ou comprometimento hepático grave, pois os benzodiazepínicos podem levar à ocorrência de encefalopatia⁵⁰ hepática⁵¹.

Rivotril® comprimidos e gotas são contraindicados para o tratamento de transtornos do pânico em pacientes com histórico médico de apneia⁵² do sono.

Rivotril® é contraindicado a pacientes com glaucoma⁵³ agudo⁵⁴ de ângulo fechado. Rivotril® pode ser usado por pacientes com glaucoma⁵³ de ângulo aberto, desde que estejam recebendo terapia apropriada.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Informações gerais

Pode ocorrer perda de efeito durante o tratamento com clonazepam.

Em alguns estudos, até 30% dos pacientes apresentaram perda da atividade anticonvulsivante, frequentemente dentro de três meses iniciais da administração. Em alguns casos, o ajuste de dose pode restabelecer a eficácia.

Comprometimento hepático: os benzodiazepínicos podem ter um papel que contribui para a ocorrência de episódios de encefalopatia⁵⁰ hepática⁵¹ no comprometimento hepático grave. Deve-se ter cautela especial ao administrar Rivotril® a pacientes com comprometimento hepático leve a moderado (vide item “Contraindicações”).

Insuficiência renal⁴⁰: os metabólitos³⁴ de Rivotril® são excretados pelos rins⁵⁵. Para evitar seu acúmulo excessivo, cuidados especiais devem ser tomados na administração do medicamento a pacientes com insuficiência renal⁴⁰.

Sistema nervoso central⁵⁶ (SNC⁵⁷), psicose⁵⁸ e depressão: Rivotril® deve ser usado com cautela especial em pacientes com ataxia⁵⁹. O uso de benzodiazepínicos não é recomendado para o tratamento primário de doença psicótica. Pacientes com histórico de depressão e / ou tentativas de suicídio devem ser mantidos sob supervisão rigorosa.

Miastenia⁶⁰ grave: assim como ocorre com qualquer substância com propriedades depressoras do SNC⁵⁷ e / ou relaxantes musculares, é necessário ter cautela especial ao administrar Rivotril® a um paciente com miastenia⁶⁰ grave.

Uso concomitante de álcool / depressores do SNC⁵⁷: o uso concomitante de Rivotril® com álcool e / ou depressores do SNC⁵⁷ deve ser evitado, visto que possuem o potencial de aumentar os efeitos clínicos de Rivotril®, possivelmente incluindo sedação⁶¹ grave que pode resultar em coma⁶² ou morte, depressão cardiovascular e/ou respiratória clinicamente relevante (vide itens “Interações Medicamentosas” e “Superdose”). Rivotril® deve ser utilizado com cautela especial em caso de intoxicação aguda com álcool ou drogas.

Reações psiquiátricas e “paradoxais”: sabe-se que ocorrem reações paradoxais como inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, ansiedade, delírio⁶³, raiva⁶⁴, pesadelos, alucinações⁶⁵, psicose⁵⁸, comportamento inapropriado e outros efeitos comportamentais adversos ao utilizar benzodiazepínicos (vide item “Reações Adversas – Pós-comercialização”). Caso tais reações ocorram, o uso do medicamento deve ser descontinuado. A probabilidade de ocorrência de reações paradoxais é maior em crianças e idosos.

Amnésia⁶⁶: pode ocorrer amnésia⁶⁶ anterógrada com o uso de benzodiazepínicos em doses terapêuticas, sendo que o risco aumenta com doses mais altas.

Apneia⁵² do sono: o uso de benzodiazepínicos não é recomendado em pacientes com apneia⁵² do sono devido a possíveis efeitos aditivos na depressão respiratória. Portanto, Rivotril® oral não deve ser usado para transtorno do pânico em pacientes com apneia⁵² do sono. Em caso de ataque de pânico agudo⁵⁴, clonazepam parenteral deve ser administrado apenas se o paciente for monitorado rigorosamente (vide item “Contraindicações”). A ocorrência de apneia⁵² do sono parece ser mais comum em pacientes com epilepsia¹⁹ e a relação entre apneia⁵² do sono, ocorrência de crise e hipóxia⁶⁷ pós-ictal precisa ser levada em consideração tendo em vista a sedação⁶¹ induzida por benzodiazepínicos e a depressão respiratória. Portanto, clonazepam deve ser usado apenas em pacientes epilépticos com apneia⁵² do sono quando o benefício esperado superar o possível risco.

