Bup (Bula do profissional de saúde)
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Bup®
cloridrato de bupropiona
Comprimido
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de liberação lenta
Embalagens com 12, 30 ou 60 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
cloridrato de bupropiona (equivalente a 130,2 mg de bupropiona base) | 150 mg |
excipientes q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: celulose microcristalina, hipromelose, cloridrato de cisteína, estearato de magnésio, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1
INDICAÇÕES
Bup® (cloridrato de bupropiona) é indicado no tratamento de doenças depressivas ou na prevenção de recaídas e recorrências2 de episódios depressivos após resposta inicial satisfatória.
A bupropiona também é usada para ajudar a parar de fumar. Entretanto, as informações desta bula são específicas para pacientes3 em tratamento de depressão. Dosagens e outras instruções são diferentes para pacientes3 em tratamento para deixar de fumar.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia de cloridrato de bupropiona no tratamento da depressão em adultos foi demonstrada em dois estudos controlados com placebo4, de oito semanas de duração. No primeiro estudo, que utilizou dose fixa, cloridrato de bupropiona 150 mg/dia e 300 mg/dia foi superior ao placebo4 no escore total da escala HAM-D (Escala de Hamilton para Depressão), no escore de Impressão Clínica Global de Gravidade (CGI-S) e Impressão Clínica Global de Melhora (CGI- I). No estudo com dose flexível, o cloridrato de bupropiona 50 mg-150 mg administrado uma vez ao dia foi superior ao placebo4 no escore total da HAM-D, MADRS (Escala de Montgomery-Asberg para Depressão), CGI-S e CGI-I, enquanto o cloridrato de bupropiona 50 mg-150 mg administrado duas vezes ao dia foi alcançou superioridade estatisticamente significante em todas as quatro escalas de depressão1, 2.
O cloridrato de bupropiona também demonstrou eficácia antidepressiva comparável aos ISRSs sertralina, fluoxetina e paroxetina em estudos controlados com pacientes, com até 16 semanas de duração. O primeiro deles foi um ensaio em indivíduos adultos comparando cloridrato de bupropiona 150 mg-300 mg/dia com sertralina 50 mg-200 mg/dia. Em seguida, dois estudos controlados com placebo4 de oito semanas de duração, em pacientes adultos, comparando cloridrato de bupropiona 150 mg-400 mg/dia com sertralina 50 mg-200 mg/dia; e dois comparando cloridrato de bupropiona 150 mg-400 mg/dia com fluoxetina 20 mg-60 mg/dia. Em idosos, um estudo controlado de seis semanas comparou cloridrato de bupropiona 100 mg-300 mg/dia com paroxetina 10 mg-40 mg/dia. Em todos os estudos, cloridrato de bupropiona e os ISRSs tiveram eficácia semelhante no tratamento de depressão pelas escalas HAM-D, CGI-I e CGI-S. A incidência5 de disfunção sexual (baseada no critério DSM-IV e medida por entrevistas) foi significativamente maior com os ISRSs fluoxetina e sertralina do que com bupropiona. Adicionalmente, a bupropiona foi associada à menor incidência5 de sedação6 quando comparada a todos os ISRSs3, 4, 5, 6, 7, 8.
A eficácia de cloridrato de bupropiona em prevenir a recaída da depressão foi estabelecida em um estudo de longa duração (52 semanas) em adultos.
Pacientes que responderam ao tratamento de oito semanas com cloridrato de bupropiona 300 mg/dia foram randomizados para continuar tomando a mesma dosagem de cloridrato de bupropiona ou placebo4. Os pacientes que continuaram recebendo cloridrato de bupropiona experimentaram índices de recaída significativamente menores nas 44 semanas subsequentes, quando comparados àqueles que receberam placebo4. A bupropiona foi bem tolerada durante uma terapia de longo prazo, sem alterações clinicamente significativas nos sinais vitais7 e com perda de peso modesta, que aumentava quanto maior o peso corporal no início do tratamento9.
- GlaxoSmithKline internal document. A multicenter evaluation of the safety and efficacy of 150 mg/day and 300 mg/day of bupropion HCl sustained-release versus placebo4 in depressed outpatients. THRS/93/0024/00 (protocol 203).
- GlaxoSmithKline internal document. A multicenter evaluation of the safety and efficacy of two flexible doses of Wellbutrin® sustainedrelease versus placebo4 in depressed outpatients. THRS/94/0033 (protocol 212).
- Kavoussi RJ, Segraves RT, Hughes AR, et al. Double-blind comparison of bupropion sustained release and sertraline in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1997; 58: 532-537.
- Croft H, Settle E, Houser T, et al. A placebo4-controlled comparison of the antidepressant efficacy and effects on sexual functioning of sustained-release bupropion and sertraline. Clin Ther 1999; 12: 643-658.
- Coleman CC, Cunningham LA, Foster VJ, et al. Sexual dysfunction associated with the treatment of depression: a placebo4-controlled comparison of bupropion sustained release and sertraline treatment. Annals of Clinical Psychiatry 1999; 11(4): 205-215.
- Coleman C, King B, Bolden-Watson C, et al. A placebo4-controlled comparison of the effects on sexual functioning of bupropion sustained release and fluoxetine. Clin Ther 2001; 23(7): 1040-1058.
