Leflunomida (Comprimido 100 mg)

Leflunomida é indicado para o tratamento da artrite reumatoide² ativa (inflamação³ crônica das articulações⁴), reduzindo os sinais⁵ e sintomas⁶, inibindo a destruição das articulações⁴ e melhorando as funções físicas e de saúde⁷ relacionadas à qualidade de vida. Leflunomida é também indicado para o tratamento da artrite⁸ psoriática ativa (doença inflamatória que afeta uma parte dos pacientes que sofrem de psoríase⁹ crônica na pele¹⁰).

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

A leflunomida é um agente antirreumático (medicamentos que tratam reumatismo¹¹) modificador de doença com propriedades antiproliferativas. A leflunomida demonstrou melhorar os sinais⁵ e sintomas⁶ e reduzir o progresso da destruição das articulações⁴ na artrite reumatoide² ativa.

A leflunomida é rapidamente e quase completamente metabolizada em seu metabólito¹² ativo (A771726), e se presume ser o responsável por toda a ação terapêutica¹³ do medicamento Leflunomida.

O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Leflunomida é contraindicado em pacientes que apresentam alergia¹⁴ ou intolerância à leflunomida, teriflunomida ou a qualquer um dos componentes da fórmula. Contraindicado também para mulheres grávidas ou que estejam no período fértil e não utilizem métodos contraceptivos confiáveis e seguros ou que após o tratamento estejam com concentração do metabólito¹² ativo de leflunomida (A771726) acima de 0,02 mg/L.

A possibilidade de estar grávida deve ser excluída antes de iniciar o tratamento. Em casos de dúvidas, converse com o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral

Devido à meia-vida prolongada do metabólito¹² ativo da leflunomida, reações adversas podem ocorrer ou persistir mesmo após a interrupção do tratamento com leflunomida (vide “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Caso ocorra uma reação adversa severa com leflunomida, ou se por qualquer outra razão for necessário eliminar rapidamente o medicamento do organismo, procure atendimento médico para a administração de colestiramina ou carvão ativado, e se clinicamente necessário, continuar ou repetir a administração. Em caso de suspeita de reação imunológica e/ou alérgica severa, pode ser necessário prolongar a administração de colestiramina ou carvão ativado para se obter a eliminação rápida e suficiente do fármaco¹⁵ (vide “9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”) .

A coadministração de teriflunomida com leflunomida não é recomendada, uma vez que a leflunomida é o composto de origem da teriflunomida.

Sistema Hepático (Fígado¹⁶)

A leflunomida deve ser utilizada com cautela em pacientes com função hepática¹⁷ prejudicada devido ao possível risco de hepatotoxicidade¹⁸, visto que o metabólito¹² ativo da leflunomida apresenta alta taxa de ligação às proteínas¹⁹ plasmáticas e é eliminado do organismo através de metabolismo²⁰ hepático e secreção biliar. O uso de leflunomida é desaconselhado em pacientes com insuficiência hepática²¹ significativa ou com doença hepática¹⁷ preexistente.

O monitoramento da função hepática¹⁷ (nível de TGP) será realizado pelo seu médico, antes do início do tratamento e no mínimo em intervalos mensais durante os seis primeiros meses de tratamento, e posteriormente, em intervalos de 6–8 semanas.

Seu médico poderá fazer um ajuste de dose, se necessário, caso a sua função hepática¹⁷ esteja prejudicada, conforme descrito abaixo:

Para elevações confirmadas das enzimas hepáticas²² (TGP) entre 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), uma redução na dose de leflunomida de 20 mg para 10 mg/dia pode possibilitar a continuação da administração de leflunomida, desde que sob cuidadoso monitoramento.

Se as elevações das enzimas hepáticas²² (TGP) entre 2–3 vezes o LSN persistirem ou caso se confirmem elevações das enzimas hepáticas²² (TGP) acima de 3 vezes o LSN, deve-se interromper o tratamento com a leflunomida. Deve ser administrada colestiramina ou carvão ativado para reduzir mais rapidamente os níveis do fármaco¹⁵.