Distúrbios respiratórios: a dose de Rivotril® deve ser ajustada com cuidado de acordo com as necessidades individuais em pacientes com doença preexistente do sistema respiratório⁶⁸ (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica).

Epilepsia¹⁹: a dose de Rivotril® deve ser ajustada com cautela de acordo com as necessidades individuais em pacientes em tratamento com outros medicamentos de ação central ou agentes anticonvulsivantes (antiepilépticos) (vide item “Interações Medicamentosas”). Medicamentos anticonvulsivantes, incluindo Rivotril®, não devem ser descontinuados abruptamente em pacientes com epilepsia¹⁹, visto que isso pode ocasionar um estado epiléptico. Quando na opinião do médico houver a necessidade de diminuir ou descontinuar a dose, isso deve ser feito gradualmente.

Quando usado em pacientes nos quais coexistem vários tipos de distúrbios epilépticos, Rivotril® pode aumentar a incidência⁴⁵ ou precipitar o aparecimento de crises tônico-clônicas generalizadas (grande mal). Isso pode requerer a adição de anticonvulsivantes adequados ou aumento de suas dosagens. O uso concomitante de ácido valproico e Rivotril® pode causar estado epiléptico de pequeno mal.

Intolerância à lactose⁶⁹: pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose⁷⁰, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose⁷¹-galactose⁷⁰ não devem tomar esse medicamento.

Porfiria⁷²: em pacientes com porfiria⁷², Rivotril® deve ser usado com cautela, pois pode apresentar um efeito porfirogênico.

Abuso e dependência do medicamento

O uso de benzodiazepínicos pode levar ao desenvolvimento de dependência física e psicológica (vide item “Reações adversas”). O risco de dependência aumenta de acordo com a dose e com a duração do tratamento e também é maior em pacientes com antecedentes médicos de álcool e/ou abuso de drogas. Foi relatada a ocorrência de abuso em indivíduos com abuso de outras drogas. Rivotril® deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com histórico de abuso de álcool ou drogas. Uma vez que a dependência se desenvolve, a descontinuação brusca do tratamento será acompanhada pelos sintomas¹¹ de abstinência. Durante tratamentos prolongados, os sintomas¹¹ de abstinência podem se desenvolver, especialmente com doses elevadas, quando a dose diária for reduzida rapidamente ou descontinuada bruscamente. Os sintomas¹¹ incluem psicoses, distúrbio comportamental, tremor, sudorese⁷³, agitação, distúrbios do sono e ansiedade, cefaleia⁷⁴, diarreia⁷⁵, dores musculares, câimbras⁷⁶, extrema ansiedade, tensão, cansaço, inquietação, alteração de humor, confusão, irritabilidade e convulsões epiléticas, que podem ser associadas à doença de base. Em casos graves, podem ocorrer os seguintes sintomas¹¹: desrealização, despersonalização, hiperacusia, parestesias⁷⁷, hipersensibilidade à luz, ruídos ou ao contato físico ou alucinações⁶⁵. Uma vez que o risco dos sintomas¹¹ de abstinência é maior após descontinuação brusca do tratamento, a retirada brusca do medicamento deve ser evitada, e o tratamento – mesmo de curta duração – deve ser interrompido pela redução gradativa da dose diária.

Os sintomas¹¹ de descontinuação mais graves foram normalmente limitados àqueles pacientes que receberam doses excessivas durante um período de tempo prolongado. Sintomas¹¹ de descontinuação geralmente moderados (por exemplo, disforia⁷⁸ e insônia) foram relatados após a descontinuação abrupta de benzodiazepínicos administrados continuamente em níveis terapêuticos durante vários meses. Consequentemente, após a terapia prolongada, a interrupção abrupta deve ser geralmente evitada, e deve ser realizada diminuição gradual e programada (vide item “Posologia e Modo de Usar”). Os indivíduos predispostos a adquirir dependência (como os viciados em drogas ou álcool) devem ser vigiados com cuidado, quando recebem clonazepam ou outros agentes psicotrópicos⁷⁹, por causa da pré-disposição desses pacientes em adquirir hábito e dependência.

Distúrbio epiléptico

Trabalhos recentes sugerem uma associação entre o uso de medicamentos anticonvulsivantes por mulheres com epilepsia¹⁹ e a incidência⁴⁵ elevada de deficiência congênita⁸⁰ nas crianças nascidas dessas mulheres. Os dados são mais abrangentes em relação à difenil-hidantoína e ao fenobarbital, mas esses também são os anticonvulsivantes prescritos mais comumente. Relatórios menos sistemáticos ou históricos sugerem uma possível associação similar com o uso de todos os medicamentos anticonvulsivantes conhecidos.