- GlaxoSmithKline internal document. A multicenter, double-blind, placebo4-controlled comparison of the safety and efficacy and effects on sexual functioning of Wellbutrin® (bupropion HCl) sustained release (SR) and fluoxetine in outpatients with moderate to severe recurrent major depression. RM2000/00500/00 (protocol AK1A4006).
- Weihs KL, Settle EC, Batey SR, et al. Bupropion sustained release versus paroxetine for the treatment of depression in the elderly. J Clin Psychiatry 2000; 61(3): 196-202.
- Weihs KL, Houser TL, Batey SR et al. Continuation phase treatment with bupropion SR effectively decreases the risk for relapse of depression Biol Psychiatry 2002; 51: 753-7613.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Em um estudo com voluntários sadios, não foi observado nenhum efeito clinicamente significativo dos comprimidos de liberação prolongada de bupropiona (450 mg/dia) no intervalo de QTcF após 14 dias de tratamento.
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A bupropiona é um inibidor seletivo da recaptação neuronal de catecolaminas (noradrenalina8 e dopamina9), com efeito mínimo na receptação de indolaminas (serotonina) e que não inibe a monoaminoxidase (MAO10). O mecanismo exato de ação da bupropiona, assim como o de muitos antidepressivos, é desconhecido. Presume-se que o mecanismo de ação da bupropiona seja mediado por mecanismos noradrenérgicos e/ou dopaminérgicos.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral de bupropiona a voluntários sadios, os picos de concentração plasmática são alcançados após aproximadamente três horas. A bupropiona e seus metabólitos11 apresentam cinética12 linear após administração crônica de 150 a 300 mg diariamente.
Três estudos sugerem que a exposição à bupropiona pode ser aumentada quando os comprimidos de ação lenta são ingeridos com alimentos. Quando os comprimidos foram tomados após a alimentação, a Cmáx da bupropiona aumentou 11%, 16% e 35% nos três ensaios. A exposição geral (ASC) à bupropiona elevou-se 17%, 17% e 19% nos três estudos.
Distribuição
A bupropiona é largamente distribuída, com volume aparente de distribuição de aproximadamente 2.000 L. A bupropiona e a hidroxibupropiona se ligam moderadamente às proteínas13 plasmáticas (84% e 77%, respectivamente). A extensão da ligação do metabólito14 treoidrobupropiona às proteínas13 é aproximadamente metade da observada com a bupropiona.
Metabolismo15
A bupropiona é extensivamente metabolizada em humanos. Três metabólitos11 farmacologicamente ativos da bupropiona foram identificados no plasma16: a hidroxibupropiona e os isômeros aminoálcool, treoidrobupropiona e eritroidrobupropiona. Esses metabólitos11 podem ter importância clínica quando suas concentrações plasmáticas são altas ou maiores que as da bupropiona. Os picos das concentrações plasmáticas da hidroxibupropiona e da treoidrobupropiona são alcançados, aproximadamente, seis horas após a administração de uma única dose de cloridrato de bupropiona.
A eritroidrobupropiona não pode ser medida no plasma16 após uma dose única de cloridrato de bupropiona. Os metabólitos11 ativos são posteriormente metabolizados em metabólitos11 inativos e excretados na urina17. Estudos in vitro demonstram que a bupropiona é metabolizada em seu principal metabólito14 ativo, a hidroxibupropiona, primariamente pelo CYP2B6 e que o sistema enzimático citocromo P450 não está envolvido na formação da treoidroxibupropiona (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores competitivos, relativamente fracos, da isoenzima CYP2D6, com valores de Ki de 21 e 13,3 μM, respectivamente. Em voluntários que metabolizam largamente pela isoenzima CYP2D6, a administração concomitante de bupropiona e desipramina resultou em aumento da Cmáx e da ASC da desipramina de duas e cinco vezes, respectivamente. Esse efeito tende a permanecer por pelo menos sete dias após a última dose de bupropiona. Uma vez que a bupropiona não é metabolizada pela via CYP2D6, a desipramina não afeta a farmacocinética da bupropiona. Recomenda-se cuidado quando cloridrato de bupropiona é administrado com substratos da via CYP2D6 (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Em animais, a bupropiona demonstrou induzir seu próprio metabolismo15 após administração subcrônica. Em humanos, não existem evidências de indução enzimática da bupropiona e hidroxibupropiona em voluntários ou pacientes que recebem as doses recomendadas de bupropiona por 10 a 45 dias.
Em estudo clínico com voluntários sadios, o ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) diminuiu a ASC e a Cmáx da bupropiona em 22% e 21%, respectivamente. A ASC e a Cmáx dos metabólitos11 da bupropiona foram reduzidas a 0% e 44%. Em um segundo estudo clínico com voluntários sadios, ritonavir (600 mg duas vezes ao dia) diminuiu a ASC e a Cmáx da bupropiona em 66% e 62%, respectivamente. A ASC e a Cmáx dos metabólitos11 da bupropiona foram reduzidas a 42% e 78%, respectivamente.
