Paco® (paracetamol + fosfato de codeína) é indicado para o alívio de dores de grau moderado a intenso, como nas decorrentes de traumatismo² (entorses³, luxações, contusões, distensões, fraturas), pós-operatório, pós- extração dentária, neuralgia⁴, lombalgia⁵, dores de origem articular e condições similares.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

1. Lasmar NP. Traumatismos articulares e osteomusculares agudos em atletas: analgesia com associação paracetamol-codeína. Farmacologia¹¹ Clínica. 1988; 97(4): 277–82.
2. Bentley KC, Head T. The additive analgesic of acetaminophen 1000 mg and codeine 60 mg in dental pain. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1987; 42(6): 634–40.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

codeína
A codeína é um analgésico⁹ opioide e antitussígeno. A codeína é um medicamento analgésico⁹ que age nos receptores μ-opiáceos predominantemente através do seu metabólito¹² ativo morfina, que é formado quase que exclusivamente pela enzima¹³ geneticamente polimórfica 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). A codeína também se liga fracamente aos receptores κ, que mediam a analgesia, miose¹⁴ e sedação¹⁵.
Os principais efeitos da codeína são no sistema nervoso central¹⁶ (SNC¹⁷). A codeína é um agonista¹⁸ opiáceo, com baixa afinidade pelo receptor opiáceo. A codeína assemelha-se à morfina em possuir ações analgésicas, antitussígenas e antidiarreicas.

paracetamol
O paracetamol é um analgésico⁹ não-salicilato, não opiáceo de ação central. O paracetamol é um analgésico⁹/antipirético¹⁹ clinicamente comprovado, e acredita-se que produz a analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através da ação no centro hipotalâmico regulador do calor. Estudos de dose única (12,5 mg/kg) de paracetamol em crianças febris mostraram um início de redução da febre²⁰ em 15 a 30 minutos,

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorção

codeína
A codeína é rapidamente e bem absorvida após administração oral de comprimidos e líquido, com uma biodisponibilidade de 50–80%. A codeína pode ser detectada no plasma²¹ logo, de 0,17 a 1 hora (h) após administração oral. A Tmáx da 30 mg e 60 mg de codeína ocorreu em 0,75 a 1 h e 0,61 a 1,3 h com Cmáx de 61 a 89,1 ng/mL e 122,8 a 214,2 ng/mL, respectivamente. A AUC para 30 mg e 60 mg de codeína é 216 e 354,6 ng·h/·mL e 417 a 734 ng·h/·mL. A codeína pode ser administrada com ou sem alimentos.
Quando as doses de 30 mg de codeína e 1000 mg de paracetamol são administradas juntas, nenhuma interação medicamentosa farmacocinética entre a codeína e o paracetamol foi demonstrada.

paracetamol
O paracetamol oral é rapidamente e quase que completamente absorvido a partir do trato gastrintestinal, principalmente no intestino delgado²². A absorção ocorre por transporte passivo. A taxa de absorção oral depende principalmente da taxa de esvaziamento gástrico.
A biodisponibilidade relativa varia de 85% a 99%. As concentrações plasmáticas máximas são normalmente atingidas cerca de 30 a 60 minutos após a administração oral. Para indivíduos adultos, as concentrações plasmáticas máximas ocorrem em 1 hora após a ingestão, e varia de 14,8 a 17,6 μg/mL para uma dose única de 1000 mg. Concentrações plasmáticas máximas no estado de equilíbrio após doses de 1000 mg, a cada 6 horas variam de 17,6 a 18,2 μg/mL. Os dados farmacocinéticos agrupados de cinco estudos patrocinados pela empresa de 59 crianças febris com idades de 6 meses a 11 anos, mostraram que a concentração máxima média de 12,08 ± 3,92 μg/mL foi obtida em 51 ± 39 min (mediana, 35 min) após uma dose de 12,5 mg/kg.
Embora as concentrações máximas de paracetamol sejam retardadas quando administradas com alimentos, a extensão da absorção não é afetada. O paracetamol pode ser administrado independentemente dos horários das refeições.

Distribuição

codeína
A codeína entra nos tecidos rapidamente e se concentra nos rins²³, pulmões²⁴, fígado²⁵ e baço²⁶. A codeína é menos de 10% ligada a proteínas²⁷ com um volume de distribuição (Vd) entre 3 a 4 L/kg.

paracetamol
O paracetamol aparenta ser amplamente distribuído ao longo da maioria dos tecidos corporais, exceto gordura²⁸. Seu volume aparente de distribuição é 0,7 a 1 L/kg em crianças e adultos. Uma proporção relativamente pequena (10% a 25%) de paracetamol se liga as proteínas²⁷ plasmáticas.