Os estudos que sugerem uma elevada incidência⁴⁵ de deficiências congênitas⁸¹ em crianças nascidas de mulheres epilépticas tratadas com medicamentos anticonvulsivantes não podem ser considerados adequados para provar uma relação de causa/efeito definitiva. Existem problemas metodológicos intrínsecos para a obtenção de dados adequados sobre teratogenicidade em humanos. Também existe a possibilidade de outros fatores, por exemplo, fatores genéticos ou a própria condição epiléptica, que podem ser mais importantes que a terapia com medicamentos, em relação à causa de defeitos congênitos⁸². A grande maioria das gestantes em uso de medicação anticonvulsivante gera crianças normais. É importante notar que os medicamentos anticonvulsivantes não devem ser descontinuados em pacientes para os quais o medicamento é administrado para prevenir ataques epilépticos, por causa da forte possibilidade de precipitar estados epilépticos, com hipóxia⁶⁷ e risco de morte. Em casos individuais, em que a gravidade e frequência da disfunção epiléptica permitem a interrupção do medicamento, sem que isso represente sério risco para a paciente, a descontinuação do medicamento pode ser considerada antes e durante a gravidez⁴³, embora não se possa dizer com confiança que mesmo ataques epilépticos moderados não possam representar perigo para o desenvolvimento do embrião ou feto⁸³. Essas informações devem ser consideradas no tratamento ou aconselhamento de mulheres epilépticas com potencial para engravidar.

A administração de doses elevadas no último trimestre da gestação ou durante o trabalho de parto pode causar irregularidade nos batimentos cardíacos do feto⁸³, hipotermia⁸⁴, hipotonia⁸⁵, depressão respiratória moderada e dificuldade de sucção no recém-nascido. Deve-se levar em consideração que tanto a gestação quanto a descontinuação do medicamento podem causar exacerbação da epilepsia¹⁹.

Testes laboratoriais: Recomenda-se realizar exames de sangue⁸⁶ periódicos e testes da função hepática⁵¹ durante a terapia a longo prazo com Rivotril®.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas, quando for o caso

Mesmo quando administrado do modo recomendado, clonazepam pode causar lentidão de reações, de tal modo que a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas seja alterada. Esse efeito é agravado pelo consumo de álcool. Portanto, deve-se evitar dirigir, operar máquinas e exercer outras atividades perigosas, pelo menos nos primeiros dias do tratamento. A decisão sobre essa questão depende do médico e deve ser baseada na resposta do paciente ao tratamento e na dose recomendada ao paciente (vide itens “Interações Medicamentosas” e “Reações Adversas”).

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Até o momento, não há informações de que clonazepam possa causar doping.

Gestação e lactação⁸⁷

Categoria de risco na gravidez⁴³: C. Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais⁸⁸ no feto⁸³, mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez⁴³.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Rivotril® somente pode ser administrado durante a gestação se houver indicação absoluta.

Em diversos estudos, foi sugerida malformação⁸⁹ congênita⁸⁰ associada ao uso de medicamentos benzodiazepínicos (diazepam e clordiazepóxido) (vide item “Interações Medicamentosas – Distúrbio epiléptico”). Rivotril® só deve ser administrado a gestantes se os benefícios potenciais superarem os riscos potenciais para o feto⁸³. Deve ser considerada a possibilidade de que uma mulher em idade fértil pode estar grávida por ocasião do início da terapia. Caso este medicamento seja usado durante a gravidez⁴³, a paciente deve ser avisada do perigo potencial ao feto⁸³. As pacientes também devem ser avisadas que, se engravidarem ou pretenderem engravidar durante a terapia, devem consultar seu médico sobre a possibilidade de descontinuar o medicamento.

Sintomas¹¹ de retirada em recém-nascidos foram relatados ocasionalmente com o uso de benzodiazepínicos.

Lactação⁸⁷

Embora tenha sido mostrado que clonazepam é excretado pelo leite materno apenas em pequenas quantidades, as mães submetidas ao tratamento com Rivotril® não devem amamentar. Se houver absoluta indicação para o uso do medicamento, o aleitamento deve ser descontinuado.

Uso em crianças

Por causa da possibilidade de ocorrência de efeitos adversos no desenvolvimento físico e mental tornarem- se aparentes somente depois de muitos anos, uma avaliação de risco / benefício do uso a longo prazo de Rivotril® é importante em pacientes pediátricos que são tratados por distúrbios epilépticos.

