GENUXAL

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Genuxal
ciclofosfamida monoidratada
Comprimido 50 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido de liberação retardada
Embalagens com 50 comprimidos

VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Genuxal contém:

ciclofosfamida monoidratada (equivalente a 50 mg de ciclofosfamida anidra)	53,5 mg
excipiente q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, dióxido de titânio, estearato de magnésio, sacarose, lactose¹ monoidratada, amido, dióxido de silício, gelatina, talco, glicerol, macrogol, povidona, carmelose sódica, polissorbato 20 e cera de montaglicol.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

Este medicamento é indicado para o uso em combinação para tratamento quimioterápico para os seguintes casos:

Terapia adjuvante para câncer² de mama³ após a retirada do tumor⁴ ou mastectomia⁵ (retirada da parte interna da mama³);
Terapia paliativa (tratamento de sintomas⁶) de câncer² de mama³ metastático (se espalha a partir do lugar onde se iniciou para outro local do corpo);
Doenças autoimunes⁷, com progressão ameaçadora como formas graves e/ou progressivas de nefrite⁸ lúpica (inflamação⁹ do rim¹⁰ causada por lúpus¹¹ eritematoso¹² sistêmico¹³ (LES), uma doença do sistema imunológico¹⁴) e granulomatose de Wegener (inflamação⁹ do revestimento das fossas nasais, dos seios paranasais¹⁵, da garganta¹⁶ ou dos pulmões¹⁷ e pode evoluir para uma inflamação⁹ dos vasos sanguíneos¹⁸ de todo o organismo (vasculite¹⁹ generalizada) ou para uma doença renal²⁰ grave).

O tratamento de nefrite⁸ lúpica e granulomatose de Wegener só deve ser realizado com profissionais que tenham experiências especificas com as doenças e com Genuxal.

Nota: caso ocorra o aparecimento de cistite²¹ com micro ou macrohematúria, o tratamento com Genuxal deve ser interrompido até que essa condição se normalize.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

A ciclofosfamida, que é o princípio ativo deste medicamento, interfere no crescimento de alguns tumores e, até certo ponto, com a regeneração de tecidos do organismo. Sua ação tóxica às células²² cancerosas é a base para seu uso terapêutico como agente antitumoral (método para tratar o câncer²) e para alguns efeitos colaterais²³ associados ao seu uso. A ciclofosfamida tem propriedades imunossupressoras (reduz a quantidade de anticorpos²⁴) e é absorvido por via oral e parenteral.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Genuxal é contraindicado em casos de:

Hipersensibilidade (alergia²⁵) conhecida à ciclofosfamida ou a qualquer um dos excipientes de Genuxal;
Intensa depressão de função da medula óssea²⁶ (especialmente em pacientes tratados com agentes citotóxicos²⁷ (substâncias tóxicas para as células²²) e/ou radioterapia²⁸);
Inflamação⁹ na bexiga²⁹ (cistite²¹);
Obstrução das vias urinárias;
Infecções³⁰.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes portadores de intensa depressão funcional da medula óssea²⁶, obstrução das vias urinárias, cistite²¹ e infecções³⁰ agudas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante e após 6 meses de tratamento com ciclofosfamida (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Genuxal deve ser usado com precaução em pacientes idosos e em pacientes que tenham sido previamente submetidos a radioterapia²⁸. Os pacientes com imunidade³¹ baixa, diabetes mellitus³², doenças hepáticas³³ ou doenças renais crônicas e doenças cárdicas pré-existentes também devem ser monitorados de perto. Em pacientes diabéticos, o metabolismo³⁴ da glicose³⁵ também deve ser cuidadosamente monitorado durante o tratamento com ciclofosfamida. Em tais situações é necessário realizar avaliação de risco versus o benefício esperado.

Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com porfiria³⁶ aguda devido ao efeito porfirogênico de ciclofosfamida.

Mielossupressão (suspensão da produção de células²² do sangue³⁷), imunossupressão³⁸ (redução da atividade do sistema imunológico¹⁴) e infecções³⁰:

O tratamento com Genuxal pode causar mielossupressão e supressão significativa da resposta imune.
Mielossupressão induzida pela ciclofosfamida pode causar leucopenia³⁹ (diminuição dos leucócitos⁴⁰ (células²² de defesa do organismo)), neutropenia⁴¹ (diminuição dos neutrófilos⁴² (células²² de defesa do organismo)), trombocitopenia⁴³ (diminuição das plaquetas⁴⁴ (associado com um maior risco de sangramento)) e anemia⁴⁵ (diminuição das hemoglobinas).
Imunossupressão³⁸ grave levou a infecções³⁰ graves e até fatal. Sepse⁴⁶ e choque⁴⁷ séptico também foram relatados. Infecções³⁰ relatadas com ciclofosfamida incluem pneumonias bem como outras infecções³⁰ bacterianas, fúngicas⁴⁸, virais, protozoárias e infecções³⁰ parasitárias.
Infecções³⁰ latentes podem ser reativadas. A reativação foi relatada em bactérias, fungos, vírus⁴⁹, protozoários⁵⁰ e infecções³⁰ parasitárias.
Infecções³⁰ devem ser tratadas de forma adequada.
Profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em certos casos de neutropenia⁴¹, a critério do gerenciamento médico.
Em caso de neutropenia⁴¹ febril, antibióticos e/ou antifúngicos devem ser administrados.
A princípio, as contagens de células²² do sangue³⁷ e das plaquetas⁴⁴ podem diminuir mais rapidamente e o tempo necessário para recuperar pode aumentar com o aumento de doses de ciclofosfamida.
O menor volume da contagem de células²² no sangue³⁷ (células²² brancas e plaquetas⁴⁴) após quimioterapia⁵¹ são normalmente alcançados em 1 e 2 semanas de tratamento. A medula óssea²⁶ recupera de forma relativamente rápida e as concentrações de células²² do sangue³⁷ normalizam-se após cerca de 20 dias.
Mielossupressão grave deve ser esperado especialmente em pacientes pré-tratados com e/ou quimioterapia⁵¹ e/ou radioterapia²⁸.
Acompanhamento hematológico é recomendado para todos os pacientes durante o tratamento:
Contagem de leucócitos⁴⁰ (células²² de defesa do organismo) deve realizada a cada dose e periodicamente durante o tratamento (intervalos de 5 a 7 dias no início do tratamento, e a cada 2 dias se a contagem cair abaixo de 3000 células²²/microlitro (células²²/mm³)). Para tratamento a longo prazo, monitoramento em intervalos de cerca de 14 dias geralmente é suficiente.
Contagem de plaquetas⁴⁴ e valor de hemoglobina⁵² (células²² do sangue³⁷) devem ser obtidos antes de cada administração e em intervalos adequados após a administração.

Genuxal não deve ser administrado em pacientes com contagem de neutrófilos⁴² menor ou igual a 1500 células²²/mm³ e/ou contagem de plaquetas⁴⁴ abaixo de 50.000 células²²/mm³.