Metabolismo²⁹

codeína
A codeína é metabolizada por O- e N-demetilação no fígado²⁵ em morfina, norcodeína e outros metabólitos³⁰ incluindo normorfina e hidrocodona. Aproximadamente 50% sofre metabolismo²⁹ pré-sistêmico³¹ no intestino e fígado²⁵.
O metabolismo²⁹ para morfina é mediado pela isoenzima CYP2D6 do citocromo P450, que mostra polimorfismo genético. Uma proporção significativa da população é de metabolizadores fracos ou rápidos de codeína devido a diferenças genéticas no metabolismo²⁹. Como consequência, eles apresentam efeitos analgésicos³² opioides ou eventos adversos imprevisíveis. A etnia é um fator na ocorrência de variabilidade de CYP2D6. Pacientes que são metabolizadores fracos (PMs) de CYP2D6, possuem uma deficiência ou são completamente desprovidos desta enzima¹³ e não irão obter efeito adequado. Aproximadamente 7 a 10% dos caucasianos, 0,5 a 1% dos chineses, japoneses e hispânicos, 1% dos árabes e 3% dos afro-americanos são metabolizadores fracos.
Metabolizadores ultrarrápidos convertem codeína em morfina mais rápida e completamente. Em metabolizadores ultrarrápidos (UMs), há um risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais³³ de toxicidade³⁴ opioide mesmo em doses baixas. Sintomas³⁵ gerais de toxicidade³⁴ opioide incluem depressão do estado mental, hipoventilação, miose¹⁴ e hipoperistaltismo. A prevalência³⁶ da presença deste genótipo³⁷ de CYP2D6 varia e é estimada em 0,5 a 2% em asiáticos; 1 a 10% em caucasianos; 3 a 6,5% em afro-americanos; e 16 a 29% nos africanos do Norte, etíopes e árabes.

paracetamol
O paracetamol é principalmente metabolizado no fígado²⁵ e envolve três vias principais: conjugação com glicuronídeo; conjugação com sulfato; e oxidação através da via da enzima¹³ do citocromo P450.
A via oxidativa forma um intermediário reativo que é detoxificado pela conjugação com glutationa para formar cisteína inerte e metabólitos³⁰ do ácido mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450 envolvida in vivo parece ser a CYP2E1, embora CYP1A2 e CYP3A4 tenham sido consideradas as vias menores com base em dados microssômicos in vitro. Subsequentemente, ambos CYP1A2 e CYP3A4 mostraram ter contribuição insignificante in vivo.
Em adultos, grande parte do paracetamol é conjugada com ácido glicurônico, e em uma extensão menor, com sulfato. Os metabólitos³⁰ derivados do glicuronídeo, sulfato e glutationa carecem de atividade biológica. Em bebês³⁸ prematuros, recém-nascidos e crianças jovens, o conjugado sulfato predomina. Em adultos com comprometimento hepático de diferentes gravidade e etiologia³⁹, vários estudos do metabolismo²⁹ demonstraram que a biodemonstração de paracetamol é semelhante àquele dos adultos saudáveis, mas de alguma forma mais lento. É importante ressaltar que a administração diária consecutiva de 4 g por dia induz à glicuronidação (uma via atóxica) em adultos saudáveis e com fígado²⁵ comprometido, resultando no aumento da depuração total de paracetamol ao longo do tempo e acúmulo plasmático limitado.

Eliminação

codeína
A codeína e seus metabólitos³⁰ ativos, como morfina, são excretados quase que totalmente pelos rins²³, principalmente como conjugados com ácido glicurônico. Apenas 3% a 16% da dose de codeína administrada, seja de maneira isolada ou com paracetamol, é excretada não metabolizada na urina⁴⁰. O T½ para 30 mg e 60 mg de codeína é 1,5 a 2,2 h e 2,1 a 4,5 h, respectivamente. Para codeína administrada com paracetamol, o T½ é semelhante ao de codeína isolada. No entanto, em um estudo de pacientes em hemodiálise⁴¹, o T½ médio foi de 13 ± 3,3 h em comparação com indivíduos saudáveis no estudo com T½ de 4,5 ± 0,8 h. Pacientes com comprometimento renal⁴² devem ser dosados e titulados cuidadosamente devido ao possível acúmulo do medicamento e do metabólito¹².
A codeína possui uma depuração sistêmica relatada de 252 mL/min. e a sua depuração ao ser administrada com paracetamol é de 291 mL/min. Embora nenhuma recomendação específica de administração esteja disponível para pacientes⁴³ com disfunção hepática⁴⁴, doses menores e intervalos de dose prolongados devem ser considerados para se evitar acúmulo do medicamento.

paracetamol
A meia-vida de eliminação do paracetamol é de cerca de 1 a 3,5 horas. É aproximadamente uma hora mais longa em recém-nascidos e em pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado do organismo como conjugado de glicuronídeo (45–60%) e sulfato (25–35%), tióis (5–10%) como metabólitos³⁰ de cisteína e mercapturato, e catecóis (3–6%) que são excretados na urina⁴⁰. A depuração renal⁴² de paracetamol não metabolizado é de cerca de 3,5% da dose.