Rivotril® pode causar aumento da salivação e das secreções brônquicas em lactentes⁹⁰ e crianças pequenas. Portanto, recomenda-se especial atenção para manter as vias aéreas livres.

Não há experiência de estudos clínicos com Rivotril® em pacientes com distúrbio do pânico com idade inferior a 18 anos.

Ocorreram sintomas¹¹ de descontinuação do tipo barbiturato após a descontinuação de benzodiazepínicos (vide item “Abuso e dependência do medicamento”).

Uso em idosos

Os efeitos farmacológicos dos benzodiazepínicos parecem ser maiores em pacientes idosos do que em pacientes mais jovens, mesmo em concentrações plasmáticas similares de benzodiazepínicos, possivelmente por causa de alterações relacionadas à idade em interações de receptores de medicamentos, mecanismos

pós-receptor e função orgânica.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Rivotril® pode ser administrado concomitantemente com um ou mais agentes antiepilépticos. A probabilidade de interações farmacocinéticas com esses outros medicamentos é baixa. Entretanto, a inclusão de mais um medicamento ao esquema de tratamento do paciente requer cuidadosa avaliação da resposta ao tratamento, porque há maior possibilidade de ocorrerem eventos adversos, tais como sedação⁶¹ e apatia⁹¹. Nesses casos, a dose de cada medicamento deve ser ajustada, para atingir os efeitos ideais desejados.

Interações farmacocinéticas fármaco⁹² / fármaco⁹² (IFF): fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, lamotrigina e, em menor grau, valproato podem aumentar a depuração de clonazepam, reduzindo assim as concentrações plasmáticas de clonazepam em até 38% durante o tratamento concomitante.

Rivotril® possui o potencial de influenciar as concentrações de fenitoína. Por causa da natureza bidirecional da interação clonazepam-fenitoína, observou-se que os níveis de fenitoína permaneceram inalterados, aumentaram ou diminuíram com a administração concomitante com Rivotril® dependendo da dose e dos fatores do paciente.

Rivotril® por si só não induz as enzimas responsáveis pelo seu próprio metabolismo³³. As enzimas envolvidas no metabolismo³³ de Rivotril® não foram identificadas claramente, mas incluem CYP3A4. Os inibidores de CYP3A4 (por exemplo, fluconazol) podem comprometer o metabolismo³³ de Rivotril® e levar a concentrações e efeitos exagerados.

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, sertralina (fraco indutor de CYP3A4) e fluoxetina (inibidor de CYP2D6) e o medicamento antiepiléptico felbamato (inibidor de CYP2C19; indutor de CYP3A4) não afetam a farmacocinética de clonazepam, quando administrados concomitantemente.

A literatura sugere que a ranitidina, um agente que diminui a acidez estomacal, não altera de forma significativa a farmacocinética de clonazepam.

Interações farmacodinâmicas fármaco⁹² / fármaco⁹² (IFF): a combinação de Rivotril® com ácido valproico pode causar crises epilépticas do tipo pequeno mal.

Efeitos colaterais⁸⁸ aumentados como sedação⁶¹ e depressão cardiorrespiratória podem ocorrer também quando Rivotril® é coadministrado com qualquer agente depressor de ação central, incluindo álcool.

O álcool deve ser evitado por pacientes que recebem Rivotril® (vide item “Advertências e Precauções” e “Superdose”).

No tratamento combinado de medicamentos de ação central, a dose de cada medicamento deve ser ajustada, para obter efeito ótimo.

Interações fármaco⁹² / alimento: interações com alimentos não foram estabelecidas. Em condições de sono laboratorial, cafeína e clonazepam têm efeitos mutuamente antagônicos, não tendo sido encontradas alterações sobre parâmetros relacionados ao sono (estágio de adormecimento e tempo total do sono), quando esses dois medicamentos são administrados simultaneamente. O suco de toranja diminui a atividade do citocromo P-450 3A4, que está envolvido no metabolismo³³ de clonazepam, e pode contribuir para o aumento das concentrações plasmáticas do fármaco⁹².

Interações fármaco⁹² / laboratório: interações com testes laboratoriais não foram estabelecidas.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Rivotril® solução oral deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC) e protegido do calor.

Prazo de validade

Rivotril® solução oral possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

A solução oral de Rivotril® é um líquido límpido a quase límpido, incolor a levemente amarelado ou amarelo esverdeado.

