Genuxal

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Genuxal
ciclofosfamida monoidratada
Comprimido 50 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido de liberação retardada
Embalagens com 50 comprimidos

VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Genuxal contém:

Excipientes: carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, dióxido de titânio, estearato de magnésio, sacarose, lactose¹ monoidratada, amido, dióxido de silício, gelatina, talco, glicerol, macrogol, povidona, carmelose sódica, polissorbato 20 e cera de montaglicol.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Genuxal é um agente quimioterápico indicado para o uso em combinação com outro agente antineoplásico em tratamento quimioterápico para os seguintes casos:

• Terapia adjuvante para câncer³ de mama⁴ após a resseção do tumor⁵ ou mastectomia⁶;
• Terapia paliativa de câncer³ de mama⁴ metastático;
• Doenças autoimunes⁷, com progressão ameaçadora como formas graves e/ou progressivas de nefrite⁸ lúpica e granulomatose de Wegener.

O tratamento de nefrite⁸ lúpica e granulomatose de Wegener só deve ser realizado com profissionais que tenham experiências específicas com as doenças e com Genuxal.

Nota: caso ocorra o aparecimento de cistite⁹ com micro ou macrohematúria, o tratamento com Genuxal deve ser interrompido até que essa condição se normalize.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Câncer³ de mama⁴:

A associação de um taxano à antraciclina como base da quimioterapia¹⁰ adjuvante prolonga a sobrevida¹¹ de pacientes com câncer³ de mama⁴ precoce com linfonodo¹² positivo. No entanto, se é preferível um taxano em regime de dose-densa permanece desconhecido. Foi realizado um estudo randomizado¹³ para comprovar a eficácia da dose densa de paclitaxel versus docetaxel em seguida a 5-fluorouracila, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC), como quimioterapia¹⁰ adjuvante, em mulheres com linfonodo¹² positivo no câncer³ de mama⁴ precoce. Mulheres operadas por câncer³ de mama⁴ com HER2-negativo e, pelo menos, um linfonodo¹² axilar infiltrado foram randomizadas para receber quatro ciclos de FEC (700/75/700 mg/m²) seguidos por quatro ciclos paclitaxel (175 mg/m²) ou docetaxel (175 mg/m²). Todos os ciclos foram administrados a cada 14 dias com associação de G-CSF. O objetivo primário foi a sobrevida¹¹ livre de doença (SLD) em 3 anos. Entre 2004 e 2007, 481 mulheres foram randomizadas para paclitaxel (N = 241) e docetaxel (N = 240). Depois de um período de acompanhamento médio de 6 anos, 51 (21%) e 48 (20%) mulheres tiveram recidiva¹⁴ da doença (P = 0,753) e não houve diferença significativa na sobrevida¹¹ de doença (SLD) entre o paclitaxel e o docetaxel (SLD em 3 anos: 87,4 versus 88,3%, respectivamente; (P = 0,633). As toxicidades foram passíveis de controle, com graus 2–4 de neutropenia¹⁵ em 21% contra 31% (P = 0,01), trombocitopenia¹⁶ em 0,8% contra 3,4% (P = 0,06) e algum grau de neurotoxicidade em 17% comparado a 7,5% (P = 0,35) nos pacientes tratados com paclitaxel e docetaxel, respectivamente. Não ocorreram mortes por toxicidade¹⁷. Em conclusão, a dose densa de paclitaxel versus docetaxel após FEC como adjuvante da quimioterapia¹⁰, resultou em uma taxa de SLD em 3 anos semelhante em mulheres com câncer³ de mama⁴ precoce com linfonodo¹² axiliar positivo. Devido ao seu perfil de toxicidade¹⁷ mais favorável, o paclitaxel é o taxano de escolha, neste cenário.¹

Foi avaliada a taxa de resposta patológica completa (RPC) após a quimioterapia¹⁰ neoadjuvante com epirrubicina (E), ciclofosfamida (C) edocetaxel, com e sem a adição de bevacizumab, em pacientes com câncer³ de mama⁴ triplo negativo (CMTN).

Pacientes com cT1c-4d CMTN não tratados apresentaram um subconjunto estratificado de 1948 participantes da parte de pacientes com HER2-negativo do estudo GeparQuinto. Os pacientes foram randomizados para receber quatro ciclos de CE (90/600 mg/m² q3w) seguidos por quatro ciclos de docetaxel (100 mg/m²; q3w) com ou sem bevacizumab (15 mg/kg; q3w) adicionado à quimioterapia¹⁰. Os pacientes foram randomizados para quimioterapia¹⁰ sem (N = 340) ou com bevacizumab (N = 323). As taxas de RPC foram de 27,9% e 39,3%, sem e com bevacizumab (P = 0,003). De acordo com as definições de RPC, a adição de bevacizumab aumentou esta taxa a partir de 30,9% para 41,8% (P = 0,0040), 36,2% para 46,4% (P = 0,009) e de 32,9% para 43,3% (P = 0,007). O tratamento com bevacizumab (OR 1,73, intervalo de confiança de 95% (IC) 1,23–2,42; (P = 0,002), o estagio menor do câncer³ (OR 2,38, IC 95% 1,24–4,54; P = 0,009) e os cânceres de grau 3 (OR 1,68, IC 95% 1,14–2,48; (P = 0,009) foram confirmados como preditores independentes de maior RPC pela analise de regressão logística multivariada.

Foi concluído que a adição de bevacizumab para quimioterapia¹⁰ de CMTN aumenta significativamente as taxas de RPC.²

Câncer³ de mama⁴ – CAF (ciclofosfamida, doxorrubicina e fluoroacil)

O uso combinado de 5-fluorouracil, metotrexato e citoxan tornou-se padrão de terapia combinada¹⁸ para tratamento de câncer³ de mama⁴ metastático nos últimos anos e agora é usado como terapia adjuvante em doença primária. Tornou-se importante comparar a mais comum e sucedida terapia de combinação para câncer³ de mama⁴ metastático (citoxan, metotrexato e 5-fluorouracil (CMF)) com adriamicina em combinação. Assim, um ensaio clínico prospectivo¹⁹ randomizado²⁰ de CMF foi realizado comparando este regime com cytoxan, adriamicina e 5-fluorouracil (CAF). Um estudo clínico prospectivo¹⁹ randomizado²⁰ foi conduzido comparando a resposta clínica de 78 pacientes não tratados anteriormente com câncer³ de mama⁴ metastático avançado tratados com uma combinação de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil (CMF) ou uma combinação de ciclofosfamida, adriamicina e 5-fluoracil (CAF). 62% dos pacientes que receberam CMF responderam ao tratamento em comparação com uma taxa de resposta de 82% para os pacientes que receberam CAF. Este estudo mostrou que CAF é eficaz para indução do regime para o câncer³ de mama⁴. Em adição, este estudo mostrou que não houve uma diferença significativa na duração da resposta para os dois regimes, CAF e CMF.³

Câncer³ de mama⁴ – CMF (ciclofosfamida, metotrexateefluorouracil)

Prolongada quimioterapia¹⁰ cíclica combinada com ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracil foi avaliada como tratamento adjuvante para mastectomia⁶ radical em câncer³ de mama⁴ primário com linfonodos²¹ axilares positivos. Pacientes (N = 391) foram separados conforme a idade, número de linfonodos²¹ axilares comprometidos e tipo de mastectomia⁶ (convencional radical ou expandida). Os pacientes foram randomizados para receber CMF por 12 ciclos ou nenhum outro tratamento adicional. 386 pacientes (N = 386) foram considerados avaliáveis. Análises estatísticas foram realizadas em proporções totais de falhas no tratamento e na distribuição do tempo de falhas do tratamento. Após 27 meses de estudo, falha de tratamento ocorreu em 24% dos 179 pacientes do grupo controle e em 5,3% das 207 mulheres que receberam terapia combinada¹⁸ (P inferior a 10^-6), vantagem estatística significativa em todos os subgrupos de pacientes. Pacientes com 4 ou mais linfonodos²¹ positivos axilares apresentaram um maior percentual de recaídas do que aqueles com menor número de linfonodos²¹. As novas manifestações clínicas iniciais ocorreram em locais distantes em 81,5% dos pacientes com recidivas²². Quimioterapia¹⁰ de longo prazo produziu uma toxicidade¹⁷ aceitável, permitindo assim a administração de um percentual elevado do medicamento. Os autores concluíram que os pacientes com câncer³ de mama⁴ potencialmente curáveis e com linfonodos²¹ axilares positivos no momento da mastectomia⁶ mostram uma redução estaticamente significativa na taxa de recorrência²³ durante os primeiros 27 meses após a mastectomia⁶ radical quando tratados com quimioterapia¹⁰ de combinação cíclica prolongada. Atualmente, a vantagem do CMF aparece estaticamente evidente em todos os subgrupos de pacientes. Estes resultados devem ser considerados com cautela, uma vez que, atualmente os efeitos dessa terapia na sobrevida¹¹ e possíveis efeitos colaterais²⁴ a longo prazo permaneceem desconhecidos.⁴

Terapia em combinação com ciclofosfamida, metotrexate e fluorouracil (CMF) foi comparada com ciclofosfamida, adiramicina e fluorouracil (CAF) como adjuvante à mastectomia⁶ radical modificada em câncer³ de mama⁴ primário operável com linfonodos²¹ axilares positivos. Pacientes que se submeteram à mastectomia⁶ radical modificada foram íncluidos neste estudo. A quimioterapia¹⁰ foi iniciada duas a quatro semanas após a mastectomia⁶ e continuou até 6 ciclos. Quarenta (N = 40) pacientes foram randomizados para terapia de CMF (N = 30) ou CAF (N = 10). Após 18 meses de estudo ocorreu falha de tratamento em 10% dos pacientes de cada grupo. As novas manifestações clínicas ocorreram localmente em 75% e à distância em 25% dos pacientes com recidivas²². Quimioterapia¹⁰ de longo prazo produziu uma toxicidade¹⁷ aceitável, permitindo assim administração de um elevado percentual da dosagem do medicamento. Este estudo indica que os regimes CMF e CAF têm eficácia e toxicidade¹⁷ comparáveis em quimioterapia¹⁰ adjuvante à cirurgia para câncer³ de mama⁴.⁵