Em outro estudo com voluntários sadios, lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (duas vezes ao dia) diminuiu a ASC e a Cmáx da bupropiona em 57%. A ASC e a Cmáx da hidroxibupropiona foram reduzidas a 50% e 31%, respectivamente.
Eliminação
Após administração oral de 200 mg de bupropiona marcada com C14 em humanos, 87% e 10% da dose radiomarcada foram eliminadas na urina17 e nas fezes, respectivamente. A fração da dose oral de bupropiona excretada inalterada foi de apenas 0,5%, dado que está de acordo com o extenso metabolismo15 da bupropiona. Menos de 10% dessa dose radiomarcada foi encontrada na urina17 como metabólito14 ativo. Após administração oral, o clearance médio aparente da bupropiona é, aproximadamente, de 200 L/h, e a meia-vida de eliminação média da bupropiona é de cerca de 20 horas. A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de, aproximadamente, 20 horas, e a área sob a curva da concentração plasmática da droga versus tempo (ASC), no estado de equilíbrio, é de cerca de 17 vezes a da bupropiona. As meias-vidas de eliminação da treoidrobupropiona e da eritroidrobupropiona são mais longas (37 e 33 horas, respectivamente), e os valores da área sob a curva, no estado de equilíbrio, são 8 e 1,6 vezes maiores do que os valores da bupropiona, respectivamente. O estado de equilíbrio para a bupropiona e seus metabólitos11 é alcançado dentro de oito dias.
Pacientes com insuficiência renal18
A eliminação da bupropiona e de seus principais metabólitos11 pode ser reduzida pelo comprometimento da função renal19 (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Em indivíduos com insuficiência renal18 em fase terminal ou insuficiência renal18 de moderada a grave, a exposição à bupropiona e seus metabólitos11 pode ser aumentada.
Pacientes com insuficiência hepática20
A farmacocinética da bupropiona e de seus metabólitos11 ativos não foi estatisticamente diferente em pacientes com cirrose21 de leve a moderada, em comparação a voluntários sadios. Entretanto, nestes pacientes observou-se uma variabilidade maior na farmacocinética em relação a indivíduos sadios. Em pacientes com cirrose21 hepática22 grave, a Cmáx e a ASC da bupropiona foram significativamente aumentadas (diferença média de, aproximadamente, 70% e três vezes, respectivamente) e mais variáveis, quando comparadas aos valores de voluntários sadios. O tempo de meia-vida também foi aumentado em, aproximadamente, 40%. Para os metabólitos11, a Cmáx média foi menor (em aproximadamente 30% a 70%), a ASC média tendeu a ser maior (em aproximadamente 30% a 50%), o Tmáx médio foi retardado (em aproximadamente 20 horas) e as meias-vidas aumentadas (aproximadamente de duas a quatro vezes), quando comparados aos valores encontrados em voluntários sadios (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Idosos
Estudos farmacocinéticos em idosos têm demonstrado resultados variáveis. Um estudo com dose única revelou parâmetros similares entre idosos e adultos jovens. Outro estudo farmacocinético, de dose única e múltipla, sugeriu maior acúmulo da bupropiona e de seus metabólitos11 nestes pacientes. A experiência clínica não identificou diferença na tolerabilidade à bupropiona entre idosos e pacientes mais jovens.
Entretanto, a maior sensibilidade a este agente por acúmulo ou por outras patologias sistêmicas associadas não pode ser descartada neste grupo.
CONTRAINDICAÇÕES
Bup® (cloridrato de bupropiona) é contraindicado para pacientes3 com hipersensibilidade conhecida à bupropiona ou a qualquer componente da fórmula.
A bupropiona é contraindicada a pacientes com diagnóstico23 de epilepsia24 ou outros distúrbios convulsivos e diagnóstico23 atual ou prévio de bulimia25 ou anorexia nervosa26, uma vez que foi observada alta incidência5 de convulsões nestes pacientes quando a bupropiona foi administrada.
Bup® (cloridrato de bupropiona) não deve ser administrado em pacientes tratados com qualquer outro medicamento que contenha bupropiona, uma vez que a incidência5 de convulsões é dependente da dose. É contraindicada a administração concomitante de inibidores da monoaminoxidase27 (IMAOs) ou o uso de bupropiona dentro de até 14 dias após a interrupção do tratamento com IMAOs.
Bup® (cloridrato de bupropiona) é contraindicado a pacientes em processo de descontinuação abrupta do uso de sedativos ou álcool.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
Categoria D de risco na gravidez28.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez28.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Bup® (cloridrato de bupropiona) não deve ser utilizado concomitantemente a outros medicamentos que contenham bupropiona.
Convulsões
A dose recomendada de Bup® (cloridrato de bupropiona) não deve ser excedida, uma vez que a bupropiona está associada a risco de convulsão29 dependente da dose. A incidência5 de convulsões com Bup® (cloridrato de bupropiona) em doses maiores que 300 mg/dia é de aproximadamente 0,1%.
O risco de convulsão29 decorrente do uso de bupropiona parece estar fortemente associado à presença de fatores predisponentes. Portanto, Bup® (cloridrato de bupropiona) deve ser administrado com extrema precaução em pacientes com uma ou mais condições predisponentes que possam baixar o limiar da convulsão29. Tais condições incluem:
- histórico de traumatismo30 craniano;
- tumor31 do sistema nervoso central32;
- histórico de convulsões;
- administração concomitante de medicamentos que baixem o limiar da convulsão29.