Características organolépticas

A solução oral de Rivotril® apresenta aroma de pêssego. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar

Administrar por via oral. Para usar, deve-se gotejar com o frasco na vertical e bater levemente no fundo para iniciar o gotejamento. As gotas devem ser dissolvidas em um pouco de líquido não alcoólico. Nunca administrar as gotas diretamente na boca¹⁶.

A tampa possui lacre inviolável. Caso o lacre esteja rompido, não receba o frasco ou retorne ao local da compra.

Posologia padrão

A posologia depende da indicação e deve ser individualizada, de acordo com a resposta clínica, tolerabilidade e idade do paciente.

Para garantir um ajuste ideal das doses, lactentes⁹⁰ devem ser tratados com a forma farmacêutica em gotas. Os comprimidos de 0,5 mg facilitam a administração de doses diárias mais baixas para adultos nas fases iniciais do tratamento. Recomenda-se, de modo geral, que o tratamento seja iniciado com doses mais baixas, que poderão ser aumentadas conforme necessário. As doses insuficientes não produzem o efeito desejado, e, entretanto, doses muito elevadas ou excessivas acentuam os efeitos adversos de Rivotril®. Por isso, o ajuste apropriado da dose deve sempre ser realizado individualmente, de acordo com a indicação.

Uma dose oral única de Rivotril® começa a ter efeito dentro de 30 a 60 minutos e continua eficaz por 6 a 8 horas em crianças e 8 a 12 horas em adultos.

Caso o paciente se esqueça de tomar uma dose, nunca se deve dobrar a dose na próxima tomada. Em vez disso, deve-se apenas continuar com a próxima dose no tempo determinado.

Distúrbios epilépticos

– Adultos

A dose inicial para adultos com crises epilépticas não deve exceder 1,5 mg/dia, dividida em três doses. A dose pode ser aumentada com acréscimos de 0,5 a 1 mg, a cada três dias, até que as crises epilépticas estejam adequadamente controladas ou até que os efeitos colaterais⁸⁸ tornem qualquer incremento adicional intolerável. A dose de manutenção deve ser individualizada para cada paciente, dependendo da resposta. A dose diária máxima recomendada é de 20 mg e não deve ser excedida. O uso de múltiplos anticonvulsivantes pode resultar no aumento dos efeitos adversos depressores. Isso deve ser considerado antes de adicionar Rivotril® ao regime anticonvulsivante existente.

– Recém-nascidos e crianças (até 10 anos de idade ou 30 kg de peso corpóreo)

Rivotril® é administrado por via oral. Para minimizar a sonolência, a dose inicial média para recém- nascidos e crianças deve estar entre 0,01 e 0,03 mg/kg/dia, porém não deve exceder 0,05 mg/kg/dia, dividido em duas ou três doses diárias.

A dose não deve ser aumentada em mais que 0,25 a 0,5 mg, a cada três dias, até que seja alcançada a dose diária de manutenção de 0,1 a 0,2 mg/kg, a não ser que as crises epilépticas estejam controladas ou os efeitos colaterais⁸⁸ sejam intoleráveis.

– Crianças com idade entre 10 e 16 anos

Com base nas doses estabelecidas para crianças até 10 anos de idade (ver acima) e para os adultos (ver acima), recomenda-se para essa faixa etária o seguinte esquema: dose inicial de 1 a 1,5 mg/dia, dividida em 2 a 3 doses. A dose pode ser aumentada em 0,25 a 0,5 mg, a cada três dias, até que seja atingida a dose de manutenção individual (usualmente 3 a 6 mg/dia).Sempre que possível, a dose diária deve ser dividida em três doses iguais. Caso as doses não sejam divididas de forma equitativa, a maior dose deve ser administrada antes de o paciente se deitar. O nível da dose de manutenção é atingido após 1 a 3 semanas de tratamento. Quando o nível da dose de manutenção for atingido, a quantidade diária pode ser administrada em esquema de dose única à noite.

Antes de adicionar Rivotril® a um esquema anticonvulsivante preexistente, deve-se considerar que o uso de múltiplos anticonvulsivantes pode resultar em

aumento dos eventos adversos.