Durante o tratamento com leflunomida foram relatados raros casos de dano hepático grave, com consequência fatal em casos isolados. A maioria dos casos ocorreu durante os seis primeiros meses de tratamento. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com a leflunomida e múltiplos fatores geradores de dúvida estivessem presentes na maioria dos casos, considera-se essencial que as recomendações de monitoramento sejam rigorosamente seguidas.

Sistema Imunológico²³ e Hematopoiético (responsável pela formação das células²⁴ do sangue²⁵ e de defesa)

Em pacientes com anemia²⁶ pré-existente, leucopenia²⁷ e/ou trombocitopenia²⁸, bem como em pacientes com alteração da função da medula óssea²⁹ ou naqueles que apresentam risco de supressão da medula óssea²⁹, o risco da ocorrência de reações hematológicas (do sangue²⁵) é aumentado (vide “Interações Medicamentosas”).

Antes do início do tratamento com leflunomida, o médico deve realizar hemograma completo, incluindo a contagem diferencial de leucócitos³⁰ e plaquetas³¹, bem como, mensalmente nos primeiros seis meses de tratamento e posteriormente a cada 6–8 semanas.

Caso você esteja em uma das situações abaixo, converse com o médico sobre a necessidade de monitoramento frequente do sangue²⁵ (hemograma completo, incluindo leucograma e contagem de plaqueta³²):

• pacientes que receberam ou estejam recebendo tratamento com medicamentos imunossupressores ou hematotóxicos e quando o tratamento com leflunomida for seguido por tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo;
• pacientes com histórico de alterações hematológicas importantes;
• pacientes com alterações hematológicas importantes no início do tratamento, sem relação causal com a doença artrítica.

Verifique o item “9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”, para ações a serem seguidas em caso de reações hematológicas severas.

Devido ao potencial imunossupressor³³ (capaz de diminuir a imunidade³⁴, ou seja, defesa do organismo contra infecções³⁵) e embora não exista experiência clínica suficiente, o uso de leflunomida é desaconselhado para pacientes³⁶ com:

• imunodeficiência³⁷ severa (por exemplo: AIDS);
• alteração significativa da função da medula óssea²⁹;
• infecções³⁵ graves.

Infecções³⁵

Medicamentos como leflunomida que apresentam potencial imunossupressor³³ podem aumentar a susceptibilidade³⁸ dos pacientes às infecções³⁵, incluindo infecções³⁵ oportunistas (vide “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Infecções³⁵ podem ser mais severas que o normal e requerem, portanto, tratamento precoce e rigoroso. Procure seu médico caso ocorra uma infecção³⁹ grave, pois pode ser necessário interromper o tratamento com leflunomida e realizar os procedimentos de eliminação do fármaco¹⁵ (vide “9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose⁴⁰. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão⁴¹ devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para diagnóstico⁴² precoce e tratamento.

Antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes devem ser avaliados para diagnóstico⁴² de tuberculose⁴⁰ (ativos e inativos – “latente”), de acordo com as recomendações locais. Pacientes com história de tuberculose⁴⁰ devem ser cuidadosamente monitorados devido à possibilidade de reativação da infecção³⁹.

Sistema respiratório⁴³

Procure orientação médica caso você apresente histórico de doença intersticial⁴⁴ pulmonar ou sintomas⁶ pulmonares, como tosse e dispneia⁴⁵. Foi raramente relatada doença intersticial⁴⁴ pulmonar durante tratamento com leflunomida (vide “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”). O risco desta ocorrência é aumentado em pacientes com histórico de doença intersticial⁴⁴ pulmonar. A doença intersticial⁴⁴ pulmonar é um distúrbio potencialmente fatal, que pode ocorrer de forma aguda durante a terapia. Sintomas⁶ pulmonares, como tosse e dispneia⁴⁵, podem ser motivos para a interrupção do tratamento e para investigações adicionais, se necessário.