Trato urinário⁵³ e toxicidade⁵⁴ renal²⁰

Cistite²¹ hemorrágica⁵⁵ (infecção⁵⁶ na bexiga²⁹ com sangramento), pielitis (inflamação⁹ da pelve⁵⁷), uretrites (inflamação⁹ da uretra⁵⁸) e hematúria⁵⁹ (presença de sangue³⁷ na urina⁶⁰) foram relatados com ciclofosfamida. Ulceração⁶¹ na bexiga²⁹ (lesão⁶² da bexiga²⁹), necrose⁶³ (morte do tecido⁶⁴), fibrose⁶⁵, contratura (contração errada do músculo) e neoplasia⁶⁶ (câncer²) secundária podem se desenvolver.
Urotoxicidade pode determinar a interrupção do tratamento.
Cistectomia (remoção cirúrgica de parte da bexiga²⁹) poderá ser necessária devido à fibrose⁶⁵, sangramento e/ou malignidades secundárias.
Casos fatais de urotoxicidade foram reportados.
O surgimento da urotoxicidade pode correr em curtos ou longos períodos com o uso de Genuxal. Cistite²¹ hemorrágica⁵⁵ (infecção⁵⁶ na bexiga²⁹ com sangramento) foi relatada após dose única de ciclofosfamida.
Radiações passadas ou concomitantes, ou tratamento concomitante com bussulfano podem aumentar o risco de cistite²¹ hemorrágica⁵⁵ (infecção⁵⁶ na bexiga²⁹ com sangramento) induzida pela ciclofosfamida.
Cistites (infecção⁵⁶ na bexiga²⁹), no geral, não apresentam bactérias, porém uma colonização secundária de bactérias pode ocorrer.
Antes de iniciar o tratamento, é necessário eliminar ou corrigir obstruções do trato urinário⁵³ (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”).
Sedimentos urinários (depósitos na urina⁶⁰) devem ser checados regularmente para verificar a presença de eritrócitos⁶⁷ (células²² do sangue³⁷) e outros sinais⁶⁸ de urotoxicidade/ nefrotoxicidade⁶⁹ (toxicidade⁵⁴ dos rins⁷⁰/renal²⁰).
O tratamento adequado com mesna e/ou hidratação forte para forçar a diurese⁷¹ (saída de líquido do organismo pela urina⁶⁰) pode reduzir significativamente a frequência e a gravidade da toxicidade⁵⁴ da bexiga²⁹. É importante assegurar que os pacientes esvaziem a bexiga²⁹ em intervalos regulares.
A hematúria⁵⁹ (presença de sangue³⁷ na urina⁶⁰) geralmente se resolve em poucos dias após a parada do tratamento com ciclofosfamida, porém pode persistir. Em casos de desenvolvimento de cistite²¹ (infecção⁵⁶ na bexiga²⁹), com micro ou macro hematúria⁵⁹ (pouco ou muita presença de sangue³⁷ na urina⁶⁰), durante o tratamento, o mesmo deverá ser descontinuado até a normalização.
A ciclofosfamida também foi associada com nefrotoxicidade⁶⁹ (toxicidade⁵⁴ dos rins⁷⁰/renal²⁰), incluindo necrose⁶³ tubular (morte do tecido⁶⁴).
A hiponatremia⁷² (baixa concentração de sódio no sangue³⁷) foi associada ao aumento da água corporal total, intoxicação aguda de água, e uma síndrome⁷³ semelhante à SIADH (síndrome⁷³ de secreção inadequada de hormônio⁷⁴ antidiurético) foram relatadas em associação com a administração de ciclofosfamida. Casos fatais foram relatados.
O Genuxal deve ser usado com cautela, em pacientes com infecções³⁰ ativas do trato urinário⁵³.
Em pacientes com insuficiência renal⁷⁵, particularmente em pacientes com insuficiência renal⁷⁵ grave, a diminuição da excreção renal²⁰ pode resultar em níveis plasmáticos aumentados de ciclofosfamida e seus metabólitos⁷⁶. Isso pode resultar em aumento da toxicidade⁵⁴ e deve ser considerado ao determinar a dosagem em tais pacientes.
Durante ou imediatamente após a administração, quantidades adequadas de líquido devem ser ingeridas ou infundidas para forçar a diurese⁷¹, a fim de reduzir o risco de toxicidade⁵⁴ do trato urinário⁵³. Assim recomenda-se que a administração de Genuxal seja pela manhã.

Cardiotoxicidade: uso em pacientes com doenças cardíacas

Miocardite⁷⁷ (inflamação⁹ do miocárdio⁷⁸ – músculo presente no coração⁷⁹) e miopericardite (inflamação⁹ do pericárdio⁸⁰ – membrana que reveste o coração⁷⁹), que podem estar acompanhadas por tamponamento cardíaco (acúmulo de líquido no pericárdio⁸⁰ – membrana que reveste o coração⁷⁹) e derrame⁸¹ pericárdico (acúmulo de líquido anormal nas membranas pericárdicas – conjunto de membranas que revestem o coração⁷⁹) foram reportadas em terapias com ciclofosfamida e levaram a casos graves, e às vezes fatais de Insuficiência Cardíaca Congestiva⁸².
Exames histopatológicos mostraram hemorragia⁸³ (sangramento) no miocárdio⁷⁸ (músculo presente no coração⁷⁹), hemopericárdio (sangramento no pericárdio⁸⁰) e necrose⁶³ miocárdica (morte do miocárdio⁷⁸).
Toxicidade⁵⁴ cardíaca aguda foram reportadas com dose única, com dosagem menor que 20 mg/kg de ciclofosfamida.
Após a exposição a regimes de tratamento que incluem ciclofosfamida, arritmias⁸⁴ supraventriculares (alteração na frequência (batimentos) cardíaca) (incluindo a fibrilação atrial e flutter) bem como arritmias⁸⁴ ventriculares (alteração na frequência (batimentos) cardíaca), incluindo prolongamento do intervalo QT grave associada a taquicardias ventriculares foram relatadas em pacientes com ou sem outros sinais⁶⁸ de cardiotoxicidade.
O risco de cardiotoxicidade pelo uso de ciclofosfamida pode ser aumentado, por exemplo, com uma sequência de doses elevadas de ciclofosfamida, em pacientes com idade avançada, e em pacientes com tratamento prévio da região cardíaca e/ou tratamento anterior ou concomitante com outros agentes cardiotóxicos.
Precauções particulares são necessárias em pacientes com fatores de risco para cardiotoxicidade e em pacientes com doenças cardíacas pré-existentes.

Toxicidade⁵⁴ Pulmonar

Pneumonite⁸⁵ (inflamação⁹ do pulmão⁸⁶) e fibrose⁶⁵ pulmonar (doença respiratória crônica, causada pela formação excessiva de tecido conjuntivo⁸⁷) foram reportadas durante e após o tratamento com ciclofosfamida. Doença pulmonar veno oclusiva (doença pulmonar que causa obstrução dos vasos sanguíneos¹⁸) e outras formas de toxicidade⁵⁴ pulmonar (incapacidade respiratória) foram relatadas. Toxicidade⁵⁴ pulmonar levando à falência respiratória foi reportada.
Embora a incidência⁸⁸ de toxicidade⁵⁴ pulmonar associada à ciclofosfamida é baixa, o prognóstico⁸⁹ para pacientes⁹⁰ afetados é ruim.
Demora no surgimento da pneumonite⁸⁵ (inflamação⁹ do pulmão⁸⁶) (após 6 meses da iniciação do tratamento com ciclofosfamida) está associada, particularmente, com a alta taxa de mortalidade⁹¹. Pneumonite⁸⁵ (inflamação⁹ do pulmão⁸⁶) pode se desenvolver após anos de tratamento com ciclofosfamida.
Toxicidade⁵⁴ pulmonar aguda foi reportada após dose única de ciclofosfamida.

Malignidades Secundárias

Como todas as terapias citotóxicas, tratamento com ciclofosfamida envolve o risco de tumores secundários e seus precursores com sequelas⁹².
Existe um risco aumentado de câncer² do trato urinário⁵³ e alterações mielodisplásicas, em alguns casos, progredindo para leucemias agudas. Outras neoplasias⁹³ relatadas após uso de ciclofosfamida ou regimes de tratamento com ciclofosfamida incluem linfomas, cânceres de tireoide⁹⁴ e sarcomas.
Em alguns casos, o desenvolvimento das malignidades secundárias ocorre vários anos após a interrupção do tratamento com a ciclofosfamida. As malignidades foram relatadas também após exposição no útero⁹⁵.
O risco de câncer² de bexiga²⁹ pode ser reduzido acentuadamente, através da prevenção da cistite²¹ hemorrágica⁵⁵.

Doença hepática⁹⁶ veno oclusiva

Doença hepática⁹⁶ veno oclusiva (doença no fígado⁹⁷ que causa obstrução dos vasos sanguíneos¹⁸) foi relatada em pacientes durante o tratamento com a ciclofosfamida.
Terapia citorredutora, em preparação para o transplante de medula óssea²⁶ que consiste em ciclofosfamida em combinação com irradiação de corpo inteiro, bussulfano ou outros agentes tem provado ser um importante fator de risco⁹⁸ para o desenvolvimento da doença hepática⁹⁶ veno oclusiva (doença no fígado⁹⁷ que causa obstrução dos vasos sanguíneos¹⁸). Depois da terapia citorredutora, a síndrome⁷³ clínica se desenvolve tipicamente, no período de 1 a 2 semanas após o transplante e é caracterizada por ganho de peso súbita, hepatomegalia⁹⁹ dolorosa (aumento no tamanho do fígado⁹⁷), ascite¹⁰⁰ e hiperbilirrubinemia (aumento na produção de bilirrubina¹⁰¹) /icterícia¹⁰² (coloração amarelada da pele¹⁰³, geralmente ligada a problemas no fígado⁹⁷).
Foi relatado o desenvolvimento de doença hepática⁹⁶ veno oclusiva em pacientes que receberam baixas doses imunossupressoras de ciclofosfamida, por longos períodos de tempo.
Como complicação da doença hepática⁹⁶ veno oclusiva (doença no fígado⁹⁷ que causa obstrução dos vasos sanguíneos¹⁸) pode ocorrer o desenvolvimento da síndrome⁷³ hepatorenal (síndrome⁷³ envolvendo rins⁷⁰ e fígado⁹⁷) e falência múltipla dos órgãos (perda de funcionamento e/ou morte dos órgãos). Existem relatos de casos de doença hepática⁹⁶ veno oclusiva (doença no fígado⁹⁷ que causa obstrução dos vasos sanguíneos¹⁸) associadas ao uso da ciclofosfamida com desfechos fatais.
Fatores associados com o aumento do risco de desenvolvimento de doença hepática⁹⁶ veno oclusiva (doença no fígado⁹⁷ que causa obstrução dos vasos sanguíneos¹⁸) em associação com altas doses de terapia citorredutora, incluem:
- Danos hepáticos (fígado⁹⁷) pré-existentes;
- Tratamento prévio com radiação na região do abdômen e;
- Baixas pontuações de desempenho.

