Nepresol

(Bula do profissional de saúde)

Este medicamento é indicado para o tratamento de hipertensão² essencial, isolada ou acompanhada. É utilizado concomitante, com outros anti-hipertensivos, como betabloqueadores e diuréticos³.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

O cloridrato de hidralazina é o fármaco⁴ de primeira escolha para o tratamento agudo⁵ da hipertensão arterial⁶ grave na gestação.

• Bourjeily G, Miller M. Obstetric disorders in the ICU.ClinChest Med. 2009;30(1):89–102

Cloridrato de hidralazina mostrou-se eficaz nos casos de pré-eclampsia⁷.

• Hebert CJ, Vidt DG. Hypertensive Crises.Prim Care. 2008;35(3):475-87.
• Roeder EC. Efeito sobre o traçado cardiotocográfico da hidralazina venosa utilizada como droga de escolha em gestante internadas com emergência⁸ hipertensiva [dissertação].Belo Horizonte (MG): Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais;2006. 55 p. Pós-Graduação.
• Secretaria de Políticas de Saúde¹, Área Técnica da Saúde¹ da Mulher.Urgências e Emergências Maternas: guia para diagnóstico⁹ e conduta em situações de risco de morte materna. 2 ed. Brasília: Ministério da Saúde¹; 2000. p.36.

Doze portadores de hipertensão arterial⁶ sistêmica (HAS), idade media 45,3315,82 (21 a 66) anos com sintomas¹⁰ vários e PA sistólica (PAS) ≥ 180 e diastólica ≥ 126 mmHg, em ausência de emergência⁸ hipertensiva e de encefalopatia hipertensiva¹¹, receberam HHC1-5 mg. No tempo médio de 24,5 ± 19,2 min, houve redução significativa (p < 0,001) da PAS (208 ± 19,4 para 176 ± 17,2) e da PAD (133 ± 11,3 para 112 ± 11,5) com aumento não significativo da FC (72 t 12,9 para 80 ± 15,5). Três (50%) pacientes apresentaram efeitos colaterais¹² hipotensão¹³ postural após 15 mg de HHC1, dor precordial¹⁴ com modificações do segmento ST-T ao ECG, e eritema¹⁵ cutâneo¹⁶.

• Cesar LAM, Amato R, Pfeferman E, Serrano CV, Ramires JAF, Bellotti G, Pileggi F.Uso da hidralazina intravenosa para o tratamento da crise hipertensiva. ArqBrasCardiol. 1991;56(5):381-3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

A hidralazina exerce seu efeito vasodilatador periférico através de uma ação relaxante direta sobre a musculatura lisa vascular¹⁷, predominantemente nas arteríolas¹⁸. Os mecanismos molecularesque medeiam essa ação ainda não estão completamente elucidados. Na hipertensão², este efeito resulta numa redução da pressão arterial¹⁹ (mais a diastólica do que a sistólica) e num aumento da frequência cardíaca, do volume de ejeção e do débito cardíaco²⁰.

A dilatação das arteríolas¹⁸ atenua a hipotensão¹³ postural e promove um aumento do débito cardíaco²⁰.

A vasodilatação periférica é difusa, mas não uniforme. O fluxo sanguíneo renal²¹, cerebral, coronariano e esplâncnico aumentam, a não ser que a queda da pressão arterial¹⁹ seja muito acentuada. A resistência vascular¹⁷ nos leitos cutâneos e muscular não é afetada de maneira considerável. Uma vez que a hidralazina não apresenta propriedades cardiodepressoras ou simpatolíticas, os mecanismos regulatórios reflexos produzem um aumento no volume de ejeção e da freqüência cardíaca. A taquicardia²² reflexa induzida, que pode ocorrer como um efeito paralelo pode ser controlado pelo tratamento concomitante com betabloqueador ou qualquer substância que iniba a função simpática. O uso da hidralazina pode ocasionar retenção de líquidos e sódio, produzindo edema²³ e reduzindo o volume urinário. Estes efeitos indesejáveis podem ser prevenidos com a administração concomitante de um diurético²⁴.