Tratamento dos transtornos de ansiedade

• Distúrbio do pânico: a dose inicial para adultos com distúrbio do pânico é de 0,5 mg/dia, dividida em duas doses. A dose pode ser aumentada com acréscimos de 0,25 a 0,5 mg/dia, a cada três dias, até que o distúrbio do pânico esteja controlado ou até que os efeitos colaterais⁸⁸ tornem qualquer acréscimo adicional intolerável. A dose de manutenção deve ser individualizada para cada paciente, de acordo com a resposta. A maioria dos pacientes pode esperar o equilíbrio desejado entre a eficácia e os efeitos colaterais⁸⁸ com doses de 1 a 2 mg/dia, mas alguns poderão necessitar de doses de até 4 mg/dia. A administração de uma dose, antes de o paciente se deitar, além de reduzir a inconveniência da sonolência, pode ser desejável especialmente durante o início do tratamento. O tratamento deve ser descontinuado gradativamente, com a diminuição de 0,25 mg/dia, a cada três dias, até que o medicamento seja totalmente descontinuado.
• Nas crises agudas de pânico: deve-se administrar 1 comprimido de Rivotril® sublingual. Recomenda-se que o tempo de permanência sob a língua⁹³ seja de três minutos, sem deglutir⁹⁴ ou mastigar o comprimido.
• Como ansiolítico em geral: 0,25 mg a 4,0 mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 0,5 a 1,5 mg/dia (dividida em 3 vezes ao dia).
• Tratamento da fobia⁸ social: 0,25 mg/dia até 6,0 mg/dia (2,0 mg, 3 vezes ao dia). Em geral, a dose recomendada deve variar entre 1,0 e 2,5 mg/dia.

Tratamento dos transtornos do humor

• Transtorno afetivo bipolar (tratamento da mania): 1,5 mg a 8 mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 2,0 e 4,0 mg/dia.
• Depressão maior (como adjuvante de antidepressivos): 0,5 a 6,0 mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 2,0 e 4,0 mg/dia.

Para o emprego em síndromes psicóticas

• Tratamento da acatisia⁹: 0,5 mg a 4,5 mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 0,5 e 3,0 mg/dia.

Tratamento da síndrome⁵ das pernas inquietas

De 0,5 mg a 2,0 mg ao dia.

Tratamento dos movimentos periódicos das pernas durante o sono

De 0,5 mg a 2,0 mg ao dia.

Tratamento da vertigem¹⁰ e sintomas¹¹ relacionados à perturbação do equilíbrio, como náuseas¹², vômitos¹³, pré-síncopes¹⁴ ou síncopes¹⁴, quedas, zumbidos, hipoacusia¹⁵, hipersensibilidade a sons, hiperacusia, plenitude aural, distúrbio da atenção auditiva, diplacusia e outros

De 0,5 mg a 1,0 mg ao dia (duas vezes ao dia). O aumento da dose não aumenta o efeito antivertiginoso, e doses diárias superiores a 1,0 mg não são recomendáveis, pois podem exercer efeito contrário, ou seja, piorar a vertigem¹⁰. O aumento da dose pode ser útil no tratamento de hipersensibilidade a sons intensos, pressão nos ouvidos e zumbido.

Tratamento da síndrome⁵ da boca¹⁶ ardente

De 0,25 a 6,0 mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 1,0 e 2,0 mg/dia.

Uso em idosos

A dose mais baixa possível deve ser utilizada em idosos (vide “Advertências e Precauções”). Deve-se ter especial cuidado durante a titulação.

Comprometimento hepático

Pacientes com comprometimento hepático grave não devem ser tratados com clonazepam (vide item “Contraindicações”). Pacientes com comprometimento hepático leve a moderado devem receber a dose mais baixa possível.

Instruções especiais de administração

Rivotril® pode ser administrado concomitantemente com um ou mais agentes antiepilépticos, mas, nesse caso, a dose de cada medicamento deve ser ajustada para atingir o efeito ideal.

Assim como para todos os agentes antiepilépticos, o tratamento com Rivotril® não deve ser interrompido bruscamente. Desse modo, a dose deve ser reduzida gradativamente (vide item “Reações adversas”).

REAÇÕES ADVERSAS

Os efeitos colaterais⁸⁸ que ocorreram com maior frequência com Rivotril® são referentes à depressão do SNC⁵⁷. Algumas das reações são transitórias e desaparecem espontaneamente no decorrer do tratamento ou com a redução da dose. Elas podem ser prevenidas parcialmente pelo aumento lento da dose no início do tratamento.

Dados de três estudos clínicos sobre distúrbio do pânico, controlados por placebo²⁸, que incluíram 477 pacientes sob tratamento ativo, estão apresentados na tabela a seguir (Tabela 1). Os eventos adversos que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes, em, pelo menos, um dos grupos de tratamento ativo, foram incluídos.