Uso em pacientes com deficiência hepática⁹⁶ grave

A insuficiência hepática¹⁰⁴ pode estar associada à diminuição da ativação da ciclofosfamida. Isso pode alterar a eficácia do tratamento com Genuxal e deve ser considerado ao selecionar a dose e avaliar a resposta à dose selecionada.

Genotoxicidade (toxicidade⁵⁴ genética)

A ciclofosfamida é genotóxica (causa danos ao material genético) e mutagênica (provoca mutações no material genético), afeta células somáticas¹⁰⁵ germinativas femininas e masculinas (células²² responsáveis pela reprodução¹⁰⁶ humana). Assim, as mulheres não devem engravidar e os homens não devem conceber filho durante o tratamento com ciclofosfamida.
Adicionalmente, os homens não devem, sob quaisquer circunstâncias, conceber uma criança nos primeiros 6 meses após o final do tratamento.
Estudos realizados com animais indicam que a exposição dos oócitos (célula¹⁰⁷ reprodutiva feminina que não atingiu a maturidade) durante o desenvolvimento folicular pode resultar na diminuição da taxa de implantação do zigoto¹⁰⁸ (célula¹⁰⁷ fecundada pelos gametas¹⁰⁹ femininos e masculinos) e de gravidez¹¹⁰ viável, e pode aumentar o risco de má formação. Esse efeito deve ser considerado se a reprodução¹⁰⁶ assistida ou a gravidez¹¹⁰ planejada após a descontinuação da terapia com ciclofosfamida. A duração exata do desenvolvimento folicular em humanos é desconhecida, porém podem ser maiores que 12 meses.
Para atividades sexuais, homens e mulheres devem usar métodos contraceptivos efetivos durante esse período.

Efeitos na fertilidade

A ciclofosfamida interfere na oogênese (processo biológico de formação das células²² reprodutivas femininas) e na espermatogênese (processo biológico de formação das células²² reprodutivas masculinas). Pode causar esterilidade¹¹¹ (incapacidade de conceber um filho) em ambos os sexos.
O desenvolvimento da esterilidade¹¹¹ (incapacidade de conceber um filho) parece depender da dose de ciclofosfamida, da duração do tratamento, e do estado da função das gónadas (órgão de produção das células²² reprodutivas) no momento do tratamento.
A esterilidade¹¹¹ (incapacidade de conceber um filho) induzida pelo uso de ciclofosfamida pode ser irreversível em alguns pacientes.

Pacientes do sexo feminino

Amenorreia¹¹² (ausência de menstruação¹¹³) transitória ou permanente, associada à diminuição de estrogênio (hormônio⁷⁴ feminino) e aumento da secreção de gonadotrofina (hormônio⁷⁴) desenvolve-se em uma proporção significativa de mulheres tratadas com ciclofosfamida.
Para mulheres em idade avançada, a amenorreia¹¹² (ausência de menstruação¹¹³) pode ser permanente.
Oligomenorreia¹¹⁴ (menstruação¹¹³ com frequência anormal) também foi associada ao tratamento com a ciclofosfamida.
Meninas tratadas com ciclofosfamida durante a puberdade geralmente desenvolvem características sexuais secundárias e normalmente tem menstruação¹¹³ regular.
Meninas tratadas com ciclofosfamida durante a puberdade podem conceber filhos.
Meninas tratadas com ciclofosfamida que mantiveram a função ovariana após completar o tratamento estão em risco maior de desenvolvimento de menopausa¹¹⁵ prematura (cessação da menstruação¹¹³ antes da idade de 40 anos).

Pacientes do sexo masculino

Homens que estão sendo tratados com ciclofosfamida são aconselhados a procurar orientação sobre conservação de esperma¹¹⁶ antes de iniciar o tratamento com a ciclofosfamida.
Homens tratados com ciclofosfamida podem desenvolver oligoespermia (baixa concentração de espermatozoides¹¹⁷ no sêmen¹¹⁸) ou azoospermia¹¹⁹ (ausência de espermatozoides¹¹⁷ no sêmen¹¹⁸), que normalmente são associados com o aumento de secreção de gonadotropina (hormônio⁷⁴), porém com secreção normal de testosterona (hormônio⁷⁴ masculino).
A potência e a libido¹²⁰ sexual (desejo sexual) continuaram intactas para esses pacientes.
Meninos tratados com ciclofosfamida durante a puberdade normalmente desenvolvem características sexuais secundárias, porém podem ter oligoespermia (baixa concentração de espermatozoides¹¹⁷ no sêmen¹¹⁸) ou azoospermia¹¹⁹ (ausência de espermatozoides¹¹⁷ no sêmen¹¹⁸).
Algum grau de atrofia¹²¹ testicular (diminuição dos testículos¹²²) pode ocorrer.
Azoospermia¹¹⁹ (ausência de espermatozoides¹¹⁷ no sêmen¹¹⁸) induzida pelo uso de ciclofosfamida é reversível em alguns pacientes, porém a reversibilidade pode não ocorrer por vários anos após a interrupção da terapia.
Homens estéreis (incapacidade de conceber um filho) temporariamente pelo uso da ciclofosfamida, tiveram filhos posteriormente.

Reações anafiláticas¹²³, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes

Reações anafiláticas¹²³ (reações alérgicas) incluindo respostas fatais foram reportadas com o uso associado a ciclofosfamida.
Possíveis reações de sensibilidade cruzada (reação alérgica¹²⁴) com outros agentes alquilantes foram reladas.

Prejuízo na cicatrização de feridas

A ciclofosfamida pode afetar o processo de cicatrização de feridas.

Pele¹⁰³ e Unhas¹²⁵

Erupção¹²⁶ cutânea¹²⁷, dermatite¹²⁸ não especifica, pigmentação da pele¹⁰³ e alterações na coloração das unhas¹²⁵ podem ocorrer em pacientes sob tratamento com ciclofosfamida.

Alopecia¹²⁹

Alopecia¹²⁹ (queda/perda de cabelo¹³⁰ e/ou pêlos) foi relatada e pode ser acentuada com o aumento da dose do tratamento.
Alopecia¹²⁹ (queda/perda de cabelo¹³⁰ e/ou pêlos) pode progredir para perda total de cabelo¹³⁰;
O crescimento do cabelo¹³⁰ é esperado após o tratamento com o medicamento ou até mesmo durante a descontinuação do tratamento, porém pode crescer com textura e coloração diferente.

Náuseas¹³¹ e vômitos¹³²

A administração de ciclofosfamida pode causar náuseas¹³¹ e vômitos¹³².
Diretrizes atuais sobre o uso de antieméticos¹³³ para prevenção e alívio das náuseas¹³¹ e vômitos¹³² devem ser consideradas.
O consumo de álcool pode aumentar a indução de náuseas¹³¹ e vômitos¹³² pela ciclofosfamida.

Estomatite¹³⁴ (inflamação⁹ do estômago¹³⁵)

A administração de ciclofosfamida pode causar estomatite¹³⁴ (mucosite¹³⁶ oral, inflamação⁹ da parte interna da boca¹³⁷).
Diretrizes atuais sobre medidas de prevenção e alívio da estomatite¹³⁴ (inflamação⁹ do estômago¹³⁵) devem ser consideradas.

Injeções paravenosas

Os efeitos citotóxicos²⁷ (substâncias tóxicas para as células²²) da ciclofosfamida ocorrem apenas após a ativação, que ocorre principalmente no fígado⁹⁷. Assim, o risco de lesão⁶² no tecido⁶⁴ por um uma injeção¹³⁸ paravenosa acidental é baixo.
Em caso de administração acidental de injeção¹³⁸ paravenosa de ciclofosfamida, a infusão deverá ser interrompida imediatamente e a solução extravascular¹³⁹ de ciclofosfamida deverá ser aspirada com uma agulha no local. Outras medidas devem ser instituídas, se apropriadas.

Uso em pacientes adrenalectomizados (remoção cirúrgica das glândulas¹⁴⁰ adrenais)

Os pacientes com insuficiência¹⁴¹ adrenal podem requerer um aumento na dose de substituição de corticoides quando expostos a estresses de toxicidades, como a ciclofosfamida ou outros medicamentos citotóxicos²⁷.

A dose de ciclofosfamida deve ser reduzida em pacientes com problemas na função renal²⁰ ou hepática⁹⁶.

O uso da ciclofosfamida como tratamento primário para o transplante de medula óssea²⁶, somente deve ser realizada em clínicas hematológicas – oncológicas que possuam experiência e instalações apropriadas para realizar um transplante de medula óssea²⁶ alogênica.