Neuropatia Periférica⁴⁶ (alteração funcional do nervo periférico)

Foram relatados casos de neuropatia periférica⁴⁶ em pacientes recebendo leflunomida. A maioria dos pacientes apresentou melhora após a descontinuação da leflunomida, porém alguns deles apresentaram sintomas⁶ persistentes. Idade superior a 60 anos, uso concomitante de medicações neurotóxicas e diabetes⁴⁷ podem contribuir para aumentar o risco de neuropatia periférica⁴⁶. Procure rapidamente seu médico se você desenvolver neuropatia periférica⁴⁶, para verificar a necessidade de descontinuação do tratamento com leflunomida e para realização dos procedimentos de eliminação do fármaco¹⁵ (vide “9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).

Insuficiência Renal⁴⁸

Até o momento não há dados suficientes para se recomendar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal⁴⁸.

Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes. Deve-se levar em consideração a alta taxa de ligação do metabólito¹² ativo de leflunomida às proteínas¹⁹ plasmáticas.

Reações cutâneas⁴⁹

Casos de síndrome de Stevens-Johnson⁵⁰ (forma grave de reação alérgica⁵¹ caracterizada por bolhas em mucosas⁵² e em grandes áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica⁵³ (quadro grave, caracterizado por erupção⁵⁴ generalizada, com bolhas rasas extensas e áreas de necrose⁵⁵ epidérmica, à semelhança do grande queimado, resultante principalmente de uma reação tóxica a vários medicamentos) e reação ao medicamento com eosinofilia⁵⁶ (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue²⁵ chamado eosinófilo⁵⁷) e sintomas⁶ sistêmicos⁵⁸ foram relatados em pacientes tratados com leflunomida (vide “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Se você estiver usando leflunomida e desenvolver qualquer uma destas condições cutâneas⁴⁹, procure imediatamente seu médico para interrupção do tratamento e o início do procedimento de eliminação do medicamento (vide “9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).

Pressão Sanguínea

Converse com o seu médico sobre a necessidade de monitoramento da pressão sanguínea durante o tratamento com Leflunomida. A pressão sanguínea deve ser verificada antes do início e periodicamente durante o tratamento com leflunomida.

Abuso e dependência

Não é conhecido o potencial de leflunomida para abuso ou causar dependência.

Gravidez⁵⁹ e Lactação⁶⁰

Devido ao risco de malformação⁶¹ fetal, a existência de gravidez⁵⁹ deve ser excluída antes do início e durante o tratamento com Leflunomida e como precaução em até 2 anos após o seu término. Leflunomida é estritamente contraindicado durante a gravidez⁵⁹ ou em mulheres em idade fértil que não estejam fazendo uso de nenhum método contraceptivo efetivo, e enquanto a concentração do metabólito¹² ativo de leflunomida (A771726), forem superiores a 0,02 mg/L. Informe ao seu médico qualquer suspeita de gravidez⁵⁹ (como por exemplo, atraso na menstruação⁶²) durante o tratamento ou até 2 anos após o uso de Leflunomida. Em caso de resultado positivo, o médico e a paciente devem discutir juntos os riscos da gravidez⁵⁹. A rápida diminuição da concentração sanguínea do fármaco¹⁵, através do procedimento de eliminação descrito abaixo, pode reduzir os riscos para o feto⁶³ com relação ao Leflunomida, se o procedimento for realizado logo após a constatação do atraso menstrual.

Para as mulheres recebendo tratamento com leflunomida e que queiram engravidar, recomenda-se a adoção de um dos procedimentos de eliminação do fármaco¹⁵, descritos abaixo:

• Após a suspensão do tratamento com leflunomida, administrar 8 g de colestiramina, 3 vezes ao dia, durante 11 dias; ou
• Após a suspensão do tratamento, administrar 50 g de carvão ativado, 4 vezes ao dia, durante 11 dias.

Não se faz necessária a realização deste procedimento em 11 dias consecutivos, a não ser em caso de necessidade de redução rápida da concentração plasmática do fármaco¹⁵.

Em ambos os casos, a concentração plasmática do fármaco¹⁵ deve ser inferior a 0,02 mg/L (0,02 µg/mL) e deve ser confirmada através de 2 testes isolados com um intervalo mínimo de 14 dias.

Com base nos dados disponíveis, concentrações do fármaco¹⁵ inferiores a 0,02 mg/L podem ser consideradas de risco mínimo.