O objetivo deste estudo foi determinar a eficácia relativa de doxorubicina versus metotrexato em combinação com ciclofosfamida intravenosa e 5-fluoracil (FAC versus CMF) como quimioterapia¹⁰ adjuvante para câncer³ de mama⁴ operável. Durante um período de 4 anos, 985 mulheres submetidas à cirurgia curativa de câncer³ de mama⁴ (T1–3 N0–2 M0, estágio I–IIIA, UICC) de 9 hospitais foram estratificadas em relação ao envolvimento de linfonodos²¹ axilares (linfonodos²¹ positivos versus linfonodos²¹ negativos) e randomizadas para receber FAC (500/50/500/m²) a cada 3 semanas durante 6 ciclos ou CMF (600/60/600/m²) a cada 3 semanas durante 6 ciclos. A intensidade relativa das doses de FAC e CMF foi de 87% e 85% das doses previstas, respectivamente. Dados não ajustados indicaram uma tendência não significativa para melhores resultados com FAC. No subgrupo prospectivamente formado por pacientes com linfonodos²¹ negativos, a sobrevida¹¹ livre de doença e sobrevida¹¹ global foram estatisticamente superiores no braço de tratamento com FAC (P = 0,041 e 0,034 respectivamente), mas esta vantagem não foi vista no subgrupo dos pacientes com linfonodos²¹ positivos. Ajustando os dados para o tamanho do efeito do tratamento e possíveis interações (número de linfonodos²¹ positivos, tamanho do tumor⁵ e centro de tratamento), o risco relativo (RR) de recorrência²³ da doença e morte foram significativamente inferiores com o tratamento de FAC (RR 1.2, P = 0.03, e RR 1.3, P = 0.05, respectivamente). Este resultado deve-se principalmente à diferença observada na população de pacientes com linfonodos²¹ negativos. A toxicidade¹⁷ foi leve: FAC induziu mais alopecia²⁵, vômito²⁶, mucosite²⁷ e cardiotoxicidade; última foi de preocupação clínica, mas foi de baixa densidade e gerenciável. CMF induziu mais conjuntivite²⁸ e ganho de peso. Não houve mortes devido à toxicidade¹⁷ de tratamento. Doxorubicina em combinação com dia 1, ciclofosfamida e 5-fluorouracil IV é superior ao metatrexato em combinação com dia 1, ciclofosfamida e 5-fluorouracil IV como quimioterapia¹⁰ adjuvante para câncer³ de mama⁴ operável. O efeito do tratamento é particularmente evidente em pacientes com linfonodo¹² negativo. Embora a toxicidade¹⁷ clínica de FAC seja maior do que a de CMF, os níveis foram manejáveis e clinicamente aceitáveis.⁶

Formas severas e progressivas de lúpus²⁹ nefrite⁸ e granulomatose de Wegener

Os autores procuraram determinar, em primeiro lugar se pulso de metilprednisolona e pulso de ciclofosfamida tinham eficácia comparável na gestão em longo prazo de nefrite⁸ lúpica. Em segundo lugar, se havia diferenças na eficácia e toxicidade¹⁷ de cursos de curta e longa duração com pulsos de ciclofosfamida.

65 pacientes (60 do sexo feminino, 5 do sexo masculino; idade média de 29 [10–8] anos) com nefrite⁸ lúpica severa foram aleatoriamente selecionados para terapia de pulso mensal com metilprednisolona durante 6 meses (25 pacientes), terapia de pulso mensal com ciclofosfamida durante 6 meses (20 pacientes), ciclofosfamida mensalmente ou durante 6 meses seguidos trimestralmente por 2 anos adicionais (20 pacientes). Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para um dos três grupos de tratamento (desenhado a partir de um conjunto de cartões marcados): a infusão intravenosa de 1.0 g/m² de metilprednisolona durante 30 minutos, inicialmente em três doses diárias, seguidas por doses únicas mensalmente durante 6 meses (25 pacientes), doses mensais individuais durante 6 meses de ciclofosfamida (0.5–1.0 g/m² administrada via infusão intravenosa durante 60 minutos (20 pacientes); doses únicas ou mensais durante 6 meses de ciclofosfamida, de acordo com o regime descrito acima, seguido por doses individuais trimestrais (0.5–1.0 g/m²) durante mais 2 anos (20 pacientes). Ciclofosfamida intravenosa foi seguida pela infusão de 2L/m² 0–45% de solução salina durante 24 h e os pacientes foram estimulados a urinar frequentemente, antieméticos³⁰ foram usados conforme a necessidade. A ciclofosfamida foi ajustada até um máximo de 1.0 g/m², para pacientes³¹ que não desenvolveram leucopenia³² inferior a 1.500/microL até atingir os dias 10–14 após o tratamento. Detalhes da administração da terapia de pulso foram publicados em outros lugares.

Os pacientes tratados com terapia de pulso de metilprednisolona tiveram maior probabilidade de duplicar a creatinina³³ sérica do que aqueles tratados com ciclofosfamida a longo curso (p<0.04). Risco de duplicar a creatinina³³ não foi significativamente diferente entre ciclofosfamida em curso de curta e longa duração. No entanto os pacientes tratados com curso de curta duração com ciclofosfamida tiveram uma probabilidade maior de exacerbações do que aqueles tratados com longo curso de ciclofosfamida (p<0.01).

Um curso prolongado de terapia com ciclofosfamida é mais eficaz do que 6 meses de terapia com metilprednisolona na preservação da função renal³⁴ em pacientes com nefrite⁸ lúpica grave. A adição de um regime de manutenção trimestral para mensal de terapia com ciclofosfamida reduz a taxa de exacerbações.⁷

Os ensaios clínicos³⁵ controlados em nefrite⁸ lúpica têm demonstrado que a terapia com ciclofosfamida é superior à terapia de corticosteróide isolada. Os perfis de eficácia e de efeitos colaterais²⁴ em longo prazo de regimes imunossupressores requerem mais estudos.

Em um ensaio clínico randomizado²⁰ e controlado com acompanhamento méo de 11 anos, 82 pacientes com nefrite⁸ lúpica proliferativa foram incluídos no centro clínico de “National Institutes of Health, Bethesda, Maryland” entre 1.986 e 1.990. A análise inicial foi baseada nos dados coletados em 1 de maio de 1.995. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber um dos três regimes: 1) metilprednisolona intravenosa 1 g/m² de superfície corporal administrada como bolus³⁶ mensalmente durante pelo menos 12 meses e até 36 meses; 2) ciclofosfamida intravenosa 1 g/m² de superfície corporal, como bolus³⁶ mensalmente durante 6 meses consecutivos e em seguida uma vez cada 3 meses durante pelo menos 24 meses adicionais, ou 3) a combinação destes doisregimes.

Em uma análise de sobrevida¹¹ de intenção de tratar, a probabilidade de falha do tratamento foi significativamente menor nos grupos com ciclofosfamida (P = 0,04) e terapia combinada¹⁸ (P = 0,002) do que no grupo de metilprednisolona. A terapia combinada¹⁸ e terapia com ciclofosfamida não diferiram estatisticamente em termos de eficácia ou efeitos adversos. Dos pacientes que completaram o protocolo (N = 65), a proporção de pacientes que tiveram duplicação da concentração da creatinina³³ sérica foi significativamente mais baixa no grupo de combinação do que no grupo de ciclofosfamida (risco relativo, 0,095 [IC de 95%, 0,01 para 0,842])

Com acompanhamento prolongado, a terapia com ciclofosfamida continuou a mostrar eficácia superior ao longo da terapia com metilprednisolona isolada para o tratamento da nefrite⁸ lúpica. A combinação da terapia de ciclofosfamida e metilprednisolona parecem fornecer benefício adicional ao longo da terapia com ciclofosfamida isolada e não confere risco adicional para eventos adversos. ⁸

Há incerteza sobre a eficácia e toxicidade¹⁷ da terapia de bolus³⁶ com metilprednisolona ou da combinação de metilprednisolona e ciclofosfamida no tratamento de nefrite⁸ lúpica. Objetivo: 1) determinar se a terapia intensiva³⁷ de bolus³⁶ com metilprednisolona é um substituto adequado para a terapia de bolus³⁶ com ciclofosfamida e 2) se a combinação de metilprednisolona e ciclofosfamida é superior à terapia de bolus³⁶ com metilprednisolona ou ciclofosfamida isolada.

Estudo clínico randomizado²⁰ controlado com pelo menos 5 anos de follow-up. 82 pacientes com nefrite⁸ lúpica que tiveram 10 ou mais hemácias³⁸ por campo de alta potência, lanças celulares, proteinúria³⁹ (>1g de proteína por dia), e uma amostra de biópsia⁴⁰ renal³⁴ apresentaram nefrite⁸ proliferativa. Intervenções: terapia de bolus³⁶ com metilprednisolona intravenosa (1 g/m² da superfície corpórea), administrada mensalmente em no mínimo 1 ano, terapia de bolus³⁶ com ciclofosfamida intravenosa (0.5 até 1 g/m² da superfície corpórea) administrada mensalmente por 6 meses e em seguida trimestralmente ou terapia de bolus³⁶ com ambos metilprednisolona e ciclosfosfamida.

A remissão renal³⁴ ocorreu em 17 de 20 pacientes do grupo de terapia combinada¹⁸ (85%), 13 de 21 pacientes no grupo ciclofosfamida (62%) e 7 de 24 pacientes do grupo de metilprednisolona (29%) (P < 0.001). 28 pacientes (43%) não atingiram a remissão renal³⁴. Pela análise da taxa de sobrevida¹¹, a probabilidade da remissão durante um período de estudo foi maior no grupo de terapia combinada¹⁸ do que no grupo de metilprednisolona (P = 0.028). A terapia combinada¹⁸ e terapia com ciclofosfamida não foram estaticamente diferentes. As reações adversas observadas foram, amenorreia⁴¹ (observados em 41% do grupo de ciclofosfamida, 43% do grupo de terapia de combinação e 7,1% do grupo de terapia de combinação e 0% do grupo metilprednisolona), necrose⁴² vascular⁴³ observada em 11% do grupo de ciclofosfamida, 18% do grupo de terapia de combinação, e 22% de grupo metilpredinisolona), herpes zoster⁴⁴ (observada em 15% do grupo ciclofosfamida, 21% do grupo de terapia de combinação e 3,7% do grupo metilprednisolona) e no mínimo uma infecção⁴⁵ (observada em 26% do grupo ciclofosfamida, 32% grupo de terapia de combinação, e 7,4% do grupo de metilprednisolona).