Dados de segurança pré-clínicos

Resumo: Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, com base em estudos convencionais de toxicidade³⁴ de dose única e repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade³⁴ para a reprodução⁴⁵ e desenvolvimento.

Toxicologia geral

codeína
Vários estudos de doses agudas e repetidas de codeína foram realizados em animais. Reduções discretas a moderadas no peso corporal com doses de 200 a 400 mg/kg de peso corporal/dia foram os únicos efeitos observados.

paracetamol
Vários estudos de toxicidade³⁴ aguda, subaguda⁴⁶ e crônica em animais mostram que os efeitos tóxicos do paracetamol aparecem apenas com quantidades muito acima das doses terapêuticas.

Toxicologia genética

codeína
Descobriu-se que a codeína era negativa em diversos estudos in vivo e in vitro e é considerada não genotóxica. A codeína (até 10.000 μg/placa⁴⁷) e o fosfato de codeína (até 500 μg/placa⁴⁷) foram não mutagênicos no teste de Ames, com ou sem ativação metabólica de S9. A codeína também foi negativa nos ensaios de genotoxicidade conduzidos em E. coli e células germinativas⁴⁸ de Drosophila melanogaster. A codeína foi negativa para a indução de aberrações cromossômicas em células⁴⁹ de ovário⁵⁰ de hamster chinês (CHO) (até 3500 μg/mL na ausência de S9, ou até 10.000 μg/mL na presença de ativação metabólica de S9), mas não mostrou induzir um aumento significativo nas alterações de cromátides irmãs nas células⁴⁹ CHO cultivadas na ausência e presença de ativação metabólica. A codeína foi negativa em um estudo de micronúcleo in vivo em camundongos quando administrada via intraperitoneal até 500 mg/kg/dia por cinco dias consecutivos. A codeína não mostrou evidência de ligação ao DNA in vitro com ou sem ativação metabólica de S9. Um relatório recente também concluiu que a codeína não é mutagênica no ensaio de micronúcleo em camundongos em uma dose oral de 26 mg/kg/dia em estudos agudos, bem como subagudos (7 dias).

paracetamol
O paracetamol não mostrou qualquer evidência de atividade mutagênica em concentrações variando de 0,1 a 50 mg/placa⁴⁷ quando testado para mutagenicidade no ensaio de salmonela (TA1535, TA1537, TA1538, TA100, TA97 e TA98) ou microssomo de mamíferos. O paracetamol não é mutagênico conforme demonstrado por resultados negativos no teste de Ames, mas se mostrou positivo como um clastógeno como demonstrado por resultados positivos no ensaio de aberrações cromossômicas. Considerando estudos in vitro e in vivo, uma revisão abrangente e conclusiva, aceita pelo Comitê de Patentes de Produtos Médicos (CPMP) da União Europeia, relata que os efeitos genotóxicos do paracetamol aparecem apenas em doses induzindo toxicidade³⁴ hepática⁴⁴ e da medula óssea⁵¹ pronunciada e que o nível limiar para genotoxicidade não é alcançado nas doses recomendadas em bula.

Carcinogenicidade

codeína
De acordo com estudos precursores de 2 anos conduzidos pelo Programa Nacional de Toxicologia (NTP), não há evidência de atividade carcinogênica da codeína em ratos e camundongos F344/N machos ou fêmeas expostos a 400 ppm (15 mg/kg/dia), 800 ppm (30 mg/kg/dia para machos e 40 mg/kg/dia para fêmeas) ou 1600 ppm (70 mg/kg/dia para machos e 80 mg/kg/dia para fêmeas), bem como camundongos B6C3F1 machos e fêmeas expostos a 750 ppm (100 mg/kg/dia), 1500 ppm (200 mg/kg/dia) ou 3000 ppm (300 mg/kg/dia). No entanto, feocromocitoma⁵² benigno da glândula⁵³ adrenal e fibroadenoma⁵⁴/adenocarcinoma⁵⁵ da glândula⁵³ mamária foram observados em todos os grupos de dose de ratos machos e fêmeas, respectivamente. Em todos os grupos de dose de camundongos machos e fêmeas, foi observada hiperplasia⁵⁶ de células⁴⁹ foliculares da glândula⁵³ tireoide⁵⁷. Os efeitos neoplásicos⁵⁸ não foram observados nestes estudos conduzidos em ratos, bem como em camundongos.