Para comprimidos de Genuxal

Pacientes com intolerância hereditária rara a lactose¹, má absorção de glicose³⁵ – galactose¹⁴², deficiência de sucrose – isomaltase, intolerância a galactose¹⁴², deficiência de lactose¹ ou glicose³⁵ – galactose¹⁴² má absorção não deve fazer uso do Genuxal.

Monitorização

Exames clínicos e hematológicos semanais devem ser realizados. Contagens de células sanguíneas¹⁴³ totais e diferenciais e estimativa dos níveis de hemoglobina⁵² são essenciais. Muitos pacientes desenvolvem leucopenia³⁹ (diminuição dos leucócitos⁴⁰) e neutropenia⁴¹ (diminuição dos neutrófilos⁴²) durante o tratamento. As contagens de linfócitos e neutrófilos⁴² (células²² de defesa do organismo) normalmente voltam ao nível normal ao término da terapia se a contagem de leucócitos⁴⁰ for inferior a 3000/mm3, a contagem deve ser feita de 2 em 2 dias; e em algumas circunstâncias pode ser necessário controle diário. Se os sinais⁶⁸ de mielosupressão são evidentes, é recomendada a contagem de plaquetas⁴⁴ e células²² vermelhas.

Potencial mutagênico

Pacientes, homens ou mulheres, em idade fértil devem ser alertados sobre o potencial mutagênico da ciclofosfamida. Métodos adequados de contracepção¹⁴⁴ devem ser utilizados por estes pacientes, durante o tratamento e até três meses após seu término.

Potencial oncogênico e neoplasias⁹³ secundárias

A ciclofosfamida tem atividade oncogênica em ratos e camundongos. A possibilidade de esta droga apresentar potencial oncogênico em humanos submetidos à terapia imunossupressora por longo tempo deve ser considerada.

Desenvolveram-se neoplasias⁹³ malignas secundárias em alguns pacientes tratados com ciclofosfamida isoladamente ou em associação com outras drogas e/ou modalidades antineoplásicas. Estas neoplasias⁹³ malignas atingem com mais frequência a bexiga urinária¹⁴⁵, sendo do tipo mieloproliferativas e linfoproliferativas. Neoplasias⁹³ secundárias desenvolvem-se com maior frequência em pacientes tratados com ciclofosfamida e portadores de doença mieloproliferativa primária nos quais os processos imunes estão patologicamente envolvidos. Em alguns casos, a neoplasia⁶⁶ secundária foi detectada vários anos após o término da terapia com ciclofosfamida. As neoplasias⁹³ secundárias da bexiga²⁹ geralmente ocorrem em pacientes que tenham desenvolvido cistite²¹ hemorrágica⁵⁵ (infecção⁵⁶ na bexiga²⁹ com sangramento) previamente.

Embora não tenha sido estabelecida uma relação causa-efeito entre a ciclofosfamida e o desenvolvimento de neoplasias⁹³ malignas em humanos, a possibilidade de ocorrência deve ser considerada com base nos dados disponíveis, na avaliação risco-benefício para o uso da droga.

Uso em Pacientes idosos

Pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos tóxicos da ciclofosfamida. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, começando na parte de baixo da escala de dose e ajustar conforme necessário com base na resposta do paciente.

Fertilidade, Gravidez¹¹⁰ e Lactação¹⁴⁶

O tratamento com ciclofosfamida pode causar má formação no feto¹⁴⁷. A ciclofosfamida não deve ser usada durante a gravidez¹¹⁰.

Se o tratamento for indicado durante o primeiro trimestre da gravidez¹¹⁰ para proteger a vida do paciente, é necessário aconselhamento médico sobre o risco potencial ao feto¹⁴⁷ e a interrupção da gravidez¹¹⁰ é obrigatória.

Após o primeiro trimestre da gravidez¹¹⁰, se a terapia for urgente e não pode ser adiada e o paciente não deseja interromper a gravidez¹¹⁰, a quimioterapia⁵¹ deve ser realizada somente após informar ao paciente o risco de anomalias que o tratamento com ciclofosfamida pode causar no feto¹⁴⁷.

As mulheres não devem engravidar durante e 6 meses após o tratamento com ciclofosfamida. Categoria “X” de risco na gravidez¹¹⁰.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

A ciclofosfamida é excretada para o leite materno. Neutropenia⁴¹, trombocitopenia⁴³, baixa hemoglobina⁵² e diarreia¹⁴⁸ foram relatadas em crianças amamentadas por mulheres tratadas com ciclofosfamida. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Genuxal.

Pacientes do sexo masculino e feminino devem usar contraceptivos durante e até pelos 6 meses após o fim do tratamento, para evitar a gravidez¹¹⁰.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez¹¹⁰ na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Este medicamento pode causar efeitos colaterais²³ tais como náuseas¹³¹, vômitos¹³², fraqueza, possíveis efeitos circulatórios associados, tontura¹⁴⁹, visão¹⁵⁰ turva e/ou deficiência visual. A decisão para que pacientes tratados com ciclofosfamida possam operar ou dirigir máquinas deve ser realizada pelo médico com analise de caso a caso. Isto se aplica em particular, em conjunção com o álcool.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Coadministração planejada ou administração sequencial de outras substâncias ou tratamento que possam aumentar a probabilidade ou a gravidade dos efeitos tóxicos (por meio de interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas) requer cuidadosa avaliação individual do benefício esperado em relação aos riscos. Os pacientes que recebem tais combinações devem ser cuidadosamente monitorados para sinais⁶⁸ de toxicidade⁵⁴ para permitir uma intervenção rápida.

Para pacientes⁹⁰ tratados com ciclofosfamida e agentes que reduzem a sua ativação devem ser monitorados por um potencial de redução de eficácia terapêutica¹⁵¹ e a necessidade de ajuste de dose. Em geral os pacientes devem ser monitorados para o aumento/redução da eficácia terapêutica¹⁵¹ e/ou um aumento da frequência e gravidade dos efeitos secundários da interação da substância. Pode ser necessário ajuste de dose.

Interações com efeito negativo sobre as propriedades farmacocinéticas da ciclofosfamida e de seu metabólito¹⁵²

A ativação reduzida da ciclofosfamida pode reduzir a eficácia do tratamento com ciclofosfamida. As substâncias que reduzem a ativação da ciclofosfamida e por consequência reduzem a eficácia do tratamento são:

Aprepitant;
Bupropiona;
Bussulfano: além da ativação reduzida da ciclofosfamida, foi relatado que a depuração de ciclofosfamida teve redução e a meia-vida foi prolongada em pacientes quer receberam doses elevadas em menos de 24 horas depois de doses elevadas de bussulfano;
Cloranfenicol;
Ciprofloxacino: além da ativação reduzida (utilizada para o condicionamento prévio para transplante de medula óssea²⁶), foi relatado uma recaída subjacente quando o ciprofloxacino foi administrado antes do tratamento com ciclofosfamida);
Fluconazol;
Itraconazol;
Prasugrel;
Sulfonamida;
Thiotepa: inibição da bioativação de ciclofosfamida por thiotepa em regime de altas doses de quimioterapia⁵¹ foi avaliado quando a thiotepa foi administrada uma hora antes da ciclofosfamida.

Concentrações elevadas de metabólitos⁷⁶ citotóxicos²⁷ resultam em um aumento da frequência e da gravidade dos efeitos secundários e podem ocorrer devido à associação com os seguintes agentes

Alopurinol;
Hidrato de cloral;
Cimetidina;
Disulfiram;
Gliceraldeído;
Indutores de enzimas hepáticas¹⁵³ humanas microssomais extra-hepáticas³³ (por exemplo, enzima¹⁵⁴ do citocromo P450) pode aumentar a concentração de metabólitos⁷⁶ citotóxicos²⁷ (substâncias tóxicas para as células²²): o potencial de indução enzimático microssomal e extra-hepática⁹⁶ devem ser considerados em casos de tratamento prévio ou concomitante com substâncias conhecidas por induzir um aumento da atividade de tais enzimas, como a rifampicina, o fenobarbital, a carbamazepina, fenitoína, erva de São João e corticosteróides.
Inibidores da protease¹⁵⁵: As utilizações concomitantes de inibidores de protease podem aumentar a concentração de metabólitos⁷⁶ citotóxicos²⁷. A utilização de regimes baseados em inibidores de protease foi encontrada para ser associado com maior incidência⁸⁸ de infecção⁵⁶ e de neutropenia⁴¹ em pacientes que recebem ciclofosfamida.

Ondansetrona: Houve relatos de interação farmacocinética entre ondansetrona e altas doses de ciclofosfamida, resultando em diminuição da eficácia de ciclofosfamida.

Interações farmacodinâmicas e interações de mecanismo desconhecido que afetam negativamente o uso de ciclofosfamida

Combinado ou uso sequencial de ciclofosfamida e outros agentes com toxicidade⁵⁴ similar, podem causar efeitos tóxicos.