Terapia de bolus³⁶ mensal com metilprednisolona foi menos eficaz do que a terapia de bolus³⁶ mensal com ciclofosfamida. A tendência para uma maior eficácia com a terapia combinada¹⁸ foi vista. ⁹

Estudo prospectivo¹⁹ das características clínicas, fisiopatologia⁴⁶, tratamento e prognósticos de granulomatose de Wegener

Dos 180 pacientes com granulomatose de Wegener que se refere o “National Institute of Allergy and Infectious Diseases” durante os últimos 24 anos, 158 foram acompanhados por 6 meses a 24 anos (um total de 1229 pacientes por ano). O regime constituiu em dia, a terapia oral de ciclofosfamida, 2 mg/kg do peso corporal, prednisona, 1mg/kg de peso corpóreo. Muitos pacientes com doença fulminante e rapidamente progressiva recebem 3 a 5 mg/kg de ciclofosfamida diariamente.

Homens e mulheres foram igualmente selecionados, 97% dos pacientes eram brancos e 85% tinham mais de 19 anos de idade. O período médio de acompanhamento foi de 8 anos, 133 pacientes (84%) receberam uma terapia padrão com ciclofosfamida diária de baixa dose de glicocorticoides, 8 pacientes (5.0%) receberam apenas uma dose baixa de ciclofosfamida, 6 pacientes (4.0%) nunca receberam ciclofosfamida e foram tratados com outros citotóxicos⁴⁷ agentes e glicocorticoides, 10 pacientes (6.0 %) foram tratados apenas com glicocorticoides, 91 % dos pacientes apresentaram melhora acentuada, e 75% alcançaram a remissão completa.

50 % das remissões foram associadas com uma ou mais recidivas²². Dos 99 pacientes acompanhados por > 5 anos, 44% tiveram remissão de > 5 anos de duração. 13 % dos pacientes morreram de granulomatose de Wegener, causas relacionadas com o tratamento, ou ambos. Quase todos os pacientes tinham mobilidade grave características irreversíveis da sua doença (86%) ou efeitos colaterais²⁴ do tratamento (42%).

O curso da granulomatose de Wegener foi drasticamente melhorado por tratamento diário com ciclofosfamida e glucocorticóides. No entanto, a morbidade⁴⁸ da doença relacionada com o tratamento muitas vezes é profunda. Formas alternativas de terapia ainda não atingiram as altas taxas de indução da remissão e manutenção de sucesso que foram relatadas com tratamento diário de ciclofosfamida. Apesar do sucesso terapêutico continuado com ciclofosfamida a longo prazo de acompanhamento de pacientes com granulomatose de Wegener, crescente preocupações sobre a toxicidade¹⁷ resultantes da terapia com ciclofosfamida prolongada surgiram e incentivaram a investigação de outros regimes terapêuticos. 10

O uso de agentes citotóxicos⁴⁷ em doenças não neoplásicas⁴⁹ ainda é questão de preocupação em relação aos efeitos colaterais²⁴ de curto e longo prazo. É importante avaliar e mostrar claramente tanto a eficácia do regime terapêutico a longo prazo de segmento, bem como a ocorrência de efeitos secundários tóxicos observados ao longo de um período prolongado.

85 pacientes com granulomatose de Wegener foram estudados por 21 anos no National Institutes of Health. Os pacientes foram tratados com um protocolo que consiste em ciclofosfamida, 2 mg/kg de peso corporal por dia, com prednisona 1 mg/kg de peso corporal por dia, seguido por conversão de prednisona para um regime de dias alternados.

As remissões completas foram obtidas em 79 de 85 pacientes (93%). A duração média da remissão para sobrevida¹¹ dos pacientes foi de 48,2 (+/-3,6) meses. 23 pacientes estão fora da terapia durante um período médio de 35,3 (+/-6,3) meses sem terapia.

Esse estudo fornece uma experiência em perspectiva com granulomatose de Wegener e remissões que demonstram a longo prazo que podem ser induzidas e mantidas em um número extremamente elevado de pacientes por combinação de terapia com ciclofosfamida e prednisona por dia, em dias alternados. ¹¹

Câncer³ de pulmão⁵⁰ de pequenas células⁵¹ (CPPC):

O número de pacientes idosos com câncer³ de pulmão⁵⁰ de pequenas células⁵¹ (CPPC) têm aumentando com a crescente população geriátrica. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e eficácia da quimioterapia¹⁰ padrão ou radioterapia⁵² em pacientes idosos com CPPC.

Neste estudo retrospectivo⁵³, foram analisados dados de 126 pacientes com CPPC diagnosticados entre 1996 e 2005, comparando os resultados dos pacientes com menos de 70 anos e idosos com 70 anos ou mais, os quais foram tratados com etoposidee cisplatina (regime EP) e ciclofosfamida, adriamicina e vincristina (regime CAV). Pacientes com doença limitada receberam radioterapia⁵² torácica (RT) após a quimioterapia¹⁰.

As taxas globais de resposta (resposta completa + parcial) não foram significativamente diferentes entre os pacientes dos grupos (69% versus 65%, P = 0,591). O tempo médio de sobrevida¹¹ foi de 13 meses para pacientes³¹ com 70 anos ou mais de idade (P = 0,263), com taxas de sobrevida¹¹ de 2 a 5 anos de 37,8% e 8,2% versus 26,2% e 3,6%, respectivamente. Sobrevida¹¹ livre de progressão da doença em pacientes com 70 anos ou mais de idade foi semelhante ao de pacientes com menos de 70 anos (P = 0,445).

Toxicidades hematológicas graus 3 e 4 foram mais frequentes entre os idosos (leucopenia³², 48% versus 31%, P = 0,49; neutropenia¹⁵, 52% versus 32%, P = 0,028; trombocitopenia¹⁶, 38% versus 21%, P = 0,47).

Em conclusão, apesar de terem mais toxicidades hematológicas graves, os pacientes idosos com CPPC beneficiaram-se do regime EP e do regime de CAV com ou sem RT. São necessárias novas investigações sobre como diminuir a toxicidade¹⁷ hematológica, principalmente em idosos. ¹²

Referências bibliográficas:

1. Emmanouil Saloustros, Nikolaos Malamos, Ioannis Boukovinas, Stylianos Kakolyris, Charalampos Kouroussis, Athanasios Athanasiadis, Nikolaos Ziras, Nikolaos Kentepozidis, Parisis Makrantonakis, Aristidis Polyzos, Charalampos Christophyllakis,Vassilios Georgoulias, Dimitrios Mavroudis; Dose-dense paclitaxel versus docetaxel following FEC as adjuvant chemotherapy in axilary node-positive early breast cancer³: a multicenter randomized study of the Hellenic Oncology Research Group (HORG);Breast Cancer³ Res Treat;2014; Volume 148: 591–597.
2. B. Gerber, S. Loibl, H. Eidtmann, M. Rezai, P. A. Fasching, H. Tesch, H. Eggemann7, I. Schrader, K. Kittel, C. Hanusch, R. Kreienberg, C. Solbach, C. Jackisch, G. Kunz, J. U. Blohmer, J. Huober, M. Hauschild, V. Nekljudova, M. Untch & G. von Minckwitz, on behalf of the German Breast Group Investigators; Neoadjuvant bevacizumab and anthracycline – taxane-based chemotherapy in 678 triple-negative primary breast cancers; results from the geparquinto study (GBG44);Annals of Oncology; 2013; Volume 24: 2978-2984.
3. Joan M. Bull, MD, Douglass C. Tormey, MD, PhD, Shou-Hua Li, PhD, Paulo P, Carbone, MD, Geofrey Falkson, MD, Johannes Blom, MD, Elliot Perlin, MD, AND Richard Simon, PhD; A randomized comparative trial of Adriamycin versus methotrexate in combination drug therapy; American Cancer³ Society; 1978; Volume 41: 1649-1657.
4. Gianni Bonadonna, M.D., Ercole Brusamolino, M.D., Pinucia Valagussa, B.S., Anna Rossi, M.D., Luisa Brugnatelli, M.D., Cristina Brambilla, M.D., Mario De Lena, M.D., GabrileTancini, M.D., Emilio Bajetta, M.D., Renato Musumeci, M.D., AND Umberto Veronesi, M.d; Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer³; The New England Journal of Medicine; 1976; Volume 294: number 8.
5. Abdul Mannan Babar, East Surgical Unit, Department od Surgery, University of the Punjab, King Edward Medical College, Mayo Hospital, Lahore; Surgical adjuvant chemotherapy for breast cancer³: A comparsion of CMF and CAF regimes; J.P.M.A., December 1991.
6. M. Martin, A. Villar, A. Sole-Calvo, R. Gonzalez, B. Massuti, J. Lizon, C. Campos, A Carrato, A. Casado, M. T. Candel, J. Albanell, J. Aranda, B. Munarriz, J. Campbell & E. Diaz-Rubio On behalf of the GEICAM Group (Spanish Breast Cancer³ Research Group), Spain; Doxorubicin in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v FAC regimen, day 1, 21) versus methotrexate in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. CMP regimen, day 1, 21) as adjuvant chemotherapy for operable breast cancer³: a study by the GEICAM group; European Society for Medical Oncology; 2003; Volume 14: 833-843.
7. Dimitrios T. Boumpas, Howard A. Austin III, Ellen M. Vaughn, John H. Klippel, Alfred D. Steinberg, Cheril H. Yarboro, Jame E. Balow; Controlled trial of pulse methylprednisloone versus two regimes of pulse cyclophosphamide in severe lupus²⁹ nephritis; The Lancet; 1992; Volume 340: 745-748.
8. Gabor G. Illei, MD; Howard A. Austin III, MD; Marianna Crane, NP; Lee Collins, Ms; Mark F. Gourley, MD; Cheryl H. Yarbono, RN; Ellen M. Vaughan, MSN; Takashi Kuroiwa, MD; Carol L. Danning, MD; Alfred D. Steinberg, MD; John H. Klippel, MD; James E. Balow, MD; and Dimitrius T. Boumpas, MD; Combination Therapy with Pulse Cyclophosphamide plus Pulse Methylprednisolone Improves Long-Term Real Outcome wihout Adding Toxicity in Patients with Lupus²⁹ Nephritis; American College of Physicians-American Society of Internal Medicine; August 2001; Volume 135: number 4.
9. Mark F. Gourley, MD; Howard A. Austin III, MD; Dorothy Scott, MD; Cheryl H. Yarboro, RN; Ellen M. Vaughan, RN; Joanne Muir, RN; Dimitrios T. Boumpas, MD; John H. Klippel, MD; James E. Balow, MD; and Alfred D. Steinberg, MD; Methylprednisolone and Cyclophosphamide, Alone or in Combination, in Patients with Lupus²⁹ Nephritis A randomized, Controlled Trial; Annals of Internal Medicine; October 1996; Volume 125; number 7.
10. Gary S. Hoffman, MD; Gail S. Kerr, MD; Randi Y. Leavitt, MD, PhD; Claire W. Hallahan, MS; Robert S. Lebovics, MD; William D. Travis, MD; Menachem Rottem, MD; and Anthony S. Fauci, MD; Wegener Granulomatosis: An Analysis of 158 Patients; Annals of Internal Medicine; March 1992; Volume 116: 488-498; number 6.
11. Anthony S. Fauci and Sheldon M. Wolff; Wegener’s Granulomatosis: Studies in eighteen patients and a review of the literature; Classics in Medicine; 1973; Volume 52 (6): 535-561.
12. Jian Li, Ping Chen, Chun-Hua, Xiao-Qin Li, qian-Lei Bao; Outcome and treatment in elderly patients with small cell lung cancer³: A retrospective study; Geriatr Gerontol International; 2009; Volume 9: 172-182.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