Sem a utilização do procedimento de eliminação do fármaco¹⁵, podem ser necessários até 2 anos para que se alcance valores de concentrações plasmáticas inferiores a 0,02 mg/L devido às variações individuais nas taxas de depuração do fármaco¹⁵.

Contudo, mesmo após este período, é necessário verificar se os níveis do fármaco¹⁵ estão inferiores a 0,02 mg/L.

Caso não seja possível aguardar um período de 2 anos após o término do tratamento, sob o uso de contracepção⁶⁴ confiável, os procedimentos de eliminação do fármaco¹⁵ devem ser adotados, como medida profilática.

A eficácia dos contraceptivos orais não pode ser garantida durante os procedimentos de eliminação do fármaco¹⁵ com colestiramina ou carvão ativado. Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos alternativos.

Seu médico possui mais informações sobre o risco de malformação⁶¹ fetal e outros resultados adversos na gravidez⁵⁹ que ocorre em mulheres que engravidaram de forma não intencional durante o tratamento com leflunomida, por qualquer período de tempo no primeiro trimestre da gravidez⁵⁹.

Amamentação⁶⁵: a leflunomida é excretada no leite materno, portanto, não é recomendado que lactantes⁶⁶ amamentam seus filhos durante o tratamento com leflunomida. Informe ao seu médico se você estiver amamentando.

Populações especiais

Uso em Homens: As informações disponíveis não indicam associação entre a leflunomida e o aumento do risco de toxicidade⁶⁷ fetal mediada pelo pai. Entretanto, não foram realizados até o momento, estudos em animais para avaliar especificamente este risco. Para minimizar eventuais riscos, homens que desejam ter filhos devem considerar a interrupção do tratamento e a utilização do procedimento de eliminação da leflunomida (vide “Gravidez e amamentação”).

Idosos: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Crianças e Adolescentes: A segurança e eficácia de Leflunomida na população pediátrica não foram estabelecidas; portanto o seu uso em pacientes menores de 18 anos de idade não é recomendado.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

Não há informações relevantes sobre os efeitos de Leflunomida na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Este medicamento contém LACTOSE¹.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Se o paciente já estiver utilizando anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e/ou corticosteroides de baixas doses, tais tratamentos podem ser mantidos após o início do tratamento com Leflunomida.

Pode ocorrer aumento das reações adversas no caso de uso recente ou concomitante de leflunomida e substâncias tóxicas para o fígado¹⁶ (incluindo álcool), tóxicas para o sangue²⁵ ou imunossupressoras (medicamentos usados para suprimir a resposta de defesa do corpo). Este fato também deve ser considerado quando o tratamento com leflunomida é seguido da administração de tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo (vide “Advertências e Precauções”).

Metotrexato: em um pequeno estudo (n=30) em pacientes com artrite reumatoide² com coadministração de leflunomida (10 a 20 mg por dia) com metotrexato (10 a 25 mg por semana), observou-se elevação de 2 a 3 vezes no valor das enzimas hepáticas²² em 5 dos 30 pacientes. Estas elevações normalizaram-se em dois pacientes mantendo-se a administração dos dois fármacos e em três pacientes com a interrupção da leflunomida. Observou-se elevação de mais de 3 vezes nas enzimas hepáticas²² em outros 5 pacientes. Estes pacientes também voltaram ao estado normal, dois dos quais com a continuação da administração dos dois fármacos e três dos quais após a interrupção da leflunomida. Portanto, embora não seja necessário um período de aguardo, é recomendado um monitoramento cuidadoso das enzimas hepáticas²² durante a fase inicial da substituição de leflunomida para metotrexato.

Vacinas: não existem dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança da vacinações durante o tratamento com leflunomida. Entretanto, a utilização de vacinas vivas atenuadas é desaconselhada. A meia-vida prolongada da leflunomida deve ser considerada quando da administração de vacina⁶⁸ viva atenuada após a interrupção da leflunomida.