Farmacocinética

Absorção e concentrações plasmáticas: A hidralazina é rápida e completamente absorvida após sua administração por via oral. No plasma²⁵, apenas pequenas quantidades do fármaco⁴ livre podem ser encontradas. A maior parte do fármaco⁴ circulante está sob a forma conjugada, principalmente como hidrazona do ácido pirúvico²⁶. Apenas a chamada hidralazina "aparente", isto é, a soma da hidralazina livre e da hidralazina conjugada, pode ser determinada adequadamente. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado dentro de uma hora, na maioria dos casos. A hidralazina administrada por via oral sofre um efeito de “primeira passagem” dose-dependente (biodisponibilidade sistêmica de 26 a 55%), que depende da capacidade acetiladora do organismo de cada indivíduo. Em resposta à mesma dose, uma capacidade acetiladora lenta apresenta níveis plasmáticos mais elevados de hidralazina “aparente” do que uma capacidade acetiladora rápida.

Após administração de hidralazinapor via intravenosa, não ocorre efeito de primeira passagem, portanto a acetilação não tem influência sobre os níveis plasmáticos.

Distribuição: A capacidade da hidralazina em ligar-se às proteínas²⁷ plasmáticas situa-se entre 88 e 90%. A hidralazina é rapidamente distribuída no organismo e apresenta uma afinidade específica pelo tecido²⁸ muscular das paredes arteriais. A hidralazina atravessa a barreira placentária e também é excretada através do leite materno.

Biotransformação: A metabolização sistêmica no fígado²⁹ se dá por hidroxilação do anel e conjugação com o ácido glicurônico e a capacidade acetiladora não afeta a eliminação.

Eliminação: A meia-vida plasmática geralmente varia de 2 a 4 horas, porém em acetiladores rápidos é maiscurta, sendo em média de 45 minutos. Em pacientes com a função renal²¹ diminuída, a meia-vidaplasmática é prolongada até 16 horas com um clearance(depuração) de creatinina³⁰ <20 mL/min.

A idade avançada não afeta nem a concentração sangüínea e nem o clearance(depuração)sistêmico³¹ do fármaco⁴. Contudo, a eliminação renal²¹ do fármaco⁴ pode ser afetada, em grande parte, pela função renal²¹ diminuída pela idade. A hidralazina e seus metabólitos³² são rapidamenteexcretados pelos rins³³. Cerca de 24 horas após a dose oral, aproximadamente 80% da mesmapode ser recuperada na urina³⁴. A maioria da hidralazina excretada está sob forma de metabólitosacetilados e hidroxilados, alguns dos quais conjugados com o ácido glicurônico. Cerca de 2 a 14% da dose é excretada como hidralazina “aparente”. Na administração intravenosa é parcialmente excretada através das fezes (aproximadamente 6%).

CONTRAINDICAÇÕES

Nepresol® é contraindicado em casos de hipersensibilidade ao cloridrato e derivados de hidralazina, dihidralazina ou aos componentes da fórmula, doença cardíaca reumática da válvula mitral, taquicardia²² severa ou com caso recente de infarto do miocárdio³⁵, aneurisma³⁶ dissecante da aorta³⁷ e lúpus³⁸ eritematoso³⁹ sistêmico³¹ idiopático⁴⁰ e doenças correlatas. Seu uso deve ser cauteloso em pacientes com histórico de distúrbios coronarianos ou sob tratamento com medicamentos antidepressivos.

Categoria de Risco na Gravidez⁴¹: C - não há estudos controlados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Os pacientes medicados com hidralazina devem usar com cuidado os inibidores da monoaminooxidase (IMAO⁴²), bem como deve ser feita uma observação cuidadosa quando se usam conjuntamente outros anti-hipertensivos como o diazóxido, pois podem ocorrer episódios de hipotensão¹³ severa.

A administração deve ser feita com cautela em pacientes com distúrbios coronarianos e em presença de terapia simultânea com antidepressivos tricíclicos e inibidores da MAO⁴³.

Alguns casos isolados de neurite⁴⁴ periférica foram relatados. As referências publicadas sugerem um efeito antipiridoxina, que pode responder à administração de piridoxina ou à retirada do fármaco⁴.