A ciclofosfamida é um agente neoplásico⁵⁴ da classe das oxazafosforinas. Quimicamente esta relacionada com a mostarda nitrogenada.

A ciclofosfamida é inativa in vitro e preferencialmente ativada in vivo no fígado⁵⁵ pelas enzimas microssomais de 4-hidroxi-ciclofosfamida, que está em equilíbrio com aldofosfamida, seu tautômero. Este tautômero submete-se a conversão enzimática para metabólitos⁵⁶ ativos e inativos (em particular, a mostarda de fosfaramida e acroleína).

O efeito citotóxico⁵⁷ de ciclofosfamida é devido à interação de seus metabólitos⁵⁶ alquilantes e o DNA. A alquilação resulta em fraturas na fita e cross-linking do DNA. Durante o ciclo celular, a passagem pela fase G2 é retardada. Os efeitos citotóxicos⁴⁷ não são específicos para a fase do ciclo celular. Acroleína não tem qualquer atividade antineoplásica, mas é responsável pelos efeitos colaterais²⁴ urotóxicos. O efeito imunossupressor⁵⁸ de ciclofosfamida está sendo discutindo.

A resistência cruzada, principalmente com agentes antineoplásicos estruturalmente relacionados com a ifosfamida, mas também com outros agentes alquilantes, não pode ser excluída.

Farmacocinética

Os níveis sanguíneos após administração intravenosa e administração por via oral são bioequivalentes.

Absorção: a ciclofosfamida é completamente absorvida a partir do trato gastrointestinal. Em seres humanos, a concentração no plasma⁵⁹ da substância e de seus metabólitos⁵⁶ cai drasticamente dentro de 24 horas após a administração intravenosa única de ciclofosfamida marcada radioativamente, em que as concentrações plasmáticas detectáveis podem estar presentes por até 72 horas.

Metabolismo⁶⁰: sob condições in vitro, a ciclofosfamida é inativa. A bioativação só ocorre no organismo. Pacientes com insuficiência hepática⁶¹ têm atraso no metabolismo⁶⁰ de ciclofosfamida.
Em casos patologicamente com diminuição da atividade da colinesterase, existe, por conseguinte, um aumento da meia-vida no soro⁶².
A ciclofosfamida foi detectada no líquido cefalorraquidiano⁶³ e no leite materno. A ciclofosfamida e seus metabólitos⁵⁶ ultrapassam a barreira placentária.

Eliminação: a ciclofosfamida tem uma meia-vida de aproximadamente 7 horas em adultos e aproximadamente 4 horas em crianças. A ciclofosfamida não sofre nenhuma ligação de proteína significativa. No entanto, a taxa de ligação de proteína plasmática dos seus metabólitos⁵⁶ é de aproximadamente 50%. A ciclofosfamida e seus metabólitos⁵⁶ são excretados principalmente por via renal³⁴. A modificação da dose está indicada em pacientes com insuficiência renal⁶⁴. Uma recomendação comum é a redução da dose de 50%, na presença de uma taxa de filtração glomerular inferior a 10 ml/min.

Uma redução da dose de até 25% é recomendada na presença dos níveis séricos de bilirrubina⁶⁵ no soro⁶² entre 3,1 e 5 mg/ml.

Relações de farmacocinética/farmacodinâmica

Após administração intravenosa de dose elevada no contexto de transplante de medula óssea⁶⁶ alogênica, a concentração plasmática de ciclofosfamida nativa apresenta uma cinética⁶⁷ de primeira ordem linear. Um aumento da dose intra individual pelo fator 8 não altera os parâmetros farmacocinéticos para ciclofosfamida ativa, menos de 15% da dose administrada é excretada na forma inalterada através da urina⁶⁸. No entanto, em comparação com uma terapia de ciclofosfamida convencional os metabolitos⁵⁶ inativos são aumentados, o que indica a saturação dos sistemas de enzimas de ativação, mas não os passos que levam a metabolização dos metabólitos⁵⁶ inativos.

Durante o curso de uma terapia de doses elevadas de ciclofosfamida de vários dias, as áreas sob a curva de diminuição da substância mãe é susceptível de tempo de concentração no plasma⁵⁹ devido à autoindução da atividade de metabolização de microssomas.

CONTRAINDICAÇÕES

Genuxal é contraindicado em casos de:

• Hipersensibilidade conhecida à ciclofosfamida ou a qualquer um dos excipientes de Genuxal;
• Deficiência grave da função da medula óssea⁶⁶ (especialmente em pacientes tratados com agentes citotóxicose/ou radioterapia⁵²);
• Inflamação⁶⁹ na bexiga⁷⁰ (cistite⁹);
• Obstrução das vias urinárias;
• Infecções⁷¹.

Contraindicações gerais para realização de transplantes de medula óssea⁶⁶ alogênica, como limite superior de idade entre 50 a 60 anos deve ser clarificada cuidadosamente antes de iniciar o tratamento com Genuxal.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes portadores de intensa depressão funcional da medula óssea⁶⁶, obstrução das vias urinárias, cistite⁹ e infecções⁷¹ agudas.

Categoria “X” de risco na gravidez⁷².‌

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante e após 6 meses de tratamento com ciclofosfamida (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Como regra geral todo agente antineoplásico deve ser usado com precaução em pacientes geriátricos e em pacientes que tenham sido previamente submetidos a radioterapia⁵². Os pacientes com imunidade⁷³ baixa, diabetes mellitus⁷⁴, doenças hepáticas⁷⁵ ou doenças renais crônicas e doenças cárdicas pré-existentes também devem ser monitorados de perto. Em pacientes diabéticos, o metabolismo⁶⁰ da glicose⁷⁶ também deve ser cuidadosamente monitorado durante o tratamento com ciclofosfamida. Em tais situações é necessário realizar avaliação de risco versus o benefício esperado.

Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com porfiria⁷⁷ aguda devido ao efeito porfirogênico de ciclofosfamida.

Mielossupressão, imunossupressão⁷⁸ e infecções⁷¹:

• O tratamento com Genuxal pode causar mielossupressão e supressão significativa da resposta imune.
• Mielossupressão induzida pela ciclofosfamida pode causar leucopenia³², neutropenia¹⁵, trombocitopenia¹⁶ (associado com um maior risco de sangramento) e anemia⁷⁹.
• Imunossupressão⁷⁸ grave levou a infecções⁷¹ graves e até fatal. Sepse⁸⁰ e choque⁸¹ séptico também foram relatados. Infecções⁷¹ relatadas com ciclofosfamida incluem pneumonias bem como outras infecções⁷¹ bacterianas, fúngicas⁸², virais, protozoárias e infecções⁷¹ parasitárias.
• Infecções⁷¹ latentes podem ser reativadas. A reativação foi relatada em bactérias, fungos, vírus⁸³, protozoários⁸⁴ e infecções⁷¹ parasitárias.
• Infecções⁷¹ devem ser tratadas de forma adequada.
• Profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em certos casos de neutropenia¹⁵, a critério médico.
• Em caso de neutropenia¹⁵ febril, antibióticos e/ou antifúngicos devem ser administrados.
• A princípio, as contagens de células⁵¹ do sangue⁸⁵ e das plaquetas⁸⁶ podem diminuir mais rapidamente e o tempo necessário para recuperar pode aumentar com o aumento de doses de ciclofosfamida.
• O menor volume da redução na contagem de células⁵¹ brancas e plaquetas⁸⁶ são normalmente alcançados em 1e 2 semanas de tratamento. A medula óssea⁶⁶ recupera de forma relativamente rápida e as concentrações de células⁵¹ do sangue⁸⁵ normalizam-se após cerca de 20 dias.
• Mielossupressão grave deve ser esperado especialmente em pacientes pré-tratados com e/ou quimioterapia¹⁰ e/ou radioterapia⁵².
• Acompanhamento hematológico é recomendado para todos os pacientes durante o tratamento:
  • Contagem de leucócitos⁸⁷ deve realizada a cada dose e periodicamente durante o tratamento (intervalos de 5 a 7 dias no início do tratamento, e a cada 2 dias se a contagem cair abaixo de 3.000 células⁵¹/microlitro (células⁵¹/mm³)). Para tratamento a longo prazo, monitoramento em intervalos de cerca de 14 dias geralmente é suficiente.
  • Contagem de plaquetas⁸⁶ e valor de hemoglobina⁸⁸ (células⁵¹ do sangue⁸⁵) devem ser obtidos antes de cada administração e em intervalos adequados após a administração.