Varfarina: foram relatados casos de aumento do tempo de protrombina⁶⁹ (elemento da coagulação⁷⁰ do sangue²⁵), quando leflunomida e varfarina foram coadministradas. A interação farmacodinâmica com varfarina foi observada com metabólito¹² ativo (A771726) em um estudo de farmacologia⁷¹ clínica (vide abaixo). Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI (Razão Normalizada Internacional um padrão internacional que permite a avaliação do tempo de coagulação⁷⁰ do plasma⁷²).

Efeito de outros medicamentos sobre a leflunomida

Estudos de inibição in vitro sugerem que o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 (sistema enzimático do organismo, localizado no fígado¹⁶, responsável pela metabolização de vários medicamentos) estão envolvidos no metabolismo²⁰ da leflunomida A leflunomida não demonstrou interação significativa com cimetidina (inibidor fraco inespecífico do citocromo P450 (CYP)) em um estudo de interação in vivo.

A administração concomitante de uma dose única de leflunomida em indivíduos recebendo doses múltiplas de rifampicina (indutor inespecífico do citocromo P450) aumentou os níveis máximos de A771726 em aproximadamente 40%, enquanto que a AUC⁷³ (área sob a curva) não foi significativamente alterada. O mecanismo deste efeito não é claro. Deve-se considerar o potencial de aumento dos níveis de leflunomida com doses múltiplas em pacientes recebendo concomitantemente leflunomida e rifampicina.

A administração de colestiramina ou carvão ativado provoca a diminuição rápida e significativa da concentração plasmática de leflunomida. O mecanismo é considerado de interrupção da reciclagem enterro-hepática¹⁷ e/ ou diálise⁷⁴ gastrintestinal de A 771726.

Efeito da leflunomida sobre outros medicamentos

Substratos da BCRP (proteína de resistência ao câncer⁷⁵ de mama⁷⁶): Apesar de uma interação farmacocinética com um substrato da BCRP (rosuvastatina) ter sido observada com o metabólito¹² ativo de leflunomida, não foi demonstrada interação farmacocinética entre a leflunomida (10 a 20 mg por dia) e o metotrexato (um substrato BCRP; 10 a 25 mg por semana).

Estudos in vivo não demonstraram interações medicamentosas significativas entre leflunomida e contraceptivos orais trifásicos.

Os seguintes estudos de interação farmacocinética e farmacodinâmica foram realizados com A771726 (o principal metabólito¹² ativo da leflunomida). Como interações medicamentosas semelhantes não podem ser excluídas para a leflunomida em doses recomendadas, os seguintes resultados do estudo e recomendações devem ser considerados em pacientes tratados com leflunomida:

Efeito sobre a repaglinida (substrato CYP2C8): houve um aumento nos níveis plasmáticos de repaglinida, após administração de doses repetidas de A771726. Portanto, é recomendado o monitoramento de pacientes com o uso concomitante de medicamentos metabolizados pelo CYP2C8, como a repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona, uma vez que estes podem estar em maior exposição.

Efeito sobre a cafeína (substrato CYP1A2): doses repetidas de A771726 diminuíram os níveis plasmáticos da cafeína. Portanto, medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 (como a duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser usados com precaução durante o tratamento concomitante, uma vez que pode levar à redução da eficácia destes produtos.

Efeito sobre os substratos do transportador de ânion orgânico 3 (OAT3): houve um aumento nos níveis plasmáticos do cefaclor, após administração de doses repetidas de A771726. Portanto, recomenda- se cautela quando coadministrada com substratos de OAT3, tais como cefaclor, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina.

Efeito sobre os substratos do BCRP e/ou do polipeptídeo transportador de ânion orgânico B1 e B3 (OATP1B1/B3): houve um aumento no nível plasmático de rosuvastatina, após administração de doses repetidas de A771726. No entanto, não houve impacto aparente deste aumento na exposição da rosuvastatina no plasma⁷² na atividade da HMG-CoA redutase (enzima⁷⁷ que limita a velocidade na síntese de colesterol⁷⁸ é a enzima⁷⁷ alvo de alguns fármacos na redução do colesterol⁷⁸). Se forem administrados juntos, a dose de rosuvastatina não deve exceder 10 mg/dia. Para outros substratos da BCRP (por exemplo, metotrexato, topotecana, sulfassalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) e da família da OATP especialmente os inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina) a administração concomitante também deve ser feita com cautela. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos sinais⁵ e sintomas⁶ de exposição excessiva aos medicamentos e redução da dose destes pode ser considerada.