Além disso, os cuidados devem ser redobrados em circunstâncias clínicas associadas a aumento do risco de convulsões. Tais circunstâncias incluem abuso de álcool ou sedativos (ver item 4. CONTRAINDICAÇÕES), diabetes33 tratado com hipoglicemiantes34 ou insulina35 e uso de estimulantes ou produtos anorexígenos36.
Bup® (cloridrato de bupropiona) deve ser descontinuado e não deve ser reiniciado em pacientes que apresentem convulsão29 durante o tratamento.
Reações de hipersensibilidade
Bup® (cloridrato de bupropiona) deve ser suspenso imediatamente em pacientes que apresentem reações de hipersensibilidade durante o tratamento (ver item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os médicos devem estar cientes de que os sintomas37 podem permanecer, mesmo após a suspensão do medicamento.
Monitoramento clínico adequado deve ser providenciado.
Insuficiência hepática20
No fígado38, a bupropiona é extensamente metabolizada em metabólitos11 ativos que serão posteriormente metabolizados. Não existe diferença estatisticamente significativa na farmacocinética da bupropiona entre pacientes com cirrose21 hepática22 moderada e voluntários sadios.
Entretanto, os níveis plasmáticos de bupropiona apresentaram maior variabilidade entre pacientes individuais. Portanto, Bup® (cloridrato de bupropiona) deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência hepática20. A redução na frequência das doses deve ser considerada em indivíduos com cirrose21 hepática22 de leve a moderada (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades
farmacocinéticas).
Bup® (cloridrato de bupropiona) deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com cirrose21 hepática22 grave. Nestes indivíduos, a frequência das doses deverá ser reduzida, uma vez que níveis sanguíneos de bupropiona podem mostrar-se substancialmente aumentados, podendo ocorrer acúmulo desta substância numa extensão maior do que a usual (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Todos os pacientes com insuficiência hepática20 devem ser monitorados devido à possibilidade de efeitos adversos, que podem indicar altos níveis da droga ou de seus metabólitos11, como insônia, boca39 seca e convulsões.
Insuficiência renal18
Após a passagem pelo fígado38, a bupropiona é metabolizada, e os metabólitos11 ativos são excretados pelos rins40. Portanto, pacientes com insuficiência renal18 devem iniciar o tratamento com doses e/ou frequência reduzidas, já que a bupropiona e seus metabólitos11 tendem a se acumular numa extensão maior do que a usual nestes indivíduos (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades farmacocinéticas). O paciente deve ser cuidadosamente monitorado em relação às possíveis reações adversas (por exemplo, insônia, boca39 seca e convulsões), que podem indicar altos níveis da droga ou de seus metabólitos11.
Idosos
A experiência clínica com bupropiona não demonstrou nenhuma diferença na tolerabilidade entre pacientes idosos e outros pacientes adultos.
Entretanto, a maior sensibilidade de alguns pacientes idosos à bupropiona não pode ser ignorada. Por isso, uma redução da dosagem e/ou da frequência das doses pode ser requerida (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades farmacocinéticas).
Crianças e adolescentes menores de 18 anos
O tratamento com antidepressivos está associado ao aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas em crianças e adolescentes com depressão maior e outras desordens psiquiátricas.
Agravamento clínico e risco de suicídio em adultos com transtornos psiquiátricos
Pacientes com depressão podem experimentar agravamento dos sintomas37 depressivos e/ou aparecimento de ideação e comportamentos suicidas (suicidalidade), estejam ou não tomando medicações antidepressivas. Esse risco persiste até que ocorra remissão significativa. Como há a possibilidade de que não ocorra melhora durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os pacientes devem ser rigorosamente monitorados para detecção de agravamento clínico (incluindo desenvolvimento de novos sintomas37) e suicidalidade, principalmente no início de um ciclo de tratamento ou nas ocasiões de mudança da dose, seja aumento, seja diminuição. Segundo a experiência clínica geral com todos os tratamentos antidepressivos, o risco de suicídio pode se elevar nos estágios iniciais de recuperação.
Pacientes adultos jovens, com histórico de comportamentos e pensamentos suicidas, e aqueles indivíduos que exibem grau significativo de ideação suicida antes do início da terapia correm maior risco de pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio e devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento.
Adicionalmente, foi feita uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo4 que utilizaram drogas antidepressivas em adultos com transtorno depressivo maior e outros transtornos psiquiátricos. Essa análise demonstrou aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas associados ao uso de antidepressivos em comparação ao placebo4 nos pacientes abaixo de 25 anos de idade.
Os pacientes (e as pessoas que cuidam deles) devem ser alertados sobre a necessidade de estar atentos para qualquer agravamento da doença (incluindo desenvolvimento de novos sintomas37) e/ou aparecimento de ideação/comportamento suicida ou pensamentos sobre ferir a si mesmos. É necessário buscar assistência médica imediatamente se esses sintomas37 surgirem.