Genuxal não deve ser administrado em pacientes com contagem de neutrófilos⁸⁹ menor ou igual a 1.500 células⁵¹/mm³ e/ou contagem de plaquetas⁸⁶ abaixo de 50.000 células⁵¹/mm³.

Trato urinário⁹⁰ e toxicidade¹⁷ renal³⁴:

• Cistite⁹ hemorrágica⁹¹, pielitis, uretites e hematúria⁹² foram relatados com ciclofosfamida. Ulceração⁹³ na bexiga⁷⁰, necrose⁴², fibrose⁹⁴, contratura e neoplasia⁹⁵ secundária podem se desenvolver.
• Urotoxicidade pode determinar a interrupção dotratamento.
• Cistectomia poderá ser necessária devido à fibrose⁹⁴, sangramento e/ou malignidades secundárias.
• Casos fatais de urotoxicidade foram reportados.
• O surgimento da urotoxicidade pode correr em curtos ou longos períodos com o uso de Genuxal. Cistite⁹ hemorrágica⁹¹ foi reportada após dose única de ciclofosfamida.
• Radiações passadas ou concomitante, ou tratamento concomitante com bussulfano podem aumentar o risco de cistite⁹ hemorrágica⁹¹ induzida pela ciclofosfamida.
• Cistites, no geral, não apresentam bactérias, porém uma colonização secundária de bactérias podeocorrer. Antes de iniciar o tratamento, é necessário eliminar ou corrigir obstruções do trato urinário⁹⁰ (vide item CONTRAINDICAÇÕES).
• Sedimentos urinários devem ser checados regularmente para verificar a presença de eritrócitos⁹⁶ e outros sinais⁹⁷ de urotoxicidade/ nefrotoxicidade⁹⁸.
• O tratamento adequado com mesna e/ou hidratação forte para forçar a diurese⁹⁹ pode reduzir significativamente a frequência e a gravidade da toxicidade¹⁷ da bexiga⁷⁰. É importante assegurar que os pacientes esvaziem a bexiga⁷⁰ em intervalos regulares.
• A hematúria⁹², geralmente se resolve em poucos dias após a parada do tratamento com ciclofosfamida, porém pode persistir. Em casos de desenvolvimento de cistite⁹, com micro ou macro hematúria⁹², durante o tratamento, o mesmo deverá ser descontinuado até a normalização.
• A ciclofosfamida também foi associada com nefrotoxicidade⁹⁸, incluindo necrose⁴² tubular.
• A hiponatremia¹⁰⁰ foi associada ao aumento da água corporal total, intoxicação aguda de água, e uma síndrome¹⁰¹ semelhante à SIADH (síndrome¹⁰¹ de secreção inadequada de hormônio¹⁰² antidiurético) foram relatadas em associação com a administração de ciclofosfamida. Casos fatais foram relatados.
  O Genuxal deve ser usado com cautela, em pacientes com infecções⁷¹ ativas do trato urinário⁹⁰.
  Em pacientes com insuficiência renal⁶⁴, particularmente em pacientes com insuficiência renal⁶⁴ grave, a diminuição da excreção renal³⁴ pode resultar em níveis plasmáticos aumentados de ciclofosfamida e seus metabólitos⁵⁶. Isso pode resultar em aumento da toxicidade¹⁷ e deve ser considerado ao determinar a dosagem em tais pacientes.

Durante ou imediatamente após a administração, quantidades adequadas de líquido devem ser ingeridas ou infundidas para forçar a diurese⁹⁹, a fim de reduzir o risco de toxicidade¹⁷ do trato urinário⁹⁰. Assim recomenda-se que a administração de Genuxal seja pela manhã.

Cardiotoxicidade: uso em pacientes com doenças cardíacas:

• Miocardite¹⁰³ e miopericardite, que podem estar acompanhadas por tamponamento cardíaco e derrame¹⁰⁴ pericárdico foram reportadas em terapias com ciclofosfamida e levaram a casos graves, e às vezes fatais de Insuficiência Cardíaca Congestiva¹⁰⁵.
• Exames histopatológicos mostraram hemorragia¹⁰⁶ no miocárdio¹⁰⁷, hemopericárdio e necrose⁴² miocárdica.
• Toxicidade¹⁷ cardíaca aguda foram reportadas com dose única, dosagem menor que 20 mg/kg de ciclofosfamida.
• Após a exposição a regimes de tratamento que incluem ciclofosfamida, arritmias¹⁰⁸ supraventriculares (incluindo a fibrilação atrial e flutter) bem como arritmias¹⁰⁸ ventriculares (incluindo prolongamento do intervalo QT grave associada a taquicardias ventriculares) foram relatadas em pacientes com ou sem outros sinais⁹⁷ de cardiotoxicidade.
• O risco de cardiotoxicidade pelo uso de ciclofosfamida pode ser aumentado, por exemplo, com uma sequência de doses elevadas de ciclofosfamida, em pacientes com idade avançada, e em pacientes com tratamento prévio de radiação da região cardíaca e/ou tratamento anterior ou concomitante com outros agentes cardiotóxicos.
• Precauções particulares são necessárias em pacientes com fatores de risco para cardiotoxicidade e em pacientes com doenças cardíacas pré-existentes.

Toxicidade¹⁷ Pulmonar

• Pneumonite¹⁰⁹ e fibrose⁹⁴ pulmonar foram reportadas durante e após o tratamento com ciclofosfamida. Doença pulmonar veno oclusiva e outras formas de toxicidade¹⁷ pulmonar foram relatadas. Toxicidade¹⁷ pulmonar levando à falência respiratória foi reportada.
• Embora a incidência¹¹⁰ de toxicidade¹⁷ pulmonar associada à ciclofosfamida é baixa, o prognóstico¹¹¹ para pacientes³¹ afetados é ruim.
• Demora no surgimento da pneumonite¹⁰⁹ (após 6 meses da iniciação do tratamento com ciclofosfamida) está associada, particularmente, com a alta taxa de mortalidade¹¹². Pneumonite¹⁰⁹ pode se desenvolver após anos de tratamento com ciclofosfamida.
• Toxicidade¹⁷ pulmonar aguda foi reportada após dose única de ciclofosfamida.

Malignidades Secundárias

• Como todas as terapias citotóxicas, tratamento com ciclofosfamida envolve o risco de tumores secundários e seus precursores com sequelas¹¹³.
• Existe um risco aumentado de câncer³ do trato urinário⁹⁰ e alterações mielodisplásicas, em alguns casos, progredindo para leucemias agudas. Outras neoplasias¹¹⁴ relatadas após uso de ciclofosfamida ou regimes de tratamento com ciclofosfamida incluem linfomas, cânceres de tireoide¹¹⁵ e sarcomas.
• Em alguns casos, o desenvolvimento das malignidades secundárias ocorrem vários anos após a interrupção do tratamento com a ciclofosfamida. As malignidades foram relatadas também após exposição no útero¹¹⁶.
• O risco de câncer³ de bexiga⁷⁰ pode ser reduzido acentuadamente, através da prevenção da cistite⁹ hemorrágica⁹¹.

Doença hepática¹¹⁷ veno oclusiva:

• Doença hepática¹¹⁷ veno oclusiva foi relatada em pacientes durante o tratamento com a ciclofosfamida.
• Terapia citorredutora, em preparação para o transplante de medula óssea⁶⁶ que consiste em ciclofosfamida em combinação com irradiação de corpo inteiro, o uso de bussulfano ou outros agentes tem comprovado ser um importante fator de risco¹¹⁸ para o desenvolvimento da doença hepática¹¹⁷ veno oclusiva. Depois da terapia citorredutora, a síndrome¹⁰¹ clínica se desenvolve tipicamente, no período de 1 a 2 semanas após o transplante e é caracterizada por ganho de peso súbita, hepatomegalia¹¹⁹ dolorosa, ascite¹²⁰ e hiperbilirrubinemia/icterícia¹²¹.
• Foi relatado o desenvolvimento de doença hepática¹¹⁷ veno oclusiva em pacientes que receberam baixas doses imunossupressoras de ciclofosfamida, por longos períodos de tempo.
• Como complicação da doença hepática¹¹⁷ veno oclusiva pode ocorrer o desenvolvimento da síndrome¹⁰¹ hepatorenal e falência múltipla dos órgãos. Existem relatos de casos de doença hepática¹¹⁷ veno oclusiva associadas ao uso da ciclofosfamida com desfechos fatais.
• Fatores associados com o aumento do risco de desenvolvimento de doença hepática¹¹⁷ veno oclusiva em associação com altas doses de terapia citorredutora, incluem:
  • Danos hepáticos pré-existentes;
  • Tratamento prévio com radiação na região do abdômen e;
  • Baixas pontuações de desempenho.

Uso em pacientes com deficiência hepática¹¹⁷ grave: A insuficiência hepática⁶¹ pode estar associada à diminuição da ativação da ciclofosfamida. Isso pode alterar a eficácia do tratamento com Genuxal e deve ser considerado ao selecionar a dose e avaliar a resposta à dose selecionada.

Genotoxicidade:

• A ciclofosfamida é genotóxica e mutagênica, afeta células somáticas¹²² germinativas femininas e masculinas. Assim, as mulheres não devem engravidar e os homens não devem conceber um filho durante o tratamentocom ciclofosfamida.
• Adicionalmente, os homens não devem, sob quaisquer circunstâncias, conceber uma criança nos primeiros 6 meses após o fim do tratamento.
• Estudos realizados com animais indicam que a exposição dos oócitos durante o desenvolvimento folicular pode resultar na diminuição da taxa de implantação do zigoto¹²³ e de gravidez⁷² viável, e pode aumentar o risco de má formação. Esse efeito deve ser considerado se a reprodução¹²⁴ assistida ou a gravidez⁷² planejada após a descontinuação da terapia com ciclofosfamida. A duração exata do desenvolvimento folicular em humanos é desconhecida, porém podem ser maiores que 12 meses.
• Para atividades sexuais, homens e mulheres devem usar métodos contraceptivos efetivos durante esse período.