Tabela 1 – Eventos adversos ocorridos em ≥ 5% dos pacientes em, pelo menos, um dos grupos de tratamento ativo

Evento adverso	Placebo28 (%) (n = 294)	1 a < 2 mg/dia (%) (n = 129)	2 a < 3 mg/dia (%) (n = 113)	> 3 mg/dia (%) (n = 235)
Sonolência	15,6	42,6	58,4	54,9
Cefaleia74	24,8	13,2	15,9	21,3
Infecção95 de vias aéreas superiores	9,5	11,6	12,4	11,9
Fadiga96	5,8	10,1	8,8	9,8
Gripe97	7,1	4,7	7,1	9,4
Depressão	2,7	10,1	8,8	9,4
Vertigem10	5,4	5,4	12,4	8,9
Irritabilidade	2,7	7,8	5,3	8,5
Insônia	5,1	3,9	8,8	8,1
Ataxia59	0,3	0,8	4,4	8,1
Perda do equilíbrio	0,7	0,8	4,4	7,2
Náusea98	5,8	10,1	9,7	6,8
Coordenação anormal	0,3	3,1	4,4	6,0
Sensação de cabeça99 leve	1,0	1,6	6,2	4,7
Sinusite100	3,7	3,1	8,0	4,3
Concentração prejudicada	0,3	2,3	5,3	3,8

Pós-comercialização

Distúrbios do sistema imunológico¹⁰¹: foram relatadas reações alérgicas e muito poucos casos de anafilaxia¹⁰², com o uso de benzodiazepínicos.

Distúrbios endócrinos: em crianças, foram relatados casos isolados, reversíveis, de desenvolvimento de características sexuais secundárias prematuramente (puberdade precoce incompleta).

Distúrbios psiquiátricos: foram observados amnésia⁶⁶, alucinações⁶⁵, histeria, psicose⁵⁸, tentativa de suicídio (os efeitos sobre o comportamento podem ocorrer com maior probabilidade em pacientes com história de distúrbios psiquiátricos), despersonalização, distúrbio de memória, desinibição orgânica, ideias suicidas, lamentações, distúrbios emocionais e de humor, estado confusional e desorientação.

Pode ocorrer depressão em pacientes tratados com Rivotril®, a qual também pode estar associada à doença de base.

Foram observadas as seguintes reações paradoxais: inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, nervosismo, hostilidade, ansiedade, distúrbios do sono, delírio⁶³, raiva⁶⁴, pesadelos, sonhos anormais, alucinações⁶⁵, psicose⁵⁸, hiperatividade, comportamento inapropriado e outros efeitos comportamentais adversos são conhecidos por ocorrerem. Caso isso ocorra, o uso do medicamento deve ser descontinuado. A probabilidade de ocorrência de reações paradoxais é maior em crianças e idosos.

Em casos raros, podem ocorrer alterações da libido¹⁰³. Dependência e retirada, vide item “Abuso e dependência do medicamento”.

Distúrbios do sistema nervoso¹⁰⁴: diminuição da concentração, sonolência, lentidão de reações, hipotonia⁸⁵ muscular, tonturas¹⁰⁵, ataxia⁵⁹. Esses efeitos adversos são relativamente frequentes e geralmente são transitórios, desaparecendo espontaneamente no decorrer do tratamento ou após redução da dose. Eles podem ser parcialmente evitados, aumentando-se a dose lentamente no início do tratamento. Em casos raros, observou- se cefaleia⁷⁴. Particularmente no tratamento em longo prazo ou de alta dose, podem ocorrer distúrbios reversíveis como disartria²⁴, diminuição de coordenação de movimentos (disdiadococinesia), desordem de marcha (ataxia⁵⁹) e nistagmo¹⁰⁶. A amnésia⁶⁶ anterógrada pode ocorrer durante o uso de benzodiazepinas em doses terapêuticas, e, com as doses mais elevadas, o risco aumenta. Os efeitos amnésicos podem estar associados com comportamento inadequado. É possível aumento da frequência de crises convulsivas durante o tratamento de longo prazo com determinadas formas de epilepsia¹⁹. Também foram relatados: afonia, movimentos coreiformes¹⁰⁷, coma⁶², tremor, hemiparesia¹⁰⁸, sensação de cabeça⁹⁹ leve, letargia¹⁰⁹ e parestesia¹¹⁰.