Aumento da hematotoxicidade e/ou imunossupressão³⁸ (redução da atividade ou eficiência do sistema imunológico¹⁴) podem ser resultados do uso de ciclofosfamida combinado com:

Inibidores de ECA (inibição da enzima¹⁵⁴ conversora de angiotensina): Podem causar leucopenia³⁹ (diminuição dos leucócitos⁴⁰);
Natalizumab;
Paclitaxel: aumento de hematotoxicidade (toxicidade⁵⁴ no sangue³⁷) foi reportado quando administrado com ciclofosfamida após infusão de paclitaxel;
Diuréticos¹⁵⁶ tiazídicos;
Zidovudina.

Aumento da cardiotoxidade (toxicidade⁵⁴ cardíaca) pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:

Antraciclinas;
Citarabina;
Pentostatina;
Radioterapia²⁸ na região cardíaca;
Trastuzumab.

Toxicidade⁵⁴ pulmonar aumentada pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:

Amiodarona;
G-CSF, GM-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos¹⁵⁷ e macrófagos¹⁵⁸): os relatórios sugerem um aumento do risco de toxicidade⁵⁴ pulmonar em pacientes tratados com quimioterapia⁵¹ citotóxica com ciclofosfamida e G-CSF, GM-CSF.

Aumento da nefrotoxicidade⁶⁹ pode ser resultado do uso de ciclofosfamida combinado com:

Anfotericina B
Indometacina: aguda intoxicação por água foi relatada com o uso concomitante de indometacina;

Aumento de outras toxicidades:

Azatioprina: aumento do risco de hepatotoxicidade¹⁵⁹ (necrose⁶³ hepática⁹⁶);
Bussulfano: aumento da incidência⁸⁸ de veno-oclusão hepática⁹⁶ e mucosite¹³⁶ (inflamação⁹ da parte interna da boca¹³⁷).
Inibidores de protease: aumento da incidência⁸⁸ de mucosite¹³⁶ (inflamação⁹ da parte interna da boca¹³⁷);
Alopurinol e hidroclorotiazida: intensificação de efeito mielossupressor;

Outras interações:

Álcool
Redução da atividade antitumoral foi observada em animais portadores de tumor⁴ durante o consumo de álcool e concomitante com baixa dose de ciclofosfamida oral. Em alguns pacientes o álcool pode aumentar náuseas¹³¹ e vômitos¹³² induzidos pela ciclofosfamida.
Pacientes sob tratamento com ciclofosfamida não devem ingerir bebidas alcoólicas.

Etanercept

Em pacientes com granulomatose de Wegener (doença autoimune¹⁶⁰), a adição de etanercept ao tratamento padrão com ciclofosfamida foi associada a uma maior incidência⁸⁸ de tumores sólidos não cutâneos.

Metronidazol
Encefalopatia¹⁶¹ (inflamação⁹ do cérebro¹⁶²) aguda foi relatada em um paciente recebendo ciclofosfamida e metronidazol. Associação causal não é clara.
Em um estudo animal a combinação de ciclofosfamida com metronidazol foi associada com o aumento da toxicidade⁵⁴ de ciclofosfamida.

Tamoxifeno
O uso concomitante de tamoxifeno durante a quimioterapia⁵¹ pode aumentar o risco de complicações tromboembolísticas.

Interações que afetam a farmacocinética e ação de outras substâncias:

Bupropiona
A ciclofosfamida metabolizada por CYP2B6 (enzima¹⁵⁴ do fígado⁹⁷) pode inibir o metabolismo³⁴ de bupropiona. A ativação de bupropiona pode ser reduzida, resultando na diminuição de eficácia.

Cumarinas
Aumento (aumento do risco de hemorragia⁸³) ou diminuição (diminuição da anticoagulação) de varfarina tiveram efeitos relatados em pacientes que receberam varfarina e ciclofosfamida.

Ciclosporina
Concentrações séricas mais baixas de ciclosporina foram observadas em pacientes que receberam uma combinação de ciclofosfamida a ciclosporina do que em pacientes que receberam apenas ciclosporina.

Relaxantes musculares despolarizantes
O tratamento com ciclofosfamida provoca uma inibição marcada e persistente da atividade da colinesterase (enzima¹⁵⁴). Este pode prolongar o bloqueio muscular produzido pela succinilcolina. Apnéia¹⁶³ prolongada pode ocorrer com coadministração de relaxantes musculares despolarizantes (ex: succinilcolina). Se um pacientes tiver sido tratado com ciclofosfamida 10 dias antes de receber a anestesia¹⁶⁴ geral, o anestesiologista deve ser alertado.

Digoxina, beta-acetildigoxina
Tratamento citotóxico¹⁶⁵ foi relatado como prejudicial à absorção de comprimidos de digoxina e beta- acetildogoxina (medicamentos utilizados no tratamento de insuficiências cardíacas congestivas) no intestino, o que resulta na diminuição da eficácia terapêutica¹⁵¹.

Vacinas
Os efeitos imunossupressores (redução da atividade ou eficiência do sistema imunológico¹⁴) da ciclofosfamida podem ser esperados para reduzir a resposta para vacinação. A utilização de vacinas pode levar a uma infecção⁵⁶ relacionada com a vacina¹⁶⁶.

Sulfonilureias¹⁶⁷
O efeito redutor de glicose³⁵ no sangue³⁷ pode ser intensificado se sulfonilureia for administrado em paralelo.

Verapamil
O tratamento citotóxico¹⁶⁵ com ciclofosfamida pode prejudicar a absorção intestinal do verapamil.

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que você que você esta tomando, bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com você cada vez que você visitar o médico ou se você esta internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergência¹⁶⁸.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde¹⁶⁹.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Este medicamento contém LACTOSE¹.

Atenção diabéticos: este medicamento contém SACAROSE.

AVISO: este medicamento pode provocar uma diminuição acentuada do número de células²² do sangue³⁷ em sua medula óssea²⁶. Isso aumenta o risco para o desenvolvimento de infeções graves. Você deve medir sua temperatura corporal periodicamente, e informar imediatamente seu médico de ocorrência de febre¹⁷⁰. A ciclofosfamida também pode causar danos nos pulmões¹⁷, mesmo anos após o tratamento. O dano pulmonar pode causar morte. Informe seu médico se você tem ou já teve doença de pulmão⁸⁶.

Pacientes em tratamento com ciclofosfamida podem desenvolver pneumonite⁸⁵ (inflamação⁹ do pulmão⁸⁶) não infeciosa, entre em contato com seu médico imediatamente em caso de aparecimento ou agravamento de falta de ar, tosse, inchaço¹⁷¹ dos tornozelos/pernas, palpitações¹⁷², aumento de peso repentino, tontura¹⁴⁹ ou perda de consciência.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Cuidados de conservação

Conservar o produto em temperatura entre 2°C e 8°C. Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 36 meses a contar da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Comprimido revestido de liberação retardada de cor branca, redondo, biconvexo, com o núcleo branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Posologia

Terapia adjuvante de câncer² de mama³ e terapia paliativa de câncer² de mama³ metastático (aquele que se espalhou a partir do lugar onde se iniciou para outro local do corpo):

Protocolo CMF “Típico” por 6 ciclos: 100 mg/m² área superfície corpórea (ASC) de ciclofosfamida oral, administrada no ciclo de 1 a 14 dias de tratamento em combinação com metotrexato e 5-fluorouracilo, repetir o ciclo a cada 4 semanas de terapia.

Doenças autoimunes⁷, com progressão ameaçadora como formas graves e/ou progressivas de nefrite⁸ lúpica: Uso diário de 1 a 2 mg/kg. A mesma recomendação de dosagem se aplica para pulso terapia oral correspondente à administração i.v. (intravenosa) inicialmente 500 a 1.000 mg/m2 área superfície corpórea (ASC).

Granulomatose de Wegener (inflamação⁹ do revestimento das fossas nasais, dos seios paranasais¹⁵, da garganta¹⁶ ou dos pulmões¹⁷ e pode evoluir para uma inflamação⁹ dos vasos sanguíneos¹⁸ de todo o organismo (vasculite¹⁹ generalizada): A terapia convencional¹⁷³ para granulomatose de Wegener consiste em prednisona 1 mg/kg/dia por 4 a 6 semanas, seguida de retirada lenta (2,5 mg por semana ou a cada quinze dias), comtemplando-se a retirada em 6 meses, associada à ciclofosfamida na dose de 2-3 mg/kg/dia, ajustando-se a dose de acordo com a contagem de linfócitos (mantido ao redor de 1.000 células²²/mm3). A ciclofosfamida deverá ser retirada um ano após a remissão da doença.