Efeitos na fertilidade:

• A ciclofosfamida interfere na oogênese e na espermatogênese. Pode causar esterilidade¹²⁵ em ambos os sexos.
• O desenvolvimento da esterilidade¹²⁵ parece depender da dose de ciclofosfamida, da duração do tratamento, e do estado da função das gónadas no momento do tratamento.
• A esterilidade¹²⁵ induzida pelo uso de ciclofosfamida pode ser irreversível em alguns pacientes.

Pacientes do sexo feminino:

• Amenorreia⁴¹ transitória ou permanente, associada à diminuição de estrogênio e aumento da secreção de gonadotrofina se desenvolve em uma proporção significativa de mulheres tratadas com ciclofosfamida.
• Para mulheres em idade avançada, a amenorreia⁴¹ pode ser permanente.
• Oligomenorreia¹²⁶ também foram associadas ao tratamento com a ciclofosfamida.
• Meninas tratadas com ciclofosfamida durante a puberdade geralmente desenvolvem características sexuais secundárias normalmente e tem menstruações regulares.
• Meninas tratadas com ciclofosfamida durante a puberdade podem conceber filhos.
• Meninas tratadas com ciclofosfamida que mantiveram a função ovariana após completar o tratamento estão em risco maior de desenvolvimento de menopausa¹²⁷ prematura (cessação da menstruação¹²⁸ antes da idade de 40 anos).

Pacientes do sexo masculino:

• Homens que estão sendo tratados com ciclofosfamida são aconselhados a procurar orientação sobre conservação de esperma¹²⁹ antes de iniciar o tratamento com a ciclofosfamida.
• Homens tratados com ciclofosfamida podem desenvolver oligoespermia ou azoospermia¹³⁰, que normalmente são associados com o aumento de secreção de gonadotropina, porém com secreção normal de testosterona.
• A potência e a libido¹³¹ sexual continuam intactas para esses pacientes.
• Meninos tratados com ciclofosfamida durante a puberdade normalmente desenvolvem características sexuais secundárias , porém podem ter oligoespermia ou azoospermia¹³⁰.
• Algum grau de atrofia¹³² testicular pode ocorrer.
• Azoospermia¹³⁰ induzida pelo uso de ciclofosfamida é reversível em alguns pacientes, porém a reversibilidade não ocorre por vários anos após a interrupção da terapia.
• Homens estéreis temporariamente pelo uso da ciclofosfamida tiveram filhos posteriormente.

Reações anafiláticas¹³³, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes:

• Reações anafiláticas¹³³ incluindo respostas fatais foram reportadas com o uso associado à ciclofosfamida.
• Possíveis reações de sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes foram reladas.

Prejuízo na cicatrização de feridas:

• A ciclofosfamida pode afetar o processo de cicatrização de feridas.

Pele¹³⁴ e Unhas¹³⁵

• Erupção¹³⁶ cutânea¹³⁷, dermatite¹³⁸ não especifica, pigmentação da pele¹³⁴ e alterações na coloração das unhas¹³⁵ podem ocorrer em pacientes sob tratamento com ciclofosfamida.

Alopecia²⁵:

• Alopecia²⁵ foi relatada e pode ser acentuada com o aumento da dose do tratamento.
• Alopecia²⁵ pode progredir para perda total de cabelo¹³⁹.
• O crescimento do cabelo¹³⁹ é esperado após o tratamento com o medicamento ou até mesmo durante a descontinuação do tratamento, porém pode crescer com textura e coloração diferente.

Náuseas¹⁴⁰ e vômitos¹⁴¹:

• A administração de ciclofosfamida pode causar náuseas¹⁴⁰ e vômito²⁶.
• Diretrizes atuais sobre o uso de antieméticos³⁰ para a prevenção e alívio das náuseas¹⁴⁰ e vômitos¹⁴¹ devem ser consideradas.
• O consumo de álcool pode aumentar a indução de náuseas¹⁴⁰ e vômitos¹⁴¹ gerados pela ciclofosfamida.

Estomatite¹⁴²:

• A administração de ciclofosfamida pode causar estomatite¹⁴² (mucosite²⁷ oral).
• Diretrizes atuais sobre medidas de prevenção e alívio da estomatite¹⁴² devem ser consideradas.

Injeções paravenosas:

• Os efeitos citotóxicos⁴⁷ da ciclofosfamida ocorrem apenas após a ativação, que ocorre principalmente no fígado⁵⁵. Assim, o risco de lesão¹⁴³ no tecido¹⁴⁴ por um uma injeção¹⁴⁵ paravenosa acidental é baixo.
• Em caso de administração acidental de injeção¹⁴⁵ paravenosa de ciclofosfamida, a infusão deverá ser interrompida imediatamente e a solução extravascular¹⁴⁶ de ciclofosfamida deverá ser aspirada com uma agulha no local. Outras medidas devem ser instituídas, se apropriadas.

Uso em pacientes adrenalectomizados:

Os pacientes com insuficiência¹⁴⁷ adrenal podem requerer um aumento na dose de substituição de corticoides quando expostos a estresses de toxicidades, como a ciclofosfamida ou outros medicamentos citotóxicos⁴⁷.

A dose de ciclofosfamida deve ser reduzida em pacientes com problemas na função renal³⁴ ou hepática¹¹⁷.

O uso da ciclofosfamida como tratamento primário para o transplante de medula óssea⁶⁶, somente deve ser realizada em clínicas hematológicas – oncológicas que possuam experiência e instalações apropriadas para realizar um transplante de medula óssea⁶⁶ alogênica.

Para comprimidos de Genuxal:

Pacientes com intolerância hereditária rara a lactose¹, má absorção de glicose⁷⁶ – galactose¹⁴⁸, deficiência de sucrose – isomaltase, intolerância a galactose¹⁴⁸, deficiência de lactose¹ ou glicose⁷⁶ – galactose¹⁴⁸ má absorção não deve fazer uso do Genuxal.

Monitorização

Exames clínicos e hematológicos semanais devem ser realizados. Contagens de células sanguíneas¹⁴⁹ totais e diferenciais e estimativas dos níveis de hemoglobina⁸⁸ são essenciais. Muitos pacientes desenvolvem leucopenia³² e neutropenia¹⁵ durante o tratamento. As contagens de linfócitos e neutrófilos⁸⁹ normalmente voltam ao nível normal ao término da terapia se a contagem de leucócitos⁸⁷ for inferior a 3000/mm³, a contagem deve ser feita de 2 em 2 dias; e em algumas circunstâncias pode ser necessário controle diário. Se os sinais⁹⁷ de mielosupressão são evidentes, é recomendada a contagem de plaquetas⁸⁶ e células⁵¹ vermelhas.

Potencial mutagênico

Pacientes, homens ou mulheres, em idade fértil devem ser alertados sobre o potencial mutagênico da ciclofosfamida. Métodos adequados de contracepção¹⁵⁰ devem ser utilizados por estes pacientes, durante o tratamento e até três meses após seu término.

Potencial oncogênico e neoplasias¹¹⁴ secundárias

A ciclofosfamida tem atividade oncogênica em ratos e camundongos. A possibilidade de esta droga apresentar potencial oncogênico em humanos submetidos à terapia imunossupressora por longo tempo deve ser considerada. Desenvolveram-se neoplasias¹¹⁴ malignas secundárias em alguns pacientes tratados com ciclofosfamida isoladamente ou em associação com outras drogas e/ou modalidades antineoplásicas. Estas neoplasias¹¹⁴ malignas atingem com mais frequência à bexiga urinária¹⁵¹, sendo do tipo mieloproliferativo e linfoproliferativo. Neoplasias¹¹⁴ secundárias desenvolvem-se com maior frequência em pacientes tratados com ciclofosfamida portadores de doença mieloproliferativa primária na qual os processos imunes estejam patologicamente envolvidos. Em alguns casos, a neoplasia⁹⁵ secundária foi detectada vários anos após o término da terapia com ciclofosfamida. As neoplasias¹¹⁴ secundárias da bexiga⁷⁰ geralmente ocorrem em pacientes que tenham desenvolvido cistite⁹ hemorrágica⁹¹ previamente.

Embora não tenha sido estabelecida uma relação causa-efeito entre a ciclofosfamida e o desenvolvimento de neoplasias¹¹⁴ malignas em humanos, a possibilidade de ocorrência deve ser considerada com base nos dados disponíveis e na avaliação risco-benefício para o uso da droga.

Uso Geriátrico

Dados insuficientes a partir de estudos clínicos de ciclofosfamida em linfoma¹⁵² maligno, mieloma¹⁵³ múltiplo, leucemia¹⁵⁴, micose¹⁵⁵ fungóide, neuroblastoma, retinoblastoma, carcinoma¹⁵⁶ da mama⁴ estão disponíveis para pacientes³¹ com 65 anos ou mais de idade para determinar se eles respondem de forma diferente do que os pacientes mais jovens. Em dois ensaios clínicos³⁵ em que a ciclofosfamida foi comparada com paclitaxel, ambos em combinação com a cisplatina, para o tratamento de carcinoma¹⁵⁶ ovariano avançado, 154 (28%) dos 552 pacientes que receberam ciclofosfamida mais cisplatina tinham 65 anos ou mais. Análises dos subconjuntos (<65 versus > 65 anos), a partir desses estudos publicados, relatórios de ensaios clínicos³⁵ de regimes contendo ciclofosfamida no câncer³ de mama⁴ e linfoma¹⁵² não-Hodgkin’s, e experiência pós-comercialização sugerem que pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos tóxicos da ciclofosfamida. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na parte de baixo da escala de dose e ajustar conforme necessário com base na resposta do paciente.

Fertilidade, Gravidez⁷² e Lactação¹⁵⁷

O tratamento com ciclofosfamida pode ser teratogênico¹⁵⁸ para o feto¹⁵⁹. A ciclofosfamida não deve ser usada durante a gravidez⁷².

Se o tratamento for indicado durante o primeiro trimestre da gravidez⁷² para proteger a vida do paciente, é necessário aconselhamento médico sobre o risco potencial ao feto¹⁵⁹ e a interrupção da gravidez⁷² é obrigatória.