Distúrbios oculares: distúrbios reversíveis da visão¹¹¹ (diplopia¹¹²) podem ocorrer, particularmente, no tratamento a longo prazo ou de alta dose. Também foi relatado aparência de “olho vítreo”.

Distúrbios cardiovasculares: palpitações¹¹³, dor torácica. Foi relatada insuficiência cardíaca¹¹⁴, incluindo parada cardíaca.

Distúrbios do sistema respiratório⁶⁸: congestão pulmonar, rinorreia¹¹⁵, respiração ofegante, hipersecreção nas vias aéreas superiores, infecções¹¹⁶ das vias aéreas superiores, tosse, bronquite, dispneia¹¹⁷, rinite¹¹⁸, congestão nasal, faringite¹¹⁹. Pode ocorrer depressão respiratória. Esse efeito pode ser agravado pela obstrução preexistente das vias aéreas, danos cerebrais ou outras medicações administradas que deprimam a respiração. Como regra geral, esse efeito pode ser evitado com um cuidadoso ajuste da dose às necessidades individuais. Rivotril® pode causar aumento da produção de saliva ou de secreção brônquica em lactentes⁹⁰ e crianças. Recomenda-se particular atenção à manutenção das vias aéreas livres nesses pacientes.

Distúrbios gastrintestinais: anorexia¹²⁰, língua⁹³ saburrosa, obstipação¹²¹, diarreia⁷⁵, boca¹⁶ seca, encoprese, gastrite¹²², hepatomegalia¹²³, apetite aumentado, gengivas doloridas, desconforto ou dor abdominal, inflamação¹²⁴ gastrintestinal, odontalgia. Em casos raros, foram relatados náuseas¹² e sintomas¹¹ epigástricos.

Distúrbios da pele¹²⁵ e do tecido subcutâneo¹²⁶: urticária¹²⁷, prurido¹²⁸, erupção¹²⁹ cutânea¹³⁰, perda de cabelo¹³¹ transitória, hirsutismo¹³², edema¹³³ facial e do tornozelo¹³⁴ e alterações da pigmentação podem ocorrer em casos raros.

Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conectivo¹³⁵: fraqueza muscular. Esse efeito adverso ocorre relativamente de forma frequente e geralmente é transitório, desaparecendo espontaneamente no decorrer do tratamento ou após redução da dose. Pode ser parcialmente evitado, aumentando-se a dose lentamente no início do tratamento. Podem ocorrer dores, lombalgia¹³⁶, fratura¹³⁷ traumática, mialgia¹³⁸, nucalgia, deslocamentos e tensões.

Distúrbios renais e urinários: disúria¹³⁹, enurese¹⁴⁰, noctúria, retenção urinária¹⁴¹, cistite¹⁴², infecção⁹⁵ do trato urinário¹⁴³. Em casos raros, pode ocorrer incontinência urinária¹⁴⁴.

Distúrbios do sistema reprodutivo: dismenorreia¹⁴⁵, diminuição de interesse sexual (diminuição de libido¹⁰³). Em casos raros, pode ocorrer disfunção erétil.

Perturbações gerais: fadiga⁹⁶ (cansaço, estafa). Esse efeito adverso ocorre relativamente de forma frequente e geralmente é transitório, desaparecendo espontaneamente no decorrer do tratamento ou após redução da dose. Pode ser parcialmente evitado, aumentado-se a dose lentamente no início do tratamento. Reações paradoxais, incluindo irritabilidade, foram observadas (vide item “Distúrbios psiquiátricos”).

Lesões¹⁴⁶, envenenamento: existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes que recebem, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.

Exames complementares: pode ocorrer plaquetopenia¹⁴⁷, em casos raros. Foram observadas anemia¹⁴⁸, leucopenia¹⁴⁹, eosinofilia¹⁵⁰, elevações temporárias das transaminases séricas e da fosfatase alcalina¹⁵¹.

Distúrbios do ouvido: otite¹⁵², vertigem¹⁰.

Diversos: desidratação¹⁵³, deterioração geral, febre¹⁵⁴, linfadenopatia, ganho ou perda de peso, infecção⁹⁵ viral.

A experiência no tratamento de crises epilépticas demonstrou a ocorrência de sonolência em, aproximadamente, 50% dos pacientes e ataxia⁵⁹ em, aproximadamente, 30%. Em alguns casos, esses sintomas¹¹ e sinais¹⁵⁵ podem diminuir com o tempo. Foram observados problemas comportamentais em, aproximadamente, 25% dos pacientes.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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