Deve-se reconhecer que o início de alguns sintomas37 neuropsiquiátricos pode estar relacionado tanto com a doença subjacente ou com a terapia medicamentosa (ver item 9. REAÇÕES ADVERSAS – Sintomas37 neuropsiquiátricos incluindo mania e transtorno bipolar).
Pode ser necessário considerar a alteração do regime terapêutico, assim como a possível descontinuação da medicação em pacientes que apresentaram agravamento clínico (incluindo desenvolvimento de novos sintomas37) e/ou aparecimento de ideias e comportamentos suicidas, especialmente se esses sintomas37 forem graves, abruptos no início ou se não faziam parte dos sintomas37 apresentados inicialmente pelo paciente.
Sintomas37 neuropsiquiátricos incluindo mania e transtorno bipolar
Sintomas37 neuropsiquiátricos foram relatados (ver item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Em particular, sintomas37 psicóticos e maníacos têm sido observados principalmente em pacientes com histórico de doenças psiquiátricas. Além disso, um episódio depressivo maior pode ser a manifestação inicial do transtorno bipolar. Em geral, considera-se (embora isso não tenha sido estabelecido em estudos controlados) que tratar esse episódio com um antidepressivo como monoterapia pode aumentar a probabilidade de precipitação de um episódio misto/maníaco em pacientes com risco de apresentar transtorno bipolar. Dados clínicos limitados sobre o uso de bupropiona em combinação com estabilizadores do humor em indivíduos com histórico de transtorno bipolar sugerem baixo índice de mudança para mania. Antes de iniciar o tratamento com antidepressivo, os pacientes devem ser adequadamente avaliados para determinar se correm risco de apresentar transtorno bipolar. Essa avaliação deve englobar histórico psiquiátrico detalhado, incluindo histórico familiar de suicídio, transtorno bipolar e depressão.
Doença cardiovascular
É limitada a experiência clínica com o uso de bupropiona para tratar a depressão em pacientes com doença cardiovascular. Deve-se ter cautela no uso de Bup® (cloridrato de bupropiona) nestes pacientes. No entanto, a bupropiona foi geralmente bem tolerada em estudos sobre interrupção do tabagismo em pacientes com doença cardiovascular isquêmica (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
Pressão arterial41
Em estudo que incluiu indivíduos não deprimidos (incluindo fumantes e não-fumantes) com hipertensão42 de estágio I não tratada, a bupropiona não produziu efeito estatisticamente significativo sobre a pressão arterial41. No entanto, relatos espontâneos de aumento da pressão arterial41 (algumas vezes grave) foram recebidos (ver item 9. REAÇÕES ADVERSAS). O uso concomitante de bupropiona e de um Sistema Transdérmico de Nicotina pode resultar em elevação da pressão arterial41 (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Vias de administração inadequadas
A bupropiona é destinada apenas para uso oral. A inalação de comprimidos triturados ou a injeção43 de bupropiona dissolvida foram relatadas, podendo levar a uma rápida liberação e absorção, além de potencial overdose. Convulsões e/ou casos de morte foram relatados quando a bupropiona foi administrada por via intranasal ou por injeção43 parenteral.
Gravidez28 e lactação44
Fertilidade
Não existem dados sobre o efeito da bupropiona na fertilidade humana. Um estudo de reprodução45 em ratas não apresentou evidências de alteração da fertilidade em doses de até 7 vezes a dose humana máxima recomendada com base em mg/m2.
Gravidez28
Alguns estudos epidemiológicos sobre os resultados da gravidez28 após a exposição materna à bupropiona no primeiro trimestre têm relatado uma associação com o aumento do risco de algumas malformações46 congênitas47 cardiovasculares. Estes resultados não são consistentes em todos os estudos. O médico deverá ponderar a opção de tratamentos alternativos em mulheres que estão grávidas ou que estão planejando engravidar, e só devem prescrever bupropiona se os benefícios esperados forem maiores que os riscos potenciais.
A proporção de defeitos cardíacos congênitos48 observada prospectivamente em gestações com exposição pré-natal à bupropiona no primeiro trimestre no Registro Internacional de Gravidez28 (International Pregnancy Registry) foi 9/675 (1,3%).
Um estudo retrospectivo49 de banco de dados de atendimento incluiu 7.005 bebês50. Segundo esses dados, entre os bebês50 de mulheres que fizeram uso de bupropiona no primeiro trimestre de gravidez28 (n=1.213 bebês50) a frequência de malformações46 congênitas47 foi de 2,3% e a de malformações46 cardiovasculares de 1,1%. Entre os bebês50 daquelas que nesse mesmo período de gestação tomaram outros antidepressivos (n=4.743 bebês50), as proporções foram as mesmas: 2,3% e 1,1%, respectivamente. Os índices referentes aos bebês50 cujas mães só usaram bupropiona após o primeiro trimestre de gravidez28 (n=1.049 bebês50) foram de 2,2% e 1%, respectivamente.