paracetamol
Baseado em vários estudos de longo prazo, o paracetamol não indica um potencial carcinogênico em doses não hepatotóxicas.
Os resultados de carcinogenicidade de 2 anos do NTP em roedores mostraram que não há evidência de atividade carcinogênica de paracetamol em ratos F344/N machos (22, 109 e 222 mg/kg de paracetamol até 103 semanas). Não há evidência ambígua da atividade carcinogênica em ratos fêmeas (24, 118 e 240 de mg/kg de paracetamol até 103 semanas), com base no aumento de incidências de leucemia⁵⁹ de células⁴⁹ mononucleares. Não houve evidência de atividade carcinogênica em camundongos machos (79, 411 e 880 mg/kg de paracetamol até 103 semanas) e fêmeas (98, 534 e 987 mg/kg de paracetamol até 103 semanas). O nível sem observação de efeito adverso (NOAEL) para ratos machos mostrou ser 268 mg/kg. No entanto, o NOAEL para ratos fêmeas foi 118 mg/kg com base na incidência¹⁰ de leucemia⁵⁹ de células⁴⁹ mononucleares. Além disso, o NOAEL para camundongos machos e fêmeas foi de 880 e 987 mg/kg, respectivamente. Adicionalmente, os estudos precursores do NTP mostraram que paracetamol não é carcinogênico quando administrado em doses não hepatotóxicas de até 300 mg/kg/dia em ratos e de até 1000 mg/kg/dia em camundongos.

Teratogenicidade

codeína
A codeína demonstrou não ser teratogênica⁶⁰ em embriões de ratos e galinhas. Em hamsters e ratos, os efeitos teratogênicos⁶¹ foram observados após uma injeção subcutânea⁶² de alta dose no dia 8 de gestação. Ratos que receberam até 120 mg/kg/dia por via oral nos dias da gestação (GD) de 6 a 15 e coelhos que receberam até 30 mg/kg/dia nos GD de 6 a 18 não mostraram efeitos teratogênicos⁶¹. A codeína não foi teratogênica⁶⁰ no embrião de galinha, mas mostrou ser teratogênica⁶⁰ em roedores após injeção subcutânea⁶². Em hamsters dourados não consanguíneos de Lakeview, uma injeção subcutânea⁶² única de fosfato de codeína (73 mg de codeína de base/kg) no dia 8 da gestação causou craniosquise em 6% de fetos de 12 dias. A administração de 110 mg/kg de fosfato de codeína em camundongos JBT/Jd no GD 9 causou dilatação hidrocefálica do quarto ventrículo cerebral em 15% dos fetos de 13 dias. Em camundongos albinos CF-1, injeção subcutânea⁶² de 100 mg/kg de sulfato de codeína no GD 8 e 9 produziu ossificação tardia de vários ossos em fetos de 18 dias.

paracetamol
O paracetamol não demonstrou ser teratogênico⁶³ em ratos ou camundongos. O paracetamol a 250 mg/kg/dia durante a organogênese não afetou a duração, o peso ou a incidência¹⁰ fetal de reabsorções, e não causou má formação ou fetotoxicidade em ratos. Nenhum efeito adverso no desenvolvimento do embrião a termo foi observado após o tratamento de camundongos fêmeas com 1430 mg/kg/dia de paracetamol no GD 8 ao 3. Nenhum efeito teratogênico⁶³ do paracetamol foi observado nas doses de 100 e 250 mg/kg/dia administradas a camundongos entre o GD 6 e 13. O NOAEL para os efeitos embriotóxicos foi determinado como 250 mg/kg. Quando paracetamol foi administrado por gavagem a ratas prenhes a 150, 500 ou 1500 mg/kg/dia do primeiro dia da gravidez⁶⁴ até o termo, não houve anormalidades morfológicas, mas lesões⁶⁵ microscópicas dependentes da dose no fígado²⁵ e rins²³ maternos foram observadas. Um NOAEL de 125 mg/kg foi estabelecido para os achados de fígado²⁵ e rins²³ maternos.

Fertilidade

codeína
As doses nas quais foram observadas toxicidade³⁴ de desenvolvimento em animais foram várias vezes mais altas do que as doses recomendadas em humanos.

Em uma toxicidade³⁴ reprodutiva e do desenvolvimento para codeína oral conduzida em hamsters sírios LGV (GD 5–15, até 150 mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade³⁴ materna e do desenvolvimento foram estabelecidos como 50 e 10 mg/kg/dia, respectivamente. Em um estudo semelhante conduzido em camundongos Swiss CD-1 (GD 6–15, até 300 mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade³⁴ materna e do desenvolvimento mostraram ser 150 e 75 mg/kg/dia, respectivamente. Quando a base de codeína foi administrada por via oral em ratos na dose de 120 mg/kg no momento da implantação, foi observada embriotoxicidade. As doses nas quais estas toxicidades do desenvolvimento foram observadas são geralmente várias vezes maiores do que as exposições humanas estimadas quando codeína é prescrita.