Nota: em pacientes confiáveis a terapia de pulso de alta dose oral geralmente pode ser realizada fora do hospital. No entanto, altas doses só devem ser tomadas em casa, se uma pessoa competente estiver presente (incluindo, por um tempo mais longo após a administração do medicamento) e deve ser tomado nos dias do tratamento médico ou se um representante informar que pode ser alcançado em todos os momentos, se necessário.

Dosagens especiais

Pacientes com insuficiência hepática¹⁰⁴ (grave deterioração do fígado⁹⁷): Pacientes com insuficiência hepática¹⁰⁴ grave (grave deterioração do fígado⁹⁷) pode estar associada à diminuição da ativação de ciclofosfamida. Isto pode alterar a eficácia do tratamento com Genuxal e deve ser considerado ao selecionar a dose e interpretação da resposta à dose selecionada. Na presença de insuficiência hepática¹⁰⁴ (grave deterioração do fígado⁹⁷), a redução da dose em 25% é uma recomendação comum para níveis séricos de bilirrubina¹⁰¹ de 3,1 para 5 mg/100mL.

Pacientes com insuficiência renal⁷⁵: Pacientes com insuficiência renal⁷⁵, particularmente em pacientes com insuficiência renal⁷⁵ grave (incapacidade dos rins⁷⁰ de filtrar o sangue³⁷), a diminuição da excreção renal²⁰ pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de ciclofosfamida e seus metabólitos⁷⁶. Isto pode resultar em um aumento de toxicidade⁵⁴ e devem ser considerados quando se determina a dosagem para os pacientes. Na presença de insuficiência renal⁷⁵, a redução da dose em 50% é recomendada para taxas de filtração glomerular inferior a 10 mL por minuto.

A ciclofosfamida e seus metabólitos⁷⁶ são dialisáveis, embora possam existir diferenças na depuração, dependendo do sistema de dialise¹⁷⁴ a ser utilizado. Em pacientes que necessitam de dialise¹⁷⁴, o tempo entre a administração de Genuxal e a dialise¹⁷⁴ deve ser considerado (Vide item Farmacocinética – excreção).

Recomendações para a redução da dose na presença de mielossuperessão:

Contagem de leucócitos⁴⁰ [μL]	Contagem de plaquetas⁴⁴ [μL]
> 4.000	> 100.000	100 % da dose proposta
4.000–2.500	100.000–50.000	50 % da dose proposta
< 2.500	< 50.000	Adiantamento até a normalização ou decisão individual

População geriátrica

Em pacientes idosos o uso de Genuxal deve ser realizado com precaução especial devido a maior frequência de diminuição das funções hepáticas³³ (fígado⁹⁷), renal²⁰ (rim¹⁰), cardíaca (coração⁷⁹) ou outras doenças concomitantes e/ou tratamento concomitante. É recomendado monitoramento maior para os efeitos tóxicos e ajuste de dose se necessário.

Modo de uso

A administração de Genuxal só deve ser realizada por ou sob supervisão de médicos com experiência em oncologia/reumatologia. O revestimento dos comprimidos evita o contato direto de pessoas que manuseiam os comprimidos com a substância ativa. Para prevenir a exposição inadvertida de terceiros à substância ativa, os comprimidos não devem ser divididos ou esmagados.

A dose e a duração do tratamento e intervalos de tratamento baseiam-se na respectiva indicação terapêutica¹⁵¹ e o regime de combinação de tratamento depende da função do órgão e do estado geral de saúde¹⁶⁹ do paciente, bem como parâmetros laboratoriais (contagens de células²² do sangue³⁷).

Quando utilizado em combinação com outros agentes citotóxicos²⁷ (substâncias tóxicas para as células²²), com níveis semelhantes de toxicidade⁵⁴, pode ser necessário reduzir a dose ou aumentar os intervalos sem tratamento.

A utilização de substância que estimulam a hematopoese pode ser considerada para reduzir os riscos de complicações mielossupressoras e/ou facilitar a administração das doses necessárias.

Qualquer obstrução do trato urinário⁵³, inflamação⁹ de bexiga²⁹, infecções³⁰ e desequilíbrio eletrolítico devem ser descartados e/ou tratada com sucesso antes de iniciar o tratamento com Genuxal.

Durante ou imediatamente após a administração de Genuxal, os pacientes devem tomar ou receber infusões com quantidades adequadas de fluidos para induzir a diurese⁷¹ e assim reduzir o risco de toxicidade⁵⁴ do trato urinário⁵³. Portanto, a ciclofosfamida deve ser administrada no período da manhã, e quantidades adequadas de líquidos devem ser ingeridos antes, durante e imediatamente após a administração. Os pacientes devem ter o cuidado de esvaziar a bexiga²⁹ em intervalos regulares.

Pacientes não devem ingerir a fruta toranja (também conhecida como grapefruit) ou suco que contenha toranja, pois isso pode reduzir a eficácia da ciclofosfamida.

Durante o tratamento com Genuxal devem ser realizados exames laboratoriais de sangue³⁷ (contagem de células²²) e urina⁶⁰ (sedimento urinário). O estado clínico do paciente deve ser monitorado regularmente.

É importante assegurar que os agentes antieméticos¹³³ são administrados em tempo devido e que a higiene bucal deve ser mantida.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros.

O seu médico poderá atrasar o seu tratamento ou ajustar a sua dose se você apresentar alguns efeitos colaterais²³. É importante que você informe ao seu médico como você esta se sentindo durante o tratamento com ciclofosfamida.

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

As reações adversas observadas podem ser de diferente intensidade, dependendo da sensibilidade individual, tipo da doença e dose administrada, requer uma medicação prévia e concomitantemente adequada.

Durante o tratamento com Genuxal podem ocorrer reações desagradáveis, tais como: mielossupressão, imunossupressão³⁸ e infecções³⁰, toxicidade⁵⁴ urinária e renal²⁰, cardiotoxicidade (doenças cardíacas) toxicidade⁵⁴ pulmonar, malignidades secundárias, doença hepática⁹⁶ veno oclusiva, genotoxicidade, efeitos na fertilidade, reações anafiláticas¹²³, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes, prejuízo na cicatrização de feridas, alopecia¹²⁹, náusea¹⁷⁵, vômitos¹³² e estomatite¹³⁴, para mais informações vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”.

As reações adversas associadas com o uso de Genuxal estão listadas em ordem decrescente de incidência⁸⁸. As reações mais graves estão descritas no item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”.

As reações adversas associadas com a administração de Genuxal oral estão apresentadas na tabela de Reações Adversas a seguir:

Categoria	Frequência
Muito comum	≥ 10%
Comum	≥ 1% e < 10%
Incomum	≥ 0,1% e < 1%
Raro	≥ 0,01% e < 0,1%
Muito raro	< 0,01%
Desconhecida	Não pode ser estimada pelos dados disponíveis