Em uma análise retrospectiva de caso-controle, utilizando dados do Estudo Nacional de Prevenção de malformações46 congênitas47 (National Birth Defects Prevention Study), tinham 12.383 casos de recém-nascido e 5.869 recém-nascidos de controle. Uma associação estatisticamente significativa foi observada entre a ocorrência de um defeito de escoamento do trato cardíaco esquerdo na criança e o auto relato do uso de bupropiona materna no início da gravidez28 (n = 10; OR ajustado = 2,6 IC 95% 1,2, 5,7). Nenhuma associação foi observada entre o uso de bupropiona materna e qualquer outro tipo de defeito cardíaco ou todas as categorias de defeitos cardíacos combinados.
Uma recente análise de um caso-controle relatado a partir do Slone Epidemiology Center Birth Defects incluia 7.913 casos de recém-nascidos com defeitos cardíacos e 8.611 controles. Este não encontrou nenhum aumento estatisticamente significativo de defeitos de escoamento do trato cardíaco esquerdo com o uso de bupropiona materna (n = 2; OR ajustado = 0,4, IC 95% 0,1, 1,6). No entanto, uma associação estatisticamente significativa foi observada para os defeitos do septo ventricular (n = 17; ajustado OR = 2,5 IC 95% 1,3, 5,0) após o uso de bupropiona durante o primeiro trimestre.
Lactação44
Foi demonstrado que a bupropiona e seus metabólitos11 são excretados pelo leite materno. Portanto, devido às potenciais reações adversas, recomenda-se que mães que estejam recebendo tratamento com Bup® (cloridrato de bupropiona) não amamentem.
Categoria D de risco na gravidez28 – Há evidências de risco em fetos humanos. Só usar se o benefício justificar o risco potencial. Em situação de risco de vida ou em caso de doenças graves para as quais não se possa utilizar drogas mais seguras, ou se estas drogas não forem eficazes.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez28.
Este produto contém bupropiona, que está incluída na lista de substâncias proibidas da Agência Mundial Antidoping.
Este medicamento pode causar doping
Carcinogênese/mutagênese
Estudos de oncogenicidade em ratos e camundongos confirmaram a ausência de carcinogenicidade nestas espécies.
Toxicologia animal e/ou farmacológica
Alterações hepáticas51 foram observadas em estudos com animais, mas estes refletem a ação de um indutor de enzima52 hepática22. No homem, em doses clínicas, não há nenhuma evidência de qualquer indução enzimática, o que sugere que os achados hepáticos em animais de laboratório têm apenas importância limitada na evolução e avaliação do risco da bupropiona.
Teratogenicidade
Não há evidências de teratogenicidade em ratos ou coelhos em doses de até 11 e 7 vezes a dose humana máxima recomendada, com base em mg/m2, respectivamente (a exposição em altas doses em um dos estudos com ratos, a 300 mg/kg/dia, foi 1,7 vezes a dose humana, com base nos valores de ASC no estado de equilíbrio). Em coelhos, um leve aumento em alterações no esqueleto53 (aumento da incidência5 de variação anatômica comum de uma costela torácica acessória e ossificação tardia de falanges) foi observado em doses aproximadamente iguais à dose máxima humana ou superiores, e o peso fetal diminuiu em doses maternais tóxicas. Em exposições de até 7 vezes a dose humana máxima recomendada com base em mg/m2, nenhum evento adverso foi observado nos descendentes de ratos em que a bupropiona foi administrada antes do acasalamento e durante a gravidez28 e lactação44.
Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Como ocorre com outras substâncias que atuam no sistema nervoso central32, a bupropiona pode afetar a capacidade de desenvolver tarefas que requeiram raciocínio ou outras habilidades cognitivas e motoras. Dessa forma, os pacientes devem ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas até que estejam certos de que Bup® (cloridrato de bupropiona) não afetou adversamente seu desempenho.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A bupropiona é metabolizada em seu principal metabólito14 ativo, a hidroxibupropiona, principalmente através do citocromo P450 IIB6 (CYP2B6) (ver Propriedades farmacocinéticas). Deve-se ter cuidado ao administrar Bup® (cloridrato de bupropiona) concomitantemente a drogas que afetam a isoenzima CYP2B6, tais como orfenadrina, ciclofosfamida, isofosfamida, ticlopidina e clopidogrel.
Embora a bupropiona não seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6, estudos in vitro com P450 humanos têm demonstrado que a bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidoras da via CYP2D6. Em um estudo de farmacocinética em humanos, a administração de bupropiona aumentou os níveis plasmáticos da desipramina. Esse efeito foi mantido por pelo menos sete dias após a última dose de bupropiona. Por esse motivo, o início de terapia concomitante com drogas predominantemente metabolizadas por essa isoenzima (tais como betabloqueadores, antiarrítmicos, ISRSs, TCAs e antipsicóticos) deve começar pela dose inferior, segundo a faixa terapêutica54 desta medicação. Se Bup® (cloridrato de bupropiona) for adicionado ao tratamento de pacientes que já estejam recebendo drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6, deve ser considerada a redução da dose da medicação original, particularmente no caso daquelas medicações com estreito índice terapêutico (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).
Drogas que requerem ativação metabólica pelo CYP2D6, a fim de serem eficazes (por exemplo, tamoxifeno), podem ter uma eficácia reduzida quando administradas concomitantemente com inibidores da CYP2D6, como a bupropiona.