paracetamol
As doses nas quais foram encontradas toxicidade³⁴ reprodutiva ou efeitos na fertilidade em animais foram muito maiores do que as doses recomendadas em humanos.
Em um estudo de toxicidade³⁴ reprodutiva conduzido por NTP, os camundongos foram alimentados com uma dieta consistindo de paracetamol 0,25, 0,5, e 1,0% (357, 715 e 1430 mg/kg, respectivamente) na fase de criação contínua (consiste de uma exposição prematura de 7 dias, um período de coabitação de 98 dias e um período de segregação de 21 dias, que dura um total de 18 semanas) do estudo. A exposição contínua de camundongos a paracetamol 1% levou aos efeitos cumulativos na reprodução⁴⁵ com crescimento tardio e esperma⁶⁶ anormal em camundongos F1, e reduziu o peso no nascimento de crias F2, embora não tenha havido sinais⁶⁷ de embrio ou teratogenicidade em doses menores. Um NOAEL de 715 mg/kg foi estabelecido para embriotoxicidade. Atrofia⁶⁸ testicular e redução no peso dos testículos⁶⁹ foram observadas em estudos de fertilidade de paracetamol (0,5, 0,7, 1,1, 1,4, 2,5, 3,0, 3,5 e 4,0 g/kg/dia durante 100 dias) em ratos. Não houve efeito na gestação ou prole quando paracetamol foi administrado em níveis de dose de 600 mg/kg/dia na dieta de ratos machos por 60 dias antes do acasalamento e em ratos fêmeas de 14 dias antes do acasalamento até o final da gestação.

CONTRAINDICAÇÕES

Paco® (paracetamol + fosfato de codeína) não deve ser administrado a pacientes que tenham previamente apresentado hipersensibilidade ao paracetamol, à codeína ou aos excipientes da formulação.

A codeína é contraindicada para dor em crianças abaixo de 12 anos.

A codeína é contraindicada para o tratamento da dor pós-operatória em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos que foram submetidas à tonsilectomia e/ou adenoidectomia⁷⁰.

Paco® é contraindicado em metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 que convertem a codeína no seu metabólito¹² ativo completamente e mais rápido que outras pessoas. Esses indivíduos podem apresentar sinais⁶⁷ de overdose/toxicidade³⁴, incluindo sintomas³⁵ tais como sonolência extrema, confusão ou respiração superficial, o que pode ser fatal.

Este medicamento é contraindicado para uso por mães amamentando. Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

codeína

A codeína não é recomendada para dor em adolescentes de 12 a 18 anos de idade.

Risco de morte em metabolizadores ultrarrápidos de codeína: estes indivíduos convertem codeína em seu metabólito¹² ativo, morfina, completamente e mais rápido do que outras pessoas. Esta conversão rápida resulta em níveis séricos de morfina maiores do que os esperados. Mesmo na posologia indicada, os indivíduos que são metabolizadores ultrarrápidos podem ter depressão respiratória fatal ou de risco à vida ou apresentar sinais⁶⁷ de superdose (tais como sonolência extrema, confusão ou respiração superficial).

Depressão respiratória e morte ocorreram em crianças que receberam codeína no período pós-operatório após tonsilectomia e/ou adenoidectomia⁷⁰ e apresentavam evidência de serem metabolizadores ultrarrápidos de codeína (ou seja, múltiplas cópias do gene para a isoenzima 2D6 do citocromo P450 ou concentrações altas de morfina). Crianças que são metabolizadores ultrarrápidos de codeína com apneia obstrutiva do sono⁷¹ quando tratadas com codeína para dor após tonsilectomia e/ou adenoidectomia⁷⁰ podem ser particularmente sensíveis aos efeitos depressores respiratórios da codeína. A codeína é contraindicada em metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6. Este produto destina-se apenas para utilização a curto prazo. O uso contínuo não é recomendado sem supervisão médica.

A codeína é um agente opioide e apresenta o risco de uso indevido e abuso. Tolerância, dependência psicológica e/ou física pode ocorrer com o uso prolongado e/ou com altas doses de codeína.

A codeína deve ser usada com cautela em pacientes com distúrbios convulsivos, lesões⁶⁵ na cabeça⁷² e em condições na qual a pressão intracraniana está elevada.

A codeína deve ser usada com cautela com pacientes com função respiratória comprometida, como asma⁷³ brônquica, edema pulmonar⁷⁴, doença obstrutiva das vias aéreas, depressão respiratória aguda, doença pulmonar grave, obesidade⁷⁵, apneia obstrutiva do sono⁷¹ ou distúrbios do intestino e em pacientes com risco de íleo paralítico⁷⁶.

A terapia deve ser interrompida aos primeiros sinais⁶⁷ de dor abdominal ou problemas respiratórios.

A codeína deve ser utilizada com cautela em pacientes que fazem uso de medicações serotoninérgicas. Pergunte ao seu paciente se ele está utilizando medicamentos serotoninérgicos, antes de prescrever codeína.