Efeito sobre o contraceptivo oral (0,03 mg de etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel): houve um aumento nos níveis plasmáticos do etinilestradiol e do levonorgestrel após doses repetidas de A771726. Embora não se espere que afete negativamente a eficácia dos contraceptivos orais, precauções devem ser adotadas dependendo do tipo de tratamento contraceptivo oral.

Efeito sobre a varfarina: doses repetidas de A771726 não tiveram efeito sobre a farmacocinética da S- varfarina, indicando que o A771726 não é um inibidor ou indutor de CYP2C9. No entanto, uma redução de 25 % no pico da razão normalizada internacional (RNI) foi observada quando A771726 foi coadministrado com a varfarina, em comparação com a varfarina isoladamente. Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI.

A administração de leflunomida concomitante a antimaláricos⁷⁹ comumente utilizados no tratamento de doenças reumáticas (por exemplo: cloroquina e hidroxicloroquina), ouro intramuscular ou oral, D- penicilamina, azatioprina e outros medicamentos imunossupressores (por exemplo: ciclosporina, metotrexato), não foi adequadamente estudada.

Alimento

A absorção da leflunomida pelo sistema gastrintestinal não é afetada quando administrada com alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde⁷.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Cuidados de conservação

Deve ser mantido em temperatura ambiente entre 15 e 30°C, protegido da luz e mantido em lugar seco.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Comprimido revestido na cor branca, circular e biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Você deve tomar os comprimidos inteiros com líquido, por via oral.

O tratamento com Leflunomida deve ser iniciado e acompanhado por médicos com experiência no tratamento de artrite reumatoide².

Para consultar as recomendações sobre monitoramento, vide “Advertências e Precauções”.

O tratamento com Leflunomida para artrite reumatoide² é geralmente iniciado com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao dia, durante 3 dias. A omissão da dose de ataque pode diminuir os riscos de reações adversas. A dose de manutenção recomendada é de 20 mg de Leflunomida uma vez ao dia. Se a dose de 20 mg não for clinicamente tolerada, a dose pode ser reduzida a critério médico.

O tratamento com Leflunomida para artrite⁸ psoriática também é iniciado com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao dia, durante 3 dias. A dose de manutenção é de 20 mg de Leflunomida uma vez ao dia.

O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início. O tratamento com Leflunomida é geralmente de longa duração.

Não há estudos dos efeitos de Leflunomida administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Populações especiais

Crianças e Adolescentes: Leflunomida não é recomendado para o uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma vez que a segurança e eficácia nestes grupos ainda não foram estabelecidas.

Idosos: Não é necessário ajuste de dose em pacientes acima de 65 anos de idade.

Pacientes com Insuficiência renal⁴⁸ e/ou hepática¹⁷: Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes, vide “Advertências e Precauções”.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

As reações podem ser classificadas em:

Categoria	Frequência
Muito comum	≥ 10%
Comum	≥ 1% e < 10%
Incomum	≥ 0,1% e < 1%
Raro	≥ 0,01% e < 0,1%
Muito raro	< 0,01%
Desconhecida	Não pode ser estimada pelos dados disponíveis

Sistemas Gastrintestinal e hepático

Comum: diarreia⁸⁰, náusea⁸¹, vômitos⁸², anorexia⁸³ (redução ou perda do apetite), distúrbios da mucosa⁸⁴ oral (por exemplo: estomatite⁸⁵ aftosa (inflamação³ da mucosa⁸⁴ da boca⁸⁶), ulcerações⁸⁷ (feridas) na boca⁸⁶), dor abdominal, elevação dos parâmetros laboratoriais hepáticos (por exemplo: transaminases (uma enzima⁷⁷ presente nas células²⁴ do fígado¹⁶), menos frequentemente gama-GT (enzima⁷⁷ do fígado¹⁶), fosfatase alcalina⁸⁸, bilirrubina⁸⁹);

Rara: hepatite⁹⁰ (inflamação³ do fígado¹⁶), icterícia⁹¹ (cor amarelada da pele¹⁰ e olhos⁹²)/colestase⁹³ (redução do fluxo biliar, quer por diminuição ou mesmo interrupção do mesmo);

Muito rara: dano hepático severo, como insuficiência hepática²¹ (redução da função do fígado¹⁶) e necrose⁵⁵ hepática¹⁷ aguda (morte de células²⁴ do fígado¹⁶), que pode ser fatal; pancreatite⁹⁴ (inflamação³ no pâncreas⁹⁵).