Apesar de o citalopram não ser primariamente metabolizado pelo CYP2D6, em um estudo, a bupropiona elevou a Cmáx e a ASC do citalopram em 30% e 40%, respectivamente.
Em virtude do extenso metabolismo15 da bupropiona, a coadministração de agentes reconhecidamente indutores do metabolismo15 (tais como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) ou inibidores do metabolismo15 podem afetar sua atividade clínica.
Em uma série de estudos clínicos com voluntários sadios verificou-se que ritonavir (100 mg duas vezes ao dia ou 600 mg duas vezes ao dia) ou ritonavir (100 mg associado a lopinavir 400 mg duas vezes ao dia) reduziu a exposição da bupropiona e de seus principais metabólitos11 de maneira dose-dependente em aproximadamente 20%-80%. De modo similar, efavirenz (600 mg uma vez por dia, por duas semanas) reduziu a exposição da bupropiona em aproximadamente 55%. Acredita-se que esse efeito do ritonavir/lopinavir e do efavirenz ocorra devido à indução do metabolismo15 da bupropiona. Pacientes que recebem qualquer uma dessas drogas associadas à bupropiona podem precisar de doses maiores de bupropiona, mas a dose máxima recomendada não deve ser excedida.
Mesmo não havendo estudos clínicos que identifiquem interações farmacocinéticas entre bupropiona e álcool, existem raros relatos de eventos adversos neuropsiquiátricos ou redução da tolerância alcoólica em pacientes que usam bebidas alcoólicas durante a terapia. O consumo de álcool durante o tratamento deve ser minimizado ou evitado.
Dados clínicos limitados sugerem maior incidência5 de reações adversas neuropsiquiátricas em indivíduos que recebem bupropiona concomitantemente com levodopa ou amantadina. Recomenda-se cautela na administração de Bup® (cloridrato de bupropiona) a pacientes que recebem levodopa ou amantadina.
Doses orais múltiplas de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética de dose única de lamotrigina em 12 indivíduos e mostraram apenas ligeiro aumento na ASC de lamotrigina glicuronídeo.
O uso concomitante de Bup® (cloridrato de bupropiona) e Sistemas Transdérmicos de Nicotina (STN) pode resultar na elevação da pressão sanguínea.
Ensaios sugerem que a exposição à bupropiona pode ser aumentada quando os comprimidos de liberação prolongada são tomados junto com alimentos (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas).
A coadministração de digoxina com bupropiona pode diminuir os níveis de digoxina.
A ASC0–24h de digoxina diminuiu 1,6 vezes e o clearance renal19 aumentou 1,8 vezes em um estudo com voluntários sadios.
Testes laboratoriais
A bupropiona tem demonstrado interferir em testes usados para detecção de drogas em urina17, podendo resultar em falsos positivos, particularmente para anfetaminas. Um método laboratorial alternativo mais específico deve ser utilizado para confirmar um resultado positivo.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade. O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características do produto
Comprimido circular revestido de cor róseo escuro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de usar
Os comprimidos de Bup® (cloridrato de bupropiona) devem ser engolidos inteiros. Os comprimidos não podem ser partidos, triturados e nem mastigados, pois isso pode ocasionar elevação do risco de eventos adversos, inclusive convulsões.
Estudos sugerem que a exposição à bupropiona pode ser aumentada quando os comprimidos de ação prolongada são tomados junto com alimentos.
Posologia
Adultos
A dose única máxima de Bup® (cloridrato de bupropiona) é de 150 mg.
Bup® (cloridrato de bupropiona) comprimidos deve ser administrado duas vezes ao dia, com intervalo mínimo de 8 horas entre as doses.
Insônia é um efeito adverso muito comum, frequentemente transitório, e pode ser reduzido evitando-se a administração do medicamento próximo ao horário de dormir (contanto que haja intervalo de, no mínimo, 8 horas entre as doses) ou, se clinicamente indicado, uma redução da dose.
Tratamento inicial
A dose inicial é de 150 mg, administrada como dose única diária. Pacientes que não respondem adequadamente à dose de 150 mg/dia podem se beneficiar com o aumento para a dose adulta usual de 300 mg/dia, administrada como 150 mg duas vezes ao dia. A dose diária máxima é de 300 mg.
O início da ação da bupropiona foi observado no período de 14 dias após o começo do tratamento.
O efeito antidepressivo completo de Bup® (cloridrato de bupropiona) pode não ser evidente até depois de algumas semanas de tratamento, assim como acontece com quase todos os antidepressivos.
Terapêutica54 de manutenção
Considera-se que episódios agudos de depressão necessitam de seis meses ou mais de terapia com drogas antidepressivas. Bup® (cloridrato de bupropiona) (300 mg/dia) tem demonstrado eficácia durante tratamentos prolongados (estudos com até um ano de duração).
Crianças e adolescentes menores de 18 anos
Não é indicado o uso de Bup® (cloridrato de bupropiona) em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
A segurança e a eficácia de Bup® (cloridrato de bupropiona) comprimidos em pacientes com menos de 18 anos não foram estabelecidas.
Idosos
A maior sensibilidade de alguns pacientes idosos à bupropiona não pode ser ignorada. Dessa forma, a redução na frequência e/ou na dosagem pode ser requerida (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Pacientes com insuficiência hepática20
Bup® (cloridrato de bupropiona) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática20.