Após o primeiro trimestre da gravidez⁷², se a terapia for urgente e não pode ser adiada e a paciente não deseja interromper a gravidez⁷², a quimioterapia¹⁰ deve ser realizada somente após informar ao paciente o risco de anomalias que o tratamento com ciclofosfamida pode causar no feto¹⁵⁹.

As mulheres não devem engravidar durante e 6 meses após o tratamento com ciclofosfamida. Se o paciente não engravidar durante o tratamento, a oportunidade de consulta genética deve ser aproveitada.

Categoria “X” de risco na gravidez⁷² – Estudos revelaram anormalidades no feto¹⁵⁹ ou evidências de risco para o feto¹⁵⁹. Os riscos durante a gravidez⁷² são superiores aos potenciais benefícios. Não usar em hipótese alguma durante a gravidez⁷².

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. 

A ciclofosfamida é excretada para o leite materno. Neutropenia¹⁵, trombocitopenia¹⁶, baixa hemoglobina⁸⁸ e diarreia¹⁶⁰ foram relatadas em crianças amamentadas por mulheres tratadas com ciclofosfamida. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Genuxal.

Pacientes do sexo masculino e feminino devem usar contraceptivos durante e até pelos 6 meses após o fim do tratamento, para evitar a gravidez⁷².

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Este medicamento pode causar efeitos colaterais²⁴ tais como náuseas¹⁴⁰, vômitos¹⁴¹, fraqueza, possíveis efeitos circulatórios associados, tontura¹⁶¹, visão¹⁶² turva e/ou deficiência visual. A decisão para que pacientes tratados com ciclofosfamida possam operar ou dirigir máquinas deve ser realizado pelo médico com analise de caso a caso. Isto se aplica em particular, em conjunção com o álcool.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez⁷² na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Este medicamento contém LACTOSE¹.

Atenção diabéticos: este medicamento contém SACAROSE.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Coadministração planejada ou administração sequencial de outras substâncias ou tratamento que possam aumentar a probabilidade ou a gravidade dos efeitos tóxicos (por meio de interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas) requer cuidadosa avaliação individual do benefício esperado em relação aos riscos. Os pacientes que recebem tais combinações devem ser cuidadosamente monitorados para sinais⁹⁷ de toxicidade¹⁷ para permitir uma intervenção rápida.

Para pacientes³¹ tratados com ciclofosfamida e agentes que reduzem a sua ativação devem ser monitorados por um potencial de redução de eficácia terapêutica¹⁶³ e a necessidade de ajuste de dose. Em geral os pacientes devem ser monitorados para o aumento/redução da eficácia terapêutica¹⁶³ e/ou um aumento da frequência e gravidade dos efeitos secundários da interação da substância. Pode ser necessário ajuste de dose.

Interações com efeito negativo sobre as propriedades farmacocinéticas da ciclofosfamida e de seu metabólito¹⁶⁴:

A ativação reduzida da ciclofosfamida pode reduzir a eficácia do tratamento com ciclofosfamida. As substâncias que reduzem a ativação da ciclofosfamida e por consequência reduz a eficácia do tratamento são:

• Aprepitant;
• Bupropiona;
• Bussulfano: além da ativação reduzida da ciclofosfamida, foi relatado que o clearance de ciclofosfamida teve redução e a meia-vida foi prolongada em pacientes que receberam doses elevadas em menos de 24 horas depois de doses elevadas de bussulfano.
• Cloranfenicol;
• Ciprofloxacino: além da ativação reduzida (utilizada para o condicionamento prévio para transplante de medula óssea⁶⁶), foi relatado uma recaída subjacente quando o ciprofloxacino foi administrado antes do tratamento com ciclofosfamida);
• Fluconazol;
• Itraconazol;
• Prasugrel;
• Sulfonamida;
• Tiotepa: inibição da bioativação de ciclofosfamida por tiotepa em regime de altas doses de quimioterapia¹⁰ foi avaliado quando a tiotepa foi administrada uma hora antes da ciclofosfamida;

Concentrações elevadas de metabólitos⁵⁶ citotóxicos⁴⁷ resultam em um aumento da frequência e da gravidade dos efeitos secundários e podem ocorrer devido à associação com os seguintes agentes:

• Alopurinol;
• Hidrato de cloral;
• Cimetidina;
• Disulfiram;
• Gliceraldeído;
• Indutores de enzimas hepáticas¹⁶⁵ humanas microssomais extra-hepáticas⁷⁵ (por exemplo, enzima¹⁶⁶ do citocromo P450) pode aumentar a concentração de metabólitos⁵⁶ citotóxicos⁴⁷: o potencial de indução enzimático microssomal hepático e extra-hepática¹¹⁷ devem ser considerados em casos de tratamento prévio ou concomitante com substâncias conhecidas por induzir um aumento da atividade de tais enzimas, como a rifampicina, o fenobarbital, a carbamazepina, fenitoína, erva de São João e corticosteroides.
• Inibidores da protease¹⁶⁷: as utilizações concomitantes de inibidores de protease podem aumentar a concentração de metabólitos⁵⁶ citotóxicos⁴⁷. A utilização de regimes baseados em inibidores de protease foi encontrada para ser associado com maior incidência¹¹⁰ de infecção⁴⁵ e de neutropenia¹⁵ em pacientes que recebem ciclofosfamida.

Ondansetrona: houve relatos de interação farmacocinética entre ondansetrona e altas doses de ciclofosfamida, resultando em uma diminuição na área sob a curva de ciclofosfamida.

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo desconhecido que afetam negativamente o uso de ciclofosfamida: O uso combinado ou sequencial de ciclofosfamida e outros agentes com toxicidade¹⁷ similar, podem causar efeitos tóxicos.

Aumento da hematotoxicidade e/ou imunossupressão⁷⁸ podem ser resultados do uso de ciclofosfamida combinado com:

• Inibidores de ECA: podem causar leucopenia³²;
• Natalizumabe;
• Paclitaxel: aumento de hematotoxicidade foi reportado quando administrado com ciclofosfamida após infusão de paclitaxel;
• Diuréticos¹⁶⁸ tiazídicos;
• Zidovudina;

Aumento da cardiotoxidade pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:

• Antraciclinas;
• Citarabina;
• Pentostatina;
• Radioterapia⁵² na região cardíaca
• Trastuzumabe;

Toxicidade¹⁷ pulmonar aumentada pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:

• Amiodarona;
• G-CSF, GM-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos¹⁶⁹ e macrófagos¹⁷⁰): os relatórios sugerem um aumento do risco de toxicidade¹⁷ pulmonar em pacientes tratados com quimioterapia¹⁰ citotóxica com ciclofosfamida e G-CSF, GM-CSF;

Aumento da nefrotoxicidade⁹⁸ pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:

• Anfotericina B
• Indometacina: aguda intoxicação por água foi relatada com o uso concomitante de indometacina;

Aumento de outras toxicidades:

• Azatioprina: aumento do risco de hepatotoxicidade¹⁷¹ (necrose⁴² hepática¹¹⁷);
• Bussulfano: aumento da incidência¹¹⁰ de veno-oclusão hepática¹¹⁷ e mucosite²⁷.
• Inibidores de protease: aumento da incidência¹¹⁰ de mucosite²⁷;
• Alopurinol e hidroclorotiazida: antensificação de efeito mielossupressor;

Outras interações:

Álcool: Redução da atividade antitumoral foi observada em animais portadores de tumor⁵ durante o consumo de álcool e concomitante com baixa dose de ciclofosfamida oral. Em alguns pacientes o álcool pode aumentar náuseas¹⁴⁰ e vômitos¹⁴¹ induzidos pela ciclofosfamida.
Pacientes sob tratamento com ciclofosfamida não devem ingerir bebidas alcoólicas.

Etanercept: Em pacientes com granulomatose de Wegener, a adição de etanercept ao tratamento padrão com ciclofosfamida foi associada a uma maior incidência¹¹⁰ de tumores sólidos não cutâneos.

Metronidazol: Encefalopatia¹⁷² aguda foi relatada em um paciente recebendo ciclofosfamida e metronidazol, embora a associação causal não ser clara. Em um estudo animal a combinação de ciclofosfamida com metronidazol foi associada com o aumento da toxicidade¹⁷ de ciclofosfamida.

Tamoxifeno: O uso concomitante de tamoxifeno durante a quimioterapia¹⁰ pode aumentar o risco de complicações tromboembolísticas.

Interações que afetam a farmacocinética e ação de outras substâncias

Bupropiona: A ciclofosfamida metabolizada por CYP2B6 pode inibir o metabolismo⁶⁰ de bupropiona. A ativação de bupropiona pode ser reduzida, resultando na diminuição de eficácia.

Cumarinas: Tanto um aumento (aumento do risco de hemorragia¹⁰⁶) quanto uma diminuição (diminuição da anticoagulação) em varfarina tiveram efeitos relatados em pacientes que receberam varfarina e ciclofosfamida.

Ciclosporina: Concentrações séricas mais baixas de ciclosporina foram observadas em pacientes que receberam uma combinação de ciclofosfamida a ciclosporina do que em pacientes que receberam apenas ciclosporina.

Relaxantes musculares despolarizantes: O tratamento com ciclofosfamida provoca uma inibição marcada e persistente da atividade da colinesterase. Este pode prolongar o bloqueio muscular produzido pela succinilcolina. Apnéia¹⁷³ prolongada pode ocorrer com coadministração de relaxantes musculares despolarizantes (ex: succinilcolina). Se um paciente tiver sido tratado com ciclofosfamida 10 dias antes de ser programado para receber a anestesia¹⁷⁴ geral, o anestesiologista deve ser alertado.

Digoxina, beta-acetildigoxina: Tratamento citotóxico⁵⁷ foi relatado como prejudicial à absorção de comprimidos de digoxina e beta-acetildigoxina no intestino, o que resulta na diminuição da eficácia terapêutica¹⁶³.

Vacinas: Os efeitos imunossupressores da ciclofosfamida podem ser esperados para reduzir a resposta para vacinação. As utilizações de vacinas podem levar a uma infecção⁴⁵ relacionada com a vacina¹⁷⁵.

Sulfonilureias¹⁷⁶: O efeito redutor de glicose⁷⁶ no sangue⁸⁵ pode ser intensificado se sulfonilureia for administrado em paralelo.