Reações adversas
	Efeitos colaterais²³	Frequência
Infecções³⁰ e Infestações	Infecção⁵⁶¹	Comum
	Pneumonias (inflamação⁹ do pulmão⁸⁶)²	Incomum
	Sepse⁴⁶ (infecção⁵⁶ geral e grave do organismo)¹	Incomum
	Choque⁴⁷ séptico (infecção⁵⁶ generalizada)	Muito rara
Neoplasias⁹³ benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos¹⁷⁶)	Tumor⁴ secundário⁴	Rara
	Leucemia¹⁷⁷ aguda (doença maligna dos leucócitos⁴⁰)	Rara
	Síndrome⁷³ mielodisplásica (grupo de doenças do sangue³⁷)	Rara
	Câncer² de bexiga²⁹	Rara
	Câncer² de uretra⁵⁸	Rara
	Síndrome⁷³ da lise¹⁷⁸ tumoral	Muito rara
	Linfomas (tumor⁴ do sistema linfático¹⁷⁹)	Desconhecido
	Progressão de doenças malignas	Desconhecido
	Sarcomas (tumor⁴ que atinge as células²² da mesoderme¹⁸⁰)	Desconhecido
	Carcinoma¹⁸¹ de células²² renais	Desconhecido
	Carcinoma¹⁸¹ de células²² da pelve renal¹⁸²	Desconhecido
	Câncer² de tireoide⁹⁴	Desconhecido
	Efeitos carcinogênicos na prole	Desconhecido
Distúrbios do sangue³⁷ e do sistema linfático¹⁷⁹	Mielossupressão (suspensão da produção de células²² do sangue³⁷)	Muito coum
	Leucopenia³⁹ (diminuição dos leucócitos⁴⁰)	Muito comum
	Neutropenia⁴¹ (diminuição dos neutrófilos⁴²)	Muito comum
	Trombocitopenia⁴³ (diminuição das plaquetas⁴⁴)	Muito comum
	Agranulocitose¹⁸³ (redução acentuada de neutrófilos⁴²)	Muito comum
	Anemia⁴⁵	Muito comum
	Pancitopenia¹⁸⁴ (diminuição dos elementos do sangue³⁷)	Muito comum
	Diminuição de hemoglobina⁵²	Muito comum
	Neutropenia⁴¹ febril (diminuição dos neutrófilos⁴² com febre¹⁷⁰)	Comum
	Coagulação¹⁸⁵ intravenosa disseminada	Muito rara
	Síndrome⁷³ hemolítico-urêmica	Muito rara
	Granulocitopenia (redução acentuada de leucócitos⁴⁰ granulares)	Desconhecido
	Linfopenia (diminuição dos linfócitos)	Desconhecido
Distúrbios do sistema imune¹⁸⁶	Imunossupressão³⁸ (reduzir a atividade ou eficiência do sistema imunológico¹⁴)	Muito comum
	Reações de hipersensibilidade (Reações alérgicas)	Incomum
	Choque anafilático¹⁸⁷ (Reação alérgica¹²⁴ grave)	Muito rara
	Reações anafiláticas¹²³ (Reação alérgica¹²⁴ grave)²	Muito rara
Distúrbios endócrinos	Síndrome⁷³ de secreção inapropriada de ADH (SIADH)	Muito rara
Distúrbios endócrinos	Intoxicação por água	Desconhecida
Distúrbios do metabolismo³⁴ e de nutrição¹⁸⁸	Anorexia¹⁸⁹ (perda de peso acentuada)	Comum
	Desidratação¹⁹⁰ (perda de líquidos)	Rara
	Hiponatremia⁷² (diminuição da concentração de sódio no sangue³⁷)	Muito rara
	Retenção de liquido (acúmulo de líquido)	Muito rara
	Alteração do nível de glicose³⁵ no sangue³⁷ (aumento ou diminuição)	Desconhecido
Doenças psiquiátricas	Confusão	Muito rara
Distúrbios do sistema nervoso¹⁹¹	Neuropatia periférica¹⁹² (doença que afeta os nervos periféricos)	Incomum
	Polineuropatia (doença que acomete diversos nervos)	Incomum
	Neuralgia¹⁹³ (dor nos nervos)	Incomum
	Tontura¹⁴⁹	Rara
	Convulsões	Muito rara
	Encefalopatia¹⁶¹ (inflamação⁹ do cérebro¹⁶²)	Muito rara
	Parestesia¹⁹⁴	Muito rara
	Alterações no paladar¹⁹⁵	Muito rara
	Neurotoxicidade	Desconhecido
	Disgeusia¹⁹⁶ (distorção ou diminuição do senso do paladar¹⁹⁵)	Desconhecido
	Hipogeusia (diminuição do senso do paladar¹⁹⁵)	Desconhecido
	Encefalopatia¹⁶¹ hepática⁹⁶	Desconhecido
	Síndrome⁷³ de leucoencefalopatia posterior reversível	Desconhecido
	Mielopatia¹⁹⁷ (doença que acomete a medula espinal¹⁹⁸)	Desconhecido
	Disestesia¹⁹⁹ (distúrbio neurológico caracterizado pelo enfraquecimento ou alteração na sensibilidade dos sentidos, sobretudo do tato)	Desconhecido
	Hipoestesia²⁰⁰ (diminuição ou perda de sensibilidade)	Desconhecido
	Tremor	Desconhecido
	Parosmia (sensação distorcida do olfato)	Desconhecido
Distúrbios oculares	Visão¹⁵⁰ turva Distúrbios visuais Conjuntivite²⁰¹ (inflamação⁹ dos olhos²⁰²) Edema²⁰³ nos olhos²⁰² (inchaço¹⁷¹ dos olhos²⁰²) Aumento do lacrimejamento	Rara Muito rara Muito rara Muito rara Desconhecido
Distúrbios do ouvido e labirinto²⁰⁴	Surdez	Incomum
Distúrbios do ouvido e labirinto²⁰⁴	Zumbido	Desconhecido
Distúrbios cardíacos	Cardiomiopatia (doenças que acometem o coração⁷⁹)	Incomum
	Miocardite⁷⁷ (inflamação⁹ do miocárdio⁷⁸)	Incomum
	Insuficiência cardíaca²⁰⁵ (incapacidade do coração⁷⁹ de bombear o sangue³⁷)	Incomum
	Taquicardia²⁰⁶ (frequência cardíaca alterada)	Incomum
	Arritmia²⁰⁷ (frequência cardíaca alterada)	Rara
	Arritmia²⁰⁷ ventricular (incluindo taquicardia²⁰⁶ ventricular e fibrilação ventricular)	Rara
	Arritmias⁸⁴ supraventriculares	Rara
	Fibrilação atrial (tipo de arritmia²⁰⁷ cardíaca)	Muito rara
	Parada cardíaca	Muito rara
	Infarto do miocárdio²⁰⁸	Muito rara
	Pericardite²⁰⁹ (inflamação⁹ do pericárdio⁸⁰)	Muito rara
	Choque⁴⁷ cardiogênico (insuficiência¹⁴¹ de irrigação sanguínea)	Desconhecido
	Derrame⁸¹ pericárdico / tamponamento cardíaco	Desconhecido
	Sangramento do miocárdio⁷⁸	Desconhecido
	Insuficiência cardíaca²⁰⁵ esquerda	Desconhecido
	Bradicardia²¹⁰ (diminuição da frequência cardíaca)	Desconhecido
	Arritmias⁸⁴ cardíacas	Desconhecido
	Intervalo QT prolongado no eletrocardiograma²¹¹	Desconhecido
	Fração de ejeção diminuída	Desconhecido
Distúrbios vasculares²¹²	Sensação de calor	Incomum
	Pressão arterial²¹³ baixa	Incomum
	Tromboembolismo²¹⁴ (obstrução de órgãos por trombos²¹⁵)	Muito rara
	Hipertensão²¹⁶ (aumento da pressão arterial²¹³)	Muito rara
	Hipotensão²¹⁷ (diminuição da pressão arterial²¹³)	Muito rara
	Embolia²¹⁸ pulmonar (presença de coágulo²¹⁹, bloqueando a irrigação sanguínea do pulmão⁸⁶)	Desconhecido
	Trombose²²⁰ (formação de um trombo²²¹ no interior do coração⁷⁹ ou de um vaso sanguíneo num indivíduo vivo)	Desconhecido
	Vasculite¹⁹ (inflamação⁹ dos vasos sanguíneos¹⁸)	Desconhecido
	Isquemia²²² periférica	Desconhecido
Distúrbio respiratório, torácico e do mediastino²²³	Pneumonite⁸⁵⁴	Rara
	Síndrome⁷³ respiratória aguda	Desconhecido
	Fibrose⁶⁵ pulmonar intersticial²²⁴ crônica	Desconhecido
	Edema pulmonar²²⁵ (acúmulo de líquido no pulmão⁸⁶)	Desconhecido
	Hipertensão²¹⁶ pulmonar	Desconhecido
	Broncoespasmo²²⁶ (contração dos brônquios²²⁷)	Desconhecido
	Dispneia²²⁸ (dificuldade respiratória)	Desconhecido
	Hipóxia²²⁹ (baixa concentração de oxigênio)	Desconhecido
	Tosse	Desconhecido
	Distúrbio da função pulmonar	Desconhecido
	Congestão nasal	Desconhecido
	Desconforto nasal	Desconhecido
	Dor orofaríngea²³⁰	Desconhecido
	Rinorréia²³¹ (corrimento excessivo de muco nasal)	Desconhecido
	Espirros	Desconhecido
	Doença pulmonar veno-oclusiva	Desconhecido
	Bronquiolite (inflamação⁹ dos bronquíolos²³²)	Desconhecido
	Pneumonia²³³	Desconhecido
	Alveolite alérgica	Desconhecido
	Derrame⁸¹ pleural	Desconhecido
Distúrbios gastrointestinais	Estomatite¹³⁴	Comum
	Diarreia¹⁴⁸	Comum
	Vômito²³⁴	Comum
	Constipação²³⁵	Comum
	Náusea¹⁷⁵	Comum
	Enterocolite hemorrágica⁵⁵ (inflamação⁹ do intestino com sangramento)	Muito rara
	Pancreatite²³⁶ aguda (inflamação⁹ do pâncreas²³⁷)	Muito rara
	Ascite¹⁰⁰	Muito rara
	Ulceração⁶¹ da mucosa²³⁸	Muito rara
	Hemorragia⁸³ gastrointestinal	Muito rara
	Dor abdominal	Desconhecido
	Inflamação⁹ da glândula parótida²³⁹	Desconhecido
	Colites (inflamação⁹ do intestino grosso²⁴⁰)	Desconhecido
	Enterites (inflamação⁹ do intestino delgado²⁴¹)	Desconhecido
	Apendicites (inflamação⁹ do apêndice²⁴²)	Desconhecido
Distúrbios hepatobiliares²⁴³	Insuficiência hepática¹⁰⁴	Comum
	Doença do fígado⁹⁷ veno-oclusiva⁴	Rara
	Aumento de bilirrubina¹⁰¹ sérica	Rara
	Aumento das enzimas hepáticas¹⁵³ (AST, ALT, gama GT, fosfatase alcalina²⁴⁴)	Rara
	Ativação de hepatite²⁴⁵ viral	Muito rara
	Hepatomegalia⁹⁹	Muito rara
	Icterícia¹⁰²	Muito rara
	Hepatite²⁴⁵ (inflamação⁹ do fígado⁹⁷)	Desconhecido
	Hepatite²⁴⁵ colestática	Desconhecido
	Hepatite²⁴⁵ citolítica	Desconhecido
	Colestase²⁴⁶ (diminuição ou interrupção do fluxo da bílis)	Desconhecido
	Encefalopatia¹⁶¹ hepática⁹⁶	Desconhecido
	Hepatotoxicidade¹⁵⁹ com insuficiência hepática¹⁰⁴	Desconhecido
Distúrbios dos tecidos	Alopecia¹²⁹	Muito comum
cutâneos e subcutâneos	Exantema²⁴⁷ (aparecimento de pápulas²⁴⁸ na pele¹⁰³)	Rara
	Dermatites	Rara
	Descoloração de palmas, unhas das mãos²⁴⁹ e solas dos pés	Rara
	Síndrome⁷³ de Stevens Johnson	Rara
	Necrólise epidérmica toxica	Muito rara
	Eritema multiforme²⁵⁰ (reação imunológica)	Muito rara
	Radiação e lesão⁶² da pele¹⁰³	Muito rara
	Queimadura por radiação	Desconhecido
	Prurido²⁵¹	Desconhecido
	Vermelhidão da pele¹⁰³	Desconhecido
	Rash²⁵²	Desconhecido
	Síndrome⁷³ eritrodiestésica palmo-plantar	Desconhecido
	Urticaria²⁵³	Desconhecido
	Formação de bolhas	Desconhecido
	Vermelhidão da pele¹⁰³	Desconhecido
	Inchaço¹⁷¹ facial	Desconhecido
	Hiperidrose²⁵⁴ (transpiração²⁵⁵ aumentada)	Desconhecido
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos	Rabdomiolise²⁵⁶ (quebra do músculo esquelético²⁵⁷)	Desconhecido
	Escleroderma (doença inflamatória crônica do tecido conjuntivo⁸⁷)	Desconhecido
	Câimbras²⁵⁸ musculares	Desconhecido
	Mialgia²⁵⁹ (dor muscular)	Desconhecido
	Artralgia²⁶⁰ (dor nas articulações²⁶¹)	Desconhecido
Distúrbios renais e urinários	Cistites (infecção⁵⁶ da bexiga²⁹)	Muito comum
	Microhematúria	Muito comum
	Cistite²¹ hemorrágica⁵⁵	Comum
	Macrohematúria	Comum
	Sangramento suborotelial	Muito rara
	Edema²⁰³ da parede da bexiga²⁹	Muito rara
	Inflamação⁹ intersticial²²⁴ com fibrose⁶⁵ e esclerose²⁶² da bexiga²⁹	Muito rara
	Insuficiência renal⁷⁵	Muito rara
	Aumento da creatinina²⁶³ sérica	Muito rara
	Necrose⁶³ tubular	Muito rara
	Distúrbio tubular renal²⁰	Muito rara
	Nefropatia²⁶⁴ tóxica	Desconhecido
	Ureterite hemorrágica⁵⁵	Desconhecido
	Cistite²¹ ulcerativa	Desconhecido
	Contração na bexiga²⁹	Desconhecido
	Diabetes²⁶⁵ insipido nefrogênico	Desconhecido
	Células²² epiteliais da bexiga²⁹ atípicas	Desconhecido
	Aumento de ureia²⁶⁶ no sangue³⁷	Desconhecido
Gravidez¹¹⁰ e condições perinatais	Trabalho de parto prematuro	Desconhecido
Distúrbios dos órgãos genitais e mamas²⁶⁷	Prejuízo de espermatogênese	Comum
	Distúrbios de ovulação²⁶⁸	Incomum
	Amenorreia¹¹² (ausência de menstruação¹¹³)⁵	Rara
	Azoospermia¹¹⁹ (ausência de espermatozoides¹¹⁷ no sêmen¹¹⁸)⁵	Rara
	Oligospermia (baixa concentração de espermatozoides¹¹⁷ no sêmen¹¹⁸)⁵	Rara
	Infertilidade²⁶⁹	Desconhecido
	Insuficiência¹⁴¹ ovariana	Desconhecido
	Desconforto na ovulação²⁶⁸	Desconhecido
	Oligomenorréia¹¹⁴	Desconhecido
	Atrofia¹²¹ testicular	Desconhecido
	Redução de estrogênio no sangue³⁷	Desconhecido
	Gonadotrofina sérica aumentada	Desconhecido
Anomalias congênitas²⁷⁰, familiares e genéticas	Morte do feto¹⁴⁷ no útero⁹⁵	Desconhecido
	Deformidade fetal	Desconhecido
	Retardo do crescimento fetal	Desconhecido
	Toxicidade⁵⁴ fetal	Desconhecido
Alterações gerais no local de administração	Febre¹⁷⁰	Muito comum
	Calafrios²⁷¹	Comum
	Astenia²⁷² (fraqueza, debilidade)	Comum
	Fadiga²⁷³	Comum
	Desconforto	Comum
	Inflamação⁹ das mucosas²⁷⁴	Comum
	Dor no peito²⁷⁵	Rara
	Dor de cabeça²⁷⁶	Muito rara
	Dor	Muito rara
	Falência múltipla de órgãos	Muito rara
	Flebite²⁷⁷ (inflamação⁹ de veias²⁷⁸ superficiais)	Muito rara
	Reações no local da injeção¹³⁸/perfusão (trombose²²⁰, necrose⁶³, inflamação⁹, dor, inchaço¹⁷¹, vermelhidão da pele¹⁰³)	Desconhecido
	Edema²⁰³	Desconhecido
	Síndrome⁷³ gripal	Desconhecido
	Instabilidade física geral	Desconhecido
	Retardo na cicatrização	Desconhecido
Exames laboratoriais	Síndrome⁷³ de hiperuricemia devido à lise¹⁷⁸ tumoral	Muito rara
	Aumento de lactato²⁷⁹ desidrogenase	Desconhecido
	Aumento de proteína C reativa	Desconhecido

¹ Inclui reativação bacteriana latente, fúngica²⁸⁰, viral, protozoários⁵⁰ e infecções³⁰ parasitárias, incluindo hepatite²⁴⁵ viral, tuberculose²⁸¹, vírus⁴⁹ JC, leucoencefalopatia multifocal progressiva (incluindo resultados fatais), pneumocistites jiroveci, Herpes zoster²⁸², Strongiloides, sepse⁴⁶ e choque⁴⁷ séptico (incluindo resultados fatais).
² Inclui resultados fatais.
³ Inclui leucemia¹⁷⁷ mielóide aguda e leucemia¹⁷⁷ promielocítica aguda.
⁴ Terapias com altas doses: muito comum.
⁵ Persistente.

Notificação relatando suspeitas de reações adversas após a autorização de uso do medicamento é importante. É solicitado aos profissionais de saúde¹⁶⁹ para relatar quaisquer suspeitas de reações adversas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

Consequências graves de superdosagem podem causar manifestações de toxicidade⁵⁴, doses dependentes tais como mielossupressão, urotoxicidade, cardiotoxicidade (incluindo insuficiência cardíaca²⁰⁵), doença hepática⁹⁶ veno-oclusiva e estomatite¹³⁴.
Os pacientes que recebem uma superdose devem ser cuidadosamente monitorados para o desenvolvimento de toxicidade⁵⁴, em particular hemotoxicidade.
Não há um tratamento específico para os casos de superdose.
A ciclofosfamida e seus metabólitos⁷⁶ são dialisáveis. Hemodiálise²⁸³ rápida é recomendada para o manejo de superdose acidental ou suicida.
A superdose deve ser gerenciada com a interrupção da administração de Genuxal e com medidas de apoio como tratamento simultâneo para quaisquer infecções³⁰, mielossupressão ou outras toxicidades.
Profilaxia de cistite²¹ com mesna pode ser útil na prevenção ou limitação de efeitos urotóxicos de superdose de ciclofosfamida. Mesna pode ser administrado imediatamente após a administração de dose excessiva de ciclofosfamida. Para evitar cistite²¹ hemorrágica⁵⁵ pode ser administrado mesna i.v. (intravenosa) dentro de 24 a 48 horas.

A superdosagem pode causar náusea¹⁷⁵, vômito²³⁴, prostração²⁸⁴, diminuição das células brancas do sangue²⁸⁵ e outros elementos, alopecia¹²⁹ e ocasionalmente cistite²¹. O paciente pode ter sua imunidade³¹ comprometida. A