Devido à maior variação da farmacocinética em pacientes com cirrose21 hepática22 de leve a moderada, deve ser considerada a redução na frequência da dosagem (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Nos pacientes com cirrose21 hepática22 grave, Bup® (cloridrato de bupropiona) deve ser utilizado com extrema cautela e a dose não deve exceder 150 mg em dias alternados (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Pacientes com insuficiência renal18
O tratamento de pacientes com insuficiência renal18 deve ser iniciado com doses e/ou frequência reduzidas, já que a bupropiona e seus metabólitos11 tendem a se acumular numa extensão maior que a usual nestes pacientes (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
Os dados abaixo fornecem informações sobre as reações adversas, identificadas em estudos clínicos.
Reações muito comuns (>1/10): insônia, cefaleia55, boca39 seca, transtornos gastrintestinais como náusea56 e vômito57.
Reações comuns (>1/100 e 1≤10): reações de hipersensibilidade, como urticária58; anorexia59, agitação, ansiedade; tremor, vertigem60, transtornos no paladar61; transtornos na visão62; tinido; aumento da pressão sanguínea (em alguns casos, grave), calor e rubor; dor abdominal, constipação63; rash64, prurido65, sudorese66; febre67, dor no peito68, astenia69.
Reações incomuns (>1/1000 e ≤1/100): perda de peso; depressão, confusão mental; taquicardia70; distúrbios de concentração.
Reação rara (>1/10.000 e ≤1/1.000): convulsões (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Reações muito raras (≤1/10.000): reações de hipersensibilidade mais graves, incluindo angioedema71, dispneia72, broncoespasmo73 e choque anafilático74; artralgia75, mialgia76 e febre67 também foram relatadas em associação com rash64 e outros sintomas37 sugestivos de hipersensibilidade tardia. Esses sintomas37 podem lembrar a Doença do soro77. Agressão, hostilidade, irritabilidade, inquietação, alucinações78, sonhos anormais, despersonalização, delírio79, ideação paranoide; alterações da glicemia80; distonia81, ataxia82, parkinsonismo, alterações na coordenação motora, alterações de memória, parestesias83, síncopes84; palpitações85; vasodilatação, hipotensão86 postural; elevação no nível de enzimas hepáticas87, icterícia88, hepatite89; eritema multiforme90, síndrome de Stevens-Johnson91; movimentos involuntários; aumento da frequência urinária ou retenção urinária92.
Dados pós-comercialização
As reações adversas a seguir foram identificadas durante o uso pós-aprovação de cloridrato de bupropiona. Uma vez que essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população com tamanho incerto, nem sempre é possível estimar a frequência ou estabelecer uma relação de exposição à droga.
Gerais: artralgia75, mialgia76 e febre67 com erupção93 cutânea94 e outros sintomas37 sugestivos de hipersensibilidade tardia. Estes sintomas37 podem assemelhar-se à doença do soro77 (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES);
Cardiovascular: hipertensão42 (em alguns casos grave), hipotensão86 ortostática, bloqueio cardíaco95 de terceiro grau; Endócrino96: síndrome97 da secreção inapropriada de hormônio98 antidiurético, hiperglicemia99 e hipoglicemia100; Gastrointestinal: esofagite101 e hepatite89;
Circulatório e linfático102: equimose103, leucocitose104, leucopenia105 e trombocitopenia106. Alterações no INR e/ou TP, raramente associadas a complicações hemorrágicas107 ou trombóticas108, foram observadas quando a bupropiona foi coadministrada com varfarina;
Musculoesquelético: rigidez muscular/ rabdomiólise109 e fraqueza muscular;
Sistema nervoso110: agressão, coma111, suicídio completo, delírio79, sonhos anormais, ideias paranoicas, parestesia112, inquietação, tentativa de suicídio e discinesia tardia113 desmascarada;
Pele114 e anexos115 da pele114: síndrome97 de Stevens –Johnson, angioedema71, dermatite116 esfoliativa e urticária58;
Sentidos especiais: tinido e aumento da pressão intraocular117.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
Além dos eventos descritos no item Reações adversas, a superdosagem tem ocasionado sintomas37 que incluem sonolência, redução do nível de consciência e alterações ECGs, tais como distúrbios de condução (incluindo prolongamento do intervalo QRS) e arritmias118. Foram relatados alguns casos que resultaram em morte.
Tratamento: na ocorrência de superdose, o paciente deve ser hospitalizado. ECG e sinais vitais7 devem ser monitorados.
É necessário assegurar oxigenação e ventilação119 adequadas. O uso de carvão ativado também é recomendado. Não se conhece nenhum antídoto120 específico para a bupropiona. O gerenciamento futuro deve ser feito de acordo com as indicações clínicas e as recomendações do centro de toxicologia de referência, quando disponível.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
M.S.: 1.0043.0948
Farm. Resp.: Dra. Maria Benedita Pereira – CRF-SP 30.378
Fabricado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Rod. Pres. Castello Branco, km 35,6 – Itapevi - SP
Registrado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Av. Vereador José Diniz, 3.465 - São Paulo - SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira
SAC 0800 704 3876