Recomenda-se a realização de uma contagem sanguínea total e uma titulação dos fatores antinucleares (FAN) antes e periodicamente durante a terapia prolongada com hidralazina, mesmo se o paciente forassintomático. Esses exames são também indicados se os pacientes desenvolverem artralgia⁴⁵, febre⁴⁶, dor no peito⁴⁷, mal-estar persistente ou outros sinais⁴⁸ e sintomas¹⁰ inexplicados. Um título positivo dos fatores antinucleares exigirá que o médico faça uma avaliação cuidadosa das implicações dos resultados em relação aos benefícios da terapia prolongada com hidralazina.

Efeitos hematológicos adversos, como por exemplo, redução nos níveis de hemoglobina⁴⁹ e na contagem de células⁵⁰ vermelhas, leucopenia⁵¹, agranulocitose⁵² e púrpura⁵³, foram relatadas em alguns poucos casos. Se ocorrer desenvolvimento dessas anormalidades, o tratamento deve ser descontinuado.

A hidralazina pode provocar ataques anginosos e alterações no ECG indicativos de isquemia⁵⁴ do miocárdio⁵⁵. Portanto, deve-se ter cautela em pacientes com suspeita de doença arterial coronariana ou doenças cerebrovasculares agudas, uma vez que pode ocorrer aumento da isquemia⁵⁴.

Em pacientes com disfunção renal²¹ moderada a grave (clearance(depuração) de creatinina³⁰ < 30mL/min ou concentração sérica de creatinina³⁰ >2,5mg/100mL ou 221mcmol/L) ou disfunção hepática⁵⁶, a dose ou o intervalo de dose devem ser adaptados de acordo com a resposta clínica para evitar acúmulo da substância ativa "aparente".

Quando submetidos a cirurgias, os pacientes tratados com hidralazina poderão apresentar uma queda na pressão arterial¹⁹. Nestes casos, não se deve empregar adrenalina⁵⁷ para corrigir a hipotensão¹³, uma vez que ela aumenta os efeitos de aceleração cardíaca da hidralazina. Deve-se dar atenção especial ao paciente quando se tratar de terapia inicial para a insuficiência cardíaca⁵⁸.

O paciente deve ser mantido sob cuidadosa vigilância e/ou monitorização hemodinâmica⁵⁹ para adetecção precoce de uma hipotensão¹³ postural ou taquicardia²². Quando for indicada a interrupçãoda terapia na insuficiência cardíaca⁵⁸, a hidralazina deve ser retirada gradualmente (exceto emsituações graves, tais como, na síndrome⁶⁰ similar ao lúpus³⁸ eritematoso³⁹ sistêmicoou discrasiasanguínea) a fim de evitar aprecipitação e/ou exacerbação da insuficiência cardíaca⁵⁸.

O estado geral da circulação⁶¹ induzido pela hidralazina pode acentuar certas condições clínicas. Aestimulação do miocárdio⁵⁵ pode provocar ou agravar a angina⁶² pectorisnão controlada ou semtratamento. Portanto, a hidralazina somente deve ser administrada a pacientes portadores dedoença arterial coronariana suspeita ou conhecida, que estejam sob tratamento combetabloquadores ou em combinação com agentes simpatolíticos adequados. É importante que aadministração do agente betabloqueador seja iniciada alguns dias antes do início do tratamentocom a hidralazina.

Os pacientes que sofreram infarto do miocárdio³⁵ não deverão receber a hidralazina até queatinjam a fase de estabilização pós-infarto⁶³.

O tratamento prolongado com a hidralazina (usualmente tratamentos com mais de 6 meses de duração) pode provocar o aparecimento de uma síndrome⁶⁰ similar ao lúpus³⁸ eritematoso³⁹ sistêmico³¹, especialmente quando a posologia prescrita exceder os 100mg diários. Em sua forma moderada, esta síndrome⁶⁰ lembra a artrite reumatoide⁶⁴ (artralgia⁴⁵, algumas vezes associada à febre⁴⁶, anemia⁶⁵, leucopenia⁵¹, trombocitopenia⁶⁶ e rash⁶⁷cutâneo¹⁶), sendo comprovadamente reversível após a descontinuação do tratamento. Em sua forma mais grave, esta síndrome⁶⁰ assemelha-se ao lúpus³⁸ eritematoso³⁹ sistêmico³¹ agudo⁵ (manifestações similares à forma mais leve, pleurite, derrames pleurais e pericardite⁶⁸, sendo que o sistema nervoso⁶⁹ e o comprometimento renal²¹ são mais raros no lúpus³⁸ idiopático⁴⁰), podendo-se utilizar tratamento prolongado com corticosteroides para reverter completamente esta síndrome⁶⁰. Em particular, os sintomas¹⁰ renais são menos freqüentes que a síndrome⁶⁰ do lúpus³⁸ eritematoso³⁹ idiopático⁴⁰ sendo os sintomas¹⁰ pleuro- pulmonares e a pericardite⁶⁸ mais frequentes.