Sistema Cardiovascular⁹⁶

Comum: elevação da pressão sanguínea.

Desconhecida: hipertensão⁹⁷ pulmonar (elevação da pressão sanguínea nos vasos pulmonares).

Sistema Hematológico e Linfático⁹⁸

Comum: leucopenia²⁷ (redução dos glóbulos brancos no sangue²⁵) com contagem de leucócitos³⁰ > 2 x 10⁹/L (>2 g/L);

Incomum: anemia²⁶ (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue²⁵), trombocitopenia²⁸ (diminuição no número de plaquetas³¹ sanguíneas) com contagem de plaquetas³¹ <100 × 10⁹/L (<100 g/L); Rara: leucopenia²⁷ com contagem de leucócitos³⁰ < 2 x 10⁹/L (<2 g/L), eosinofilia⁵⁶ (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue²⁵ chamado eosinófilo⁵⁷) ou pancitopenia⁹⁹ (diminuição global de células²⁴ do sangue²⁵ (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas³¹).

O uso recente, concomitante ou consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos pode estar associado ao maior risco de efeitos hematológicos (referentes ao sangue²⁵).

Sistema Nervoso¹⁰⁰

Comum: dor de cabeça¹⁰¹, tontura¹⁰² e parestesia¹⁰³ (sensação anormal como ardor¹⁰⁴, formigamento e coceira, percebidos na pele¹⁰ e sem motivo aparente); Incomum: distúrbios do paladar¹⁰⁵ e ansiedade;

Muito rara: neuropatia¹⁰⁶ (doença que afeta um ou vários nervos) periférica.

Reações alérgicas, pele¹⁰ e anexos¹⁰⁷

Comum: reações alérgicas leves (incluindo exantema¹⁰⁸-maculopapular¹⁰⁹ e outros), prurido¹¹⁰ (coceira e/ou ardência), eczema¹¹¹ (inflamação³ da pele¹⁰ na qual ela fica vermelha, escamosa¹¹² e algumas vezes com rachaduras ou pequenas bolhas), pele¹⁰ ressecada, aumento da perda de cabelo¹¹³;

Incomum: urticária¹¹⁴;

Muito rara: reações anafiláticas¹¹⁵/anafilactoides (reações alérgicas) severas, síndrome de Stevens-Johnson⁵⁰ (eritema multiforme¹¹⁶ grave) e necrólise epidérmica tóxica⁵³ (quadro grave, onde uma grande extensão de pele¹⁰ começa a apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura). Nos casos relatados não foi possível estabelecer uma relação causal com o tratamento com leflunomida, entretanto esta hipótese não pode ser excluída.

Vasculite¹¹⁷ (inflamação³ dos vasos sanguíneos¹¹⁸), incluindo vasculite¹¹⁷ cutânea¹¹⁹ necrotizante. Devido à doença subjacente, uma relação causal não pôde ser estabelecida.

Infecção³⁹

Rara: infecções³⁵ severas e sepsis (resposta inflamatória sistêmica), que podem ser fatais.

A maioria dos casos relatados foi confundida por tratamento imunossupressor³³ concomitante e/ou doença comórbida, em adição à artrite reumatoide², que pode predispor os pacientes à infecção³⁹.

Medicamentos como leflunomida, que apresentam potencial imunossupressor³³, podem levar os pacientes a serem mais susceptíveis a infecções³⁵, incluindo infecções³⁵ oportunistas.

Em estudos clínicos, a incidência¹²⁰ de rinite¹²¹ e bronquite (5% vs. 2%) e pneumonia¹²² (3% vs. 0%) foi levemente aumentada em pacientes tratados com leflunomida, comparativamente ao placebo¹²³, enquanto que a incidência¹²⁰ geral de infecções³⁵ foi comparável entre os dois grupos.