Pacientes com comprometimento renal⁴² e hepático devem consultar um médico antes de usar Paco.

O uso deste medicamento deve ser descontinuado no primeiro sinal⁷⁷ de toxicidade³⁴ por codeína, incluindo sintomas³⁵ como confusão, respiração superficial e sonolência extrema os quais podem ser fatais.

Oriente seu paciente a não ingerir bebidas alcoólicas, quando estiver usando Paco. Pergunte ao seu paciente se ele está usando medicações benzodiazepínicas ou outros sedativos. O uso concomitante de opioides com benzodiazepínicos ou outros depressores do sistema nervoso central¹⁶ (SNC¹⁷), incluindo o álcool, pode resultar em sedações profundas, depressão respiratória, coma⁷⁸ e morte.

Opioides foram associados às seguintes condições:

• Insuficiência⁷⁹ adrenal, uma condição potencialmente fatal. A insuficiência⁷⁹ adrenal pode apresentar sintomas³⁵ e sinais⁶⁷ inespecíficos, como náuseas⁸⁰, vômitos⁸¹, anorexia⁸², fadiga⁸³, fraqueza, tontura⁸⁴ e pressão arterial⁸⁵ baixa, que foram relatados com mais frequência após um mês de uso. Aconselhe o paciente a procurar atendimento médico se ele apresentar um conjunto desses sintomas³⁵.
• Deficiência de androgênio, que pode apresentar-se com sintomas³⁵ e sinais⁶⁷ inespecíficos, como baixa libido⁸⁶, impotência⁸⁷, disfunção erétil, amenorreia⁸⁸ ou infertilidade⁸⁹. Aconselhe o paciente a procurar atendimento médico caso apresente algum desses sintomas³⁵.
• Síndrome serotoninérgica⁹⁰, uma condição rara, mas potencialmente fatal, resultante da administração concomitante de drogas serotoninérgicas. Avise os pacientes sobre os sintomas³⁵ da síndrome serotoninérgica⁹⁰ para que procurem atendimento médico imediatamente se os sintomas³⁵ se desenvolverem. Instrua os pacientes a informarem seus médicos se eles estiverem tomando ou planejando tomar medicamentos serotoninérgicos.

paracetamol

Advertência de superdose de paracetamol: administrar mais do que a dose recomendada (superdose) pode causar dano hepático. Em caso de superdose, oriente seu paciente a procurar auxílio médico imediatamente. Um cuidado médico rápido é fundamental para adultos, assim como para crianças, mesmo se você não perceber nenhum sinal⁷⁷ ou sintoma⁹¹.

Advertência sobre álcool: avaliar com cautela a indicação de uso de paracetamol ou outros antipiréticos⁹² (produtos para adultos) em usuários crônicos de álcool.

Devido ao paracetamol, pacientes com doença hepática⁴⁴ devem consultar um médico antes de usar.

Reações cutâneas⁹³ sérias, como pustulose exantemática generalizada aguda, Síndrome de Stevens-Johnson⁹⁴ e necrólise epidérmica tóxica⁹⁵ foram relatadas muito raramente em pacientes recebendo paracetamol. Pacientes devem ser informados sobre os sinais⁶⁷ de reações cutâneas⁹³ graves, e o uso do medicamento deve ser descontinuado no primeiro aparecimento de erupção⁹⁶ cutânea⁹⁷ ou qualquer outro sinal⁷⁷ de hipersensibilidade.

Não utilizar nenhum outro produto contendo paracetamol.

Para produtos contendo um sulfito como excipiente: este produto contém um sulfito que pode causar reações do tipo alérgicas, incluindo sintomas³⁵ anafiláticos e episódios asmáticos de risco à vida ou de menor gravidade em determinadas pessoas suscetíveis. A prevalência³⁶ geral de sensibilidade ao sulfito na população geral é desconhecida e provavelmente baixa. A sensibilidade ao sulfito é observada mais frequentemente em pessoas asmáticas do que em não asmáticas.

Não use outro produto que contenha paracetamol. Gravidez⁶⁴ (Categoria C) e lactação⁹⁸

Não há estudos clínicos adequados e bem controlados da combinação de codeína e paracetamol em gestantes ou lactantes⁹⁹. A combinação de codeína e paracetamol não deve ser utilizada durante a gravidez⁶⁴ a menos que o potencial benefício do tratamento para a mãe supere os possíveis riscos ao feto¹⁰⁰ em desenvolvimento. A combinação de codeína e paracetamol é contraindicada em mulheres amamentando.

Gravidez⁶⁴

codeína
A codeína atravessa a placenta. Recém-nascidos que foram expostos à codeína no útero¹⁰¹ podem desenvolver síndrome¹⁰² de abstinência (síndrome¹⁰² de abstinência neonatal) após o parto. Infarto¹⁰³ cerebral foi relatado neste contexto.

paracetamol
Não existem estudos clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas ou que estejam amamentando para paracetamol. Quando administrado à mãe em doses recomendadas, o paracetamol atravessa a placenta e alcança a circulação¹⁰⁴ fetal em 30 minutos após a ingestão e é efetivamente metabolizado por conjugação com sulfato fetal. Quando tomado de acordo com as instruções, o paracetamol não afeta adversamente a mãe grávida ou o feto¹⁰⁰.

Lactação⁹⁸

codeína
Em doses recomendadas, a codeína e seus metabólitos³⁰ ativos estão presentes no leite materno em concentrações muito baixas.
Em mulheres com metabolismo²⁹ normal de codeína (atividade normal de CYP2D6), a quantidade de codeína secretada no leite materno é baixa e dependente da dose. Apesar do uso comum dos produtos contendo codeína para tratar a dor pós-parto, relatos de eventos adversos em lactentes¹⁰⁵ são raros. No entanto, algumas mulheres são metabolizadoras ultrarrápidas de codeína. Estas mulheres atingem níveis séricos maiores do que os esperados do metabólito¹² ativo da codeína, morfina, levando a níveis maiores do que os esperados de morfina no leite materno e altos níveis séricos de morfina potencialmente perigosos nos bebês³⁸ amamentados. Ocorreram mortes em lactentes¹⁰⁵ que foram expostos a altos níveis de morfina no leite materno, pois suas mães eram metabolizadoras ultrarrápidas de codeína. Portanto, o uso materno de codeína pode potencialmente levar a reações adversas graves, incluindo morte, em lactentes¹⁰⁵. A codeína é contraindicada em mulheres amamentando.

paracetamol
O paracetamol é excretado no leite materno em concentrações baixas (0,1% a 1,85% da dose materna ingerida). A ingestão materna de paracetamol em doses recomendadas não apresenta risco para o lactente¹⁰⁶.
Este produto não deve ser usado durante a gravidez⁶⁴ a menos que o benefício potencial do tratamento para a mãe supere os possíveis riscos para o feto¹⁰⁰ em desenvolvimento. Pergunte a sua paciente se ela está gestante antes de prescrever a medicação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Depressores do SNC¹⁷

O uso concomitante com depressores do sistema nervoso central¹⁶ (SNC¹⁷) (por exemplo, barbitúricos, hidrato de cloral, benzodiazepínicos, fenotiazinas, álcool e relaxantes musculares de ação central) pode causar depressão aditiva no SNC¹⁷ e depressão respiratória.

Analgésicos³² opioides

Uso concomitante com outros agonistas do receptor opioide pode causar depressão aditiva no SNC¹⁷, depressão respiratória e efeitos hipotensores.

Inibidores de CYP2D6

Acredita-se que a analgesia da codeína seja dependente da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 catalisada pela o-demetilação para formar o metabólito¹² ativo morfina, embora outros mecanismos tenham sido citados.

Interações com quinidina, metadona e paroxetina (inibidores de CYP2D6) levando à diminuição de concentrações plasmáticas de morfina foram descritas, o que pode ter potencial para diminuir a analgesia da codeína.

Medicamentos serotonérgicos

O uso concomitante de opioides com outras drogas que afetam o sistema neurotransmissor serotoninérgico, como inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina¹⁰⁷ (ISRSNs), antidepressivos tricíclicos (ADTs), triptanos, antagonistas dos receptores 5-HT3, drogas que afetam o sistema neurotransmissor da serotonina (por exemplo, mirtazapina, trazodona, tramadol) e inibidores da monoaminoxidase¹⁰⁸ (MAO¹⁰⁹) (usados para tratar transtornos psiquiátricos e outros, como linezolida e azul de metileno intravenoso) podem resultar na síndrome da serotonina¹¹⁰.

Compostos semelhantes à varfarina

Para a maioria dos pacientes, o uso ocasional de paracetamol geralmente possui pequeno ou nenhum efeito no índice de normatização internacional (INR) em pacientes recebendo tratamento crônico¹¹¹ com varfarina; no entanto, há controvérsia em relação à possibilidade de o paracetamol potencializar os efeitos anticoagulantes¹¹² da varfarina e outros derivados cumarínicos. Os pacientes devem ser instruídos a perguntarem ao médico ou farmacêutico se eles estão utilizando a varfarina, medicamento que afina o sangue¹¹³, ou outros derivados cumarínicos antes de utilizar este medicamento.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Comprimidos oblongos brancos com vinco em uma das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a resposta do paciente. De modo geral, de acordo com o processo doloroso, recomenda-se:  1 comprimido a cada 4 horas.

Em adultos, nas dores de grau mais intenso (como por exemplo, as decorrentes de determinados pós-operatórios, traumatismos graves, neoplasias¹¹⁴) recomendam-se 2 comprimidos a cada 6 horas, não ultrapassando o máximo de 8 comprimidos em um período de 24 horas.

A dose diária máxima para adultos é de:

• fosfato de codeína: 240 mg, a cada 24 horas.
• paracetamol: 4000 mg, a cada 24 horas.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Dados de estudos clínicos

A segurança de codeína e paracetamol a partir de dados de estudos clínicos é baseada em dados de 27 estudos clínicos randomizados, controlados por placebo⁸, de dose única ou doses múltiplas, para o tratamento da dor secundária à cirurgia dentária, cirurgia geral ou artrite reumatoide¹¹⁵.

A tabela a seguir inclui eventos adversos que ocorreram quando mais de um evento foi relatado, e a incidência¹⁰ foi maior do que o placebo⁸ e em ≥ 1% dos pacientes. Um traço (-) representa uma incidência¹⁰ de < 1%.

Reações adversas relatadas por ≥ 1% dos indivíduos tratados com codeína/paracetamol em 27 estudos clínicos randomizados, controlados por placebo⁸.As reações podem ser classificadas em:

Classe de Sistema/Órgão Termo Preferencial	codeína/paracetamol dose única de 30/300–1000 mg (n = 337) % (frequência)	codeína/paracetamol dose única de 60 mg/600–1000 mg (n = 965) % (frequência)	codeína/paracetamol múltiplas doses de 30–60 mg/300–1000 mg (n = 249) % (frequência)	Placebo8 (n = 1017) %
Distúrbios Gastrintestinais
Constipação116	-	-	7,2 (comum)	-
Boca117 seca	-	1,0 (comum)	-	-
Náusea118	12,8 (muito comum)	11,3 (muito comum)	16,5 (muito comum)	7,8
Vômito119	8,3 (comum)	8,2 (comum)	8,8 (comum)	4,6
Distúrbios do Sistema Nervoso120
Tontura84	5,6 (comum)	4,7 (comum)	9,6 (comum)	2,6
Sonolência	3,6 (comum)	7,5 (comum)	10,8 (muito comum)	2,8
Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração
Hiperidrose121	-	1,0 (comum)	-	-

Dados pós-comercialização

Reações adversas ao medicamento (ADRs) identificadas durante a experiência pós-comercialização com codeína, paracetamol ou a combinação estão incluídas na tabela a seguir.. As frequências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:

Categoria	Frequência
Muito comum	≥ 10%
Comum	≥ 1% e < 10%
Incomum	≥ 0,1% e < 1%
Raro	≥ 0,01% e < 0,1%
Muito raro	< 0,01%
Desconhecida	Não pode ser estimada pelos dados disponíveis

Reações adversas ao medicamento identificadas durante a experiência pós-comercialização com codeína, paracetamol ou a combinação por categoria de frequência estimada a partir de taxas de relato espontâneo‡

Classe de Sistema/Órgão
Categoria da Frequência	Evento Adverso por Termo Preferencial
Distúrbios Gastrintestinais
Muito rara	Dor abdominal
Muito rara	Dispepsia122 (dificuldade de digestão123)
Distúrbios do Sistema Imune124
Muito rara	Reação anafilática125
Muito rara	Hipersensibilidade
Investigações
Muito rara	Aumento de transaminases†
Distúrbios do Sistema Nervoso120
Muito rara	Cefaleia126
Muito rara	Sedação15
Distúrbios Psiquiátricos
Muito rara	Agitação
Muito rara	Dependência
Muito rara	Síndrome102 de retirada do medicamento
Muito rara	Humor eufórico
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais
Muito rara	Broncoespasmo127
Muito rara	Dispneia128
Muito rara	Depressão respiratória
Distúrbios vasculares129
Muito rara	Rubor
Distúrbios de Pele130 e do Tecido Subcutâneo131
Muito rara	Angioedema132
Muito rara	Dermatite133
Muito rara	Prurido134
Muito rara	Erupção96 cutânea97
Muito rara	Erupção96 cutânea97 pruriginosa
Muito rara	Urticária135

†Baixo nível de elevações de transaminases pode ocorrer em alguns pacientes recebendo doses recomendadas de paracetamol; estas elevações não foram acompanhadas de insuficiência hepática¹³⁶ e geralmente foram resolvidas com o tratamento contínuo ou descontinuação de paracetamol.

‡Exposição do paciente foi estimada pelo cálculo¹³⁷ a partir de dados de vendas do IMS MIDAS™.

A codeína é um agente opioide. Opioides têm sido associados com as seguintes reações adversas:

• Sedação¹⁵;
• Vertigem¹³⁸;
• Broncoespasmo¹²⁷;
• Distúrbio gastrintestinal, como dispepsia¹²², náusea¹¹⁸, vômito¹¹⁹ e constipação¹¹⁶;
• Humor eufórico;
• Dependência de drogas pode se desenvolver após o uso prolongado de altas doses.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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