Durante tratamentos prolongados com a hidralazina, é aconselhável a determinação dos fatores antinucleares (FAN) e a realização deexames de urina³⁴ com intervalos regulares de aproximadamente 6 meses. A ocorrência demicrohematúria e/ou proteinúria⁷⁰, em particular associada a títulos positivos dos fatoresantinucleares, pode indicar sinais⁴⁸ iniciais de uma glomerulonefrite⁷¹ por imunocomplexos⁷² associadaà síndrome⁶⁰ similar ao lúpus³⁸ eritematoso³⁹ sistêmico³¹. Na ocorrência de um clarodesenvolvimento de sintomas¹⁰ e sinais⁴⁸ clínicos, omedicamento deverá ser descontinuado imediatamente.

Populações especiais

Idosos: podem ser mais sensíveis aos efeitos hipotensores. Além disso, o risco de hipotermia⁷³ induzida por hidralazina pode ser aumentado em pacientes idosos.

Crianças: embora haja alguma experiência com o uso de hidralazina em crianças, ensaios clínicos⁷⁴ controlados para estabelecer a segurança e a eficácia nessa faixa etária não foram realizados.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

A hidralazina, especialmente no início do tratamento, poderá prejudicar os reflexos do paciente, por exemplo, ao dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Gravidez⁴¹ e Lactação⁷⁵

Embora a experiência clínica no terceiro trimestre de gravidez⁴¹ seja extensa, não têm sido observados efeitos adversos graves devido ao uso da hidralazina na gravidez⁴¹ humana. Entretanto, experimentos com animais têm demonstrado um potencial teratogênico⁷⁶ em camundongos, mas não em outras espécies animais. A hidralazina atravessa a placenta. O uso de hidralazina na gravidez⁴¹, antes do terceiro trimestre deve ser evitado, porém o medicamento pode ser empregado no final da gravidez⁴¹ se não existir outra alternativa mais segura, ou quando adoença determinar sérios riscos para a mãe e/ou parao recém nascido, como por exemplo, nos casos de pré-eclampsia⁷ e/ou eclampsia⁷. A hidralazina é excretada através do leite materno, porém os dados disponíveis não relatam efeito adverso sobre o recém-nascido. As mães sob tratamento com hidralazina podem amamentar seus filhos, desde que se observe cuidadosamente a possível ocorrência de efeitos adversos inesperados.

Embora a experiência clínica não inclua qualquer evidência positiva de efeitos adversos no feto⁷⁷ humano, hidralazina deve ser utilizado durante a gravidez⁴¹ somente se claramente o benefício justificar o risco potencial.

Categoria de Risco na Gravidez⁴¹: C: não há estudos controlados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os anestésicos em geral aumentam o efeito da hidralazina. Outros fármacoshipotensores, tais como o diazóxido, quando utilizadosem combinação com a hidralazina podem provocar hipotensão¹³ severa. O tratamento com hidralazina contraindica a administração simultânea de barbitúricos, sulfas e isoniazida.

O tratamento concomitante com outros vasodilatadores, antagonistas de cálcio, inibidores da ECA, diuréticos³, anti-hipertensivos, antidepressivos tricíclicos e tranquilizantes maiores, assim como o consumo de álcool, podem potencializar o efeito redutor da pressão arterial¹⁹ de hidralazina.

Os anti-inflamatórios não esteroides como: ácido mefenâmico, ácido tiaprofênico, cetoprofeno, cetorolaco, celecoxibe, diclofenaco, fenoprofeno, iburprofeno, indometacina, meloxicam, piroxicam, naproxeno, oxaprozina, rofecoxibe, valdecoxibepodem diminuir o efeito anti-hipertensivo da hidralazina.

Fitoterápicos com propriedades hipertensivas como alcaçuz, gengibre, ginseng(americano), pimenta de caiena podem diminuir o efeito anti-hipertensivo dos anti-hipertensivos.

Fitoterápicos com propriedades hipotensivas como quinina, vinca, visco podem aumentar o efeito hipotensivo dos anti-hipertensivos.

Simpaticomiméticos, tais como a cocaína, dobutamina, dopamina⁷⁸, noradrenalina⁷⁹, adrenalina⁵⁷, metaraminol, metoxamina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina e efedrina, podem antagonizar os efeitos anti-hipertensivos de hidralazina, quando administrado concomitantemente.

Ao contrário, hidralazina pode antagonizar a resposta pressora à adrenalina⁵⁷.

A administração de estrógenos pode aumentar a retenção de líquidos, o que aumenta a pressão arterial¹⁹ antagonizando assim o efeito anti-hipertensivos da hidralazina.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente controlada, entre 15° e 25°C, protegido da luz.

O prazo de validade é de 18 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.Não deve ser utilizado fora deste prazo sob risco de ineficiência terapêutica⁸⁰.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

“Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

O Nepresol® solução injetável apresenta-se como uma solução límpida, incolor a amarelada, essencialmente livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Nepresol®destina-se ao uso intramuscular, intravenoso lento e infusão intravenosa.

A dose deve ser sempre individualizada e ajustada de acordo com a pressão arterial¹⁹ do paciente.A administração parenteral de hidralazina deve ser sempre realizada com cautela e sob rigorosa supervisão médica.

A pressão arterial¹⁹ e a freqüência cardíaca devem ser verificadas frequentemente (a cada 5 minutos). Os níveis de pressão arterial¹⁹ podem começar a cair em poucos minutos após a injeção⁸¹, com uma diminuição média máxima ocorrendo em 10 a 80 minutos. A resposta satisfatória pode ser definida como uma diminuição na pressão arterial diastólica⁸² para 90–100mmHg.

Posologia

Doses iniciais de 1 a 10mg, por injeção⁸¹ intravenosa lenta, que pode ser repetida, se necessário, após um intervalo de 20 a 30 minutos (para evitar diminuição brusca na pressão arterial¹⁹, com redução crítica da perfusão cerebral ou útero⁸³-placentária).

Em crises hipertensivas, exceto pré-eclampsia⁷/eclampsia⁷, doses de até 40mg têm sido utilizadas.

A hidralazina pode ser administrada por infusão intravenosa contínua, iniciando com uma velocidade de fluxo de 200 a 300mcg/min. A velocidade de manutenção do fluxo deve ser determinada individualmente e, em geral, situa-sedentro da faixa de 50 a 150mcg/min.

Dosagens especiais

Insuficiência renal⁸⁴: pacientes com insuficiência renal⁸⁴ pode exigir uma dose inferior. Em casos em que há um aumento previamente existente na pressão intra-craniana, diminuição da pressão arterial¹⁹ pode aumentar a isquemia⁵⁴ cerebral.

Idosos: Pacientes idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos das doses usuais para adultos.

Crianças: 

• Emergência⁸ hipertensiva: dose usual entre 0,1 a 0,5mg/kg, a cada quatro ou seis horas, IM/IV. Não exceder uma dose inicial de 20mg.
• Injeção⁸¹ intravenosa lenta: 0,1 a 0,5mg/kg, a cada quatro ou seis horas, se necessário (não exceder 3mg/kg/dia ou 60mg/dia). Pacientes pediátricos com 12 anos ou mais, doses de 1 a 10mg, repetidas a cada quatro ou seis horas, se necessário.
• Infusão intravenosa contínua: 0,0125 a 0,05mg/kg/hora (não exceder 3mg/kg/dia). Pacientes pediátricos com 12 anos ou mais, doses de 3 a 9mg/hora (não exceder 3mg/kg/dia).

Diluição e Administração

Cada ampola apresenta 20mg. Dilui-se o conteúdo de uma ampola em 9mL de solução de cloreto de sódio 0,9%injetável para concentração de 2mg/mL.

Para adultos, adose inicial recomendada é de 1 a 5mg por via intravenosa, seguida por um período de 20 minutos de observação. Se não for obtido controle da pressão arterial¹⁹ (queda de 20% dos níveis iniciais ou PAD entre 90 e 100 mmHg) pode-se se administrar de 5mg a 10mg em intervalos de 20 minutos até uma dose cumulativa máxima de 40 mg. A ausência de resposta deve ser considerada como hipertensão² refratária. O efeito hipotensor dura entre duas a seis horas.

Secretaria de Políticas de Saúde¹, Área Técnica da Saúde¹ da Mulher.Urgências e Emergências Maternas: guia para diagnóstico⁹ e conduta em situações de risco de morte materna. 2 ed. Brasília: Ministério da Saúde¹; 2000. p.36.

Estudos demonstraram compatibilidade de cloridrato de hidralazina com solução de cloreto de sódio 0,9% na concentração de 200 a 400mg/L.

Trissel LA. Handbook on Injectable Drugs. 16 ed. Bethesda (MD): ASHP; 2011. p.836.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações podem ser classificadas em:

Categoria	Frequência
Muito comum	≥ 10%
Comum	≥ 1% e < 10%
Incomum	≥ 0,1% e < 1%
Raro	≥ 0,01% e < 0,1%
Muito raro	< 0,01%
Desconhecida	Não pode ser estimada pelos dados disponíveis

Sistema cardiovascular⁸⁵

• Muito comuns: taquicardia²², palpitação⁸⁶.
• Comuns: flushing(rubor), hipotensão¹³, sintomas¹⁰ de angina⁶². Incomuns: edema²³, insuficiência cardíaca congestiva⁸⁷.
• Muito raras: respostas pressóricas paradoxais.

Sistema nervoso central⁸⁸ e periférico

• Muito comum: cefaleia⁸⁹.
• Incomum: vertigens⁹⁰.
• Muito raras: neurites⁹¹ periféricas, polineurites, parestesia⁹² (os mesmos podem ser revertidos pela administração de piridoxina) e tremor.

Sistema músculoesquelético

• Comuns: artralgia⁴⁵, mialgia⁹³, edema²³ articular, cãibras.

Pele⁹⁴ e anexos⁹⁵

• Incomum: rash⁶⁷(erupção⁹⁶ cutânea⁹⁷).

Sistema urogenital⁹⁸

• Incomuns: proteinúria⁷⁰, creatinina³⁰ plasmática aumentada, hematúria⁹⁹, algumas vezes associada à glomerulonefrite⁷¹.
• Muito raras: insuficiência renal⁸⁴ aguda, retenção urinária¹⁰⁰.

Trato gastrintestinal

• Comuns: distúrbios gastrintestinais, diarreia¹⁰¹, náusea¹⁰², vômitos¹⁰³.
• Incomuns: icterícia¹⁰⁴, hepatomegalia¹⁰⁵, função hepática⁵⁶ anormal, algumas vezes associada à hepatite¹⁰⁶.
• Muito rara: íleo paralítico¹⁰⁷.

Sangue¹⁰⁸

• Incomuns: anemia⁶⁵, leucopenia⁵¹, neutropenia¹⁰⁹, trombocitopenia⁶⁶ com ou sem púrpura⁵³.
• Muito raras: anemia hemolítica¹¹⁰, leucocitose¹¹¹, linfadenopatia, pancitopenia¹¹², esplenomegalia¹¹³, agranulocitose⁵².

Efeitos psicossomáticos

• Incomuns: agitação, anorexia¹¹⁴, ansiedade.
• Muito raras: depressão, alucinações¹¹⁵.

Órgãos do sentido

• Incomuns: aumento do lacrimejamento, conjuntivite¹¹⁶, congestão nasal.

Reações de hipersensibilidade

• Incomuns: síndrome⁶⁰ similar ao lúpus³⁸ eritematoso³⁹ sistêmico³¹, reações de hipersensibilidade tais como prurido¹¹⁷, urticária¹¹⁸, vasculite¹¹⁹, eosinofilia¹²⁰, hepatite¹⁰⁶.

Trato respiratório

• Incomum: dispneia¹²¹, dor pleural.

Outros

• Incomuns: febre⁴⁶, perda de peso, mal-estar, turgência¹²² vascular¹⁷ difusa.
• Muito rara: exoftalmia.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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