Distúrbios do mediastino¹²⁴, torácicos e respiratórios

Rara: doença intersticial⁴⁴ pulmonar (incluindo pneumonite¹²⁵ intersticial⁴⁴), que pode ser fatal.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo¹²⁶

Desconhecida: lúpus¹²⁷ eritematoso¹²⁸ cutâneo¹²⁹ (doença autoimune¹³⁰ crônica da pele¹⁰), psoríase⁹ pustulosa (doença inflamatória crônica da pele¹⁰ que se caracteriza pelo aparecimento de lesões¹³¹ com pus¹³²) ou piora da psoríase⁹ (doença inflamatória crônica da pele¹⁰), reações ao medicamento com eosinofilia⁵⁶ (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue²⁵ chamado eosinófilo⁵⁷) e sintomas⁶ sistêmicos⁵⁸ (vide “Advertências e Precauções”).

Outras reações

Comum: perda de peso e astenia¹³³ (fraqueza);

Incomum: hipopotassemia¹³⁴ (redução dos níveis de potássio no sangue²⁵).

Pode ocorrer hiperlipidemia¹³⁵ (concentrações elevadas de gordura¹³⁶ no sangue²⁵) leve. As concentrações de ácido úrico geralmente diminuem devido ao efeito uricosúrico.

Outras observações laboratoriais encontradas cuja relevância clínica não foi estabelecida, foram: pequenos aumentos das taxas de LDH (lactato¹³⁷ desidrogenase) e creatina quinase e pequenas reduções no fosfato.

Foram reportados alguns casos de tenossinovites (quando tendão¹³⁸ do corpo, após atrito com alguma estrutura, fica inflamado) e ruptura de tendão¹³⁸ como efeitos adversos sob o tratamento com leflunomida; no entanto, não foi possível estabelecer uma relação causal entre o fármaco¹⁵ e os casos citados.

Pequena diminuição (reversível) na concentração de espermatozoide¹³⁹, contagem total de espermatozoide¹³⁹ e na motilidade progressiva rápida, não podem ser excluídas.

O risco de malignidade, particularmente distúrbios linfoproliferativos (doenças que afetam a forma das células²⁴ do sangue²⁵), também é conhecido por estar aumentado com o uso de alguns fármacos imunossupressores.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

Sinais⁵ e Sintomas⁶

Foram relatados casos de superdosagem crônica em pacientes sob tratamento com Leflunomida, com doses diárias 5 vezes superiores à dose diária recomendada e relatos de superdosagem aguda em adultos e crianças. Não houve eventos adversos relatados na maioria dos casos de superdosagem. Os eventos adversos foram consistentes com o perfil de segurança para Leflunomida (vide “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Os eventos adversos mais frequentemente observados foram diarreia⁸⁰, dor abdominal, leucopenia²⁷, anemia²⁶ e elevação nos testes de função hepática¹⁷.

Procedimento em caso de superdosagem

Caso ocorra superdosagem ou toxicidade⁶⁷ relevante, recomenda-se a administração de colestiramina ou carvão ativado para acelerar a eliminação da leflunomida. A administração de colestiramina por via oral, na dose de 8 g, três vezes ao dia, durante 24 horas a três voluntários saudáveis, diminuiu os níveis plasmáticos do metabólito¹² ativo (A771726) em aproximadamente 40% nas primeiras 24 horas e em 49% a 65% em 48 horas. A administração de carvão ativado (em suspensão) por via oral ou através de uma sonda nasogástrica¹⁴⁰ (50 g a cada 6 horas durante 24 horas) demonstrou reduzir as concentrações plasmáticas do metabólito¹² ativo em 37% após 24 horas e em 48% em 48 horas.

Estes procedimentos de eliminação podem ser repetidos caso seja clinicamente necessário.

Estudos, tanto com hemodiálise¹⁴¹ quanto com diálise⁷⁴ indicaram que o metabólito¹² primário de leflunomida, não é dialisável.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

DIZERES LEGAIS