Verapamil: O tratamento citotóxico⁵⁷ com ciclofosfamida pode prejudicar a absorção intestinal do verapamil

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar o produto em temperatura entre 2°C e 8°C. Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 36 meses a contar da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Genuxal 50 mg: comprimido revestido de liberação retardada de cor branca, redondo, biconvexo, com o núcleo branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Posologia

Terapia adjuvante de câncer³ de mama⁴ e terapia paliativa de câncer³ de mama⁴ metastático: Protocolo CMF típico “por 6 ciclos”: 100 mg/m² área superfície corpórea (ASC) de ciclofosfamida oral, administrada no ciclo de 1 a 14 dias de tratamento em combinação com metotrexato e 5-fluorouracilo, repetir o ciclo a cada 4 semanas de terapia.

Doenças autoimunes⁷, com progressão ameaçadora como formas graves e/ou progressivas de nefrite⁸ lúpica: Uso diário de 1 a 2 mg/kg. A mesma recomendação de dosagem se aplica para pulso terapia oral correspondente à administração i.v. (intravenosa) incialmente 500 a 100 mg/m² área superfície corpórea (ASC).

Granulomatose de Wegener: A terapia convencional¹⁷⁷ para granulomatose de Wegener consiste em prednisona 1 mg/kg/dia por 4 a 6 semanas, seguida de retirada lenta (2,5 mg por semana ou a cada quinze dias), contemplando-se a retirada em 6 meses, associada à ciclofosfamida na dose de 2-3 mg/kg/dia, ajustando-se a dose de acordo com a contagem de linfócitos (mantido ao redor de 1.000 células⁵¹/mm³). A ciclofosfamida deverá ser retirada um ano após a remissão da doença.

Nota: em pacientes confiáveis a terapia de pulso de alta dose oral geralmente pode ser realizada fora do hospital. No entanto, altas doses só devem ser tomadas em casa, se uma pessoa competente estiver presente (incluindo, por um tempo mais longo após a administração do medicamento) e deve ser tomado nos dias do tratamento médico ou se um representante informar que pode ser alcançado em todos os momentos, se necessário.

Dosagens especiais

Pacientes com insuficiência hepática⁶¹: Pacientes com insuficiência hepática⁶¹ grave pode estar associada à diminuição da ativação de ciclofosfamida. Isto pode alterar a eficácia do tratamento com Genuxal e deve ser considerado ao selecionar a dose e interpretação da resposta à dose selecionada. Na presença de insuficiência hepática⁶¹, a redução da dose em 25% é uma recomendação comum para níveis séricos de bilirrubina⁶⁵ de 3,1 para 5 mg/mL

Pacientes com insuficiência renal⁶⁴: Pacientes com insuficiência renal⁶⁴, particularmente em pacientes com insuficiência renal⁶⁴ grave, a diminuição da excreção renal³⁴ pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de ciclofosfamida e seus metabólicos. Isto pode resultar em um aumento de toxicidade¹⁷ e devem ser considerados quando se determina a dosagem para os pacientes. Na presença de insuficiência renal⁶⁴, a redução da dose em 50% é recomendada para taxas de filtração glomerular inferior a 10 mL por minuto.

A ciclofosfamida e seus metabólitos⁵⁶ são dialisáveis, embora possam existir diferenças na depuração, dependendo do sistema de dialise¹⁷⁸ a ser utilizado. Em pacientes que necessitam de dialise¹⁷⁸, o tempo entre a administração de Genuxal e a dialise¹⁷⁸ deve ser considerado (Vide item Farmacocinética – excreção).

Recomendações para a redução da dose na presença de mielossupressão:

População geriátrica: Em pacientes idosos o uso de Genuxal deve ser realizado com precaução especial devido a maior frequência de diminuição das funções hepáticas⁷⁵, renal³⁴, cardíaca ou outras doenças concomitantes e/ou tratamento concomitante. É recomendado monitoramento maior para os efeitos tóxicos e ajuste de dose se necessário.

Modo de uso

A administração de Genuxal só deve ser realizada por ou sob supervisão de médicos com experiência em oncologia/reumatologia. O revestimento dos comprimidos evita o contato direto de pessoas que manuseiam os comprimidos com a substância ativa. Para prevenir a exposição inadvertida de terceiros à substância ativa, os comprimidos não devem ser divididos ou esmagados.

A dose e a duração do tratamento e intervalos de tratamento baseiam-se na respectiva indicação terapêutica¹⁶³ e o regime de combinação de tratamento depende da função do órgão e do estado geral de saúde² do paciente, bem como parâmetros laboratoriais (contagens de células⁵¹ do sangue⁸⁵).

Quando utilizado em combinação com outros agentes citotóxicos⁴⁷, com níveis semelhantes de toxicidade¹⁷, pode ser necessário reduzir a dose ou aumentar os intervalos sem tratamento.

A utilização de substâncias que estimulam a hematopoese pode ser considerada para reduzir os riscos de complicações mielossupressoras e/ou facilitar a administração das doses necessárias.

Qualquer obstrução do trato urinário⁹⁰, inflamação⁶⁹ de bexiga⁷⁰, infecções⁷¹ e desequilíbrio eletrolítico devem ser descartados e/ou tratada com sucesso antes de iniciar o tratamento com Genuxal.

Durante ou imediatamente após a administração de Genuxal, os pacientes devem tomar ou receber infusões com quantidades adequadas de fluidos para induzir a diurese⁹⁹ e assim reduzir o risco de toxicidade¹⁷ do trato urinário⁹⁰. Portanto, a ciclofosfamida deve ser

administrada no período da manhã, e quantidades adequadas de líquidos devem ser ingeridos antes, durante e imediatamente após a

administração. Os pacientes devem ter o cuidado de esvaziar a bexiga⁷⁰ em intervalos regulares.

Pacientes não devem ingerir a fruta toranja (também conhecida como grapefruit) ou suco que contenha toranja, pois isso pode reduzir a eficácia da ciclofosfamida.

Durante o tratamento com Genuxal, devem ser realizados exames laboratoriais de sangue⁸⁵ (contagem de células⁵¹) e urina⁶⁸ (sedimento urinário). O estado clínico do paciente deve ser monitorado regularmente.

É importante assegurar que os agentes antieméticos³⁰ são administrados em tempo, devido e que a higiene bucal deve ser mantida.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas observadas podem ser de diferente intensidade, dependendo da sensibilidade individual, tipo da doença e dose administrada, requer uma medicação prévia e concomitantemente adequada.

Durante o tratamento com Genuxal podem ocorrer reações desagradáveis, tais como: mielossupressão, imunossupressão⁷⁸ e infecções⁷¹, toxicidade¹⁷ urinária e renal³⁴, cardiotoxicidade (doenças cardíacas) toxicidade¹⁷ pulmonar, malignidades secundárias, doença hepática¹¹⁷ veno oclusiva, genotoxicidade, efeitos na fertilidade, reações anafiláticas¹³³, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes, prejuízo na cicatrização de feridas, alopecia²⁵, náuseas¹⁴⁰, vômitos¹⁴¹ e estomatite¹⁴², para mais informações vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

As reações adversas associadas com o uso de Genuxal estão listadas em ordem decrescente de incidência¹¹⁰. As reações mais graves estão descritas no item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

As reações adversas associadas com a administração de Genuxal oral estão apresentadas na tabela de Reações Adversas a seguir:

¹ Inclui reativação bacteriana latente, fúngica²⁹², viral, protozoários⁸⁴ e infecções⁷¹ parasitárias, incluindo hepatite²⁵⁵ viral, tuberculose²⁹³, vírus⁸³ JC, leucoencefalopatia multifocal progressiva (incluindo resultados fatais), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster⁴⁴, Strongiloides, sepse⁸⁰ e choque⁸¹ séptico (incluindo resultados fatais).
² Inclui resultados fatais
³ Inclui leucemia¹⁵⁴ mielóide aguda e leucemia¹⁵⁴ promielocítica aguda.
⁴ Terapias com altas doses: muito comum.
⁵ Persistente.

Notificação relatando suspeitas de reações adversas após a autorização de uso do medicamento é importante. É solicitado aos profissionais de saúde² para relatar quaisquer suspeitas de reações adversas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

• Consequências graves de superdosagem podem causar manifestações de toxicidade¹⁷, doses dependentes tais como mielossupressão, urotoxicidade, cardiotoxicidade (incluindo insuficiência cardíaca²¹²), doença hepática¹¹⁷ veno-oclusiva e estomatite¹⁴².
• Os pacientes que recebem uma superdose devem ser cuidadosamente monitorados para o desenvolvimento de toxicidade¹⁷, em particular hemotoxicidade.
• Não há um tratamento especifico para os casos de superdose.
• A ciclofosfamida e seus metabólitos⁵⁶ são dialisáveis. Hemodiálise²⁹⁴ rápida é recomendada para manejo de superdose acidental ou suicida.
• A superdose deve ser gerenciada com a interrupção da administração de Genuxal e com medidas de apoio como tratamento simultâneo para quaisquer infecções⁷¹, mielossupressão ou outras toxicidades.
• Profilaxia de cistite⁹ com mesna pode ser útil na prevenção ou limitação de efeitos urotóxicos de superdose de ciclofosfamida. Mesna pode ser administrado imediatamente após a administração de dose excessiva de ciclofosfamida. Para evitar cistite⁹ hemorrágica⁹¹ pode ser administrado mesna i.v. (intravenosa) dentro de 24 a 48 horas.

A superdosagem pode causar náusea²⁴⁵, vômito²⁶, prostração²⁹⁵, diminuição das células brancas do sangue²⁹⁶ e outros elementos, alopecia²⁵ e ocasionalmente cistite⁹. O paciente pode ter sua imunidade⁷³ comprometida. A trombocitopenia¹⁶ pode predispor a episódios de sangramento.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

Reg. M.S. nº: 1.0683.0168
Farm. Resp.: Thais Emboaba de Oliveira CRF-SP N°: 91.247

Importado por: Baxter Hospitalar Ltda.
Av. Eng° Eusébio Stevaux, 2.555 – São Paulo/SP – Brasil.
CNPJ: 49.351.786/0002-61

Fabricado e embalado por:
Prasfarma S.L. Barcelona – Espanha

SAC 08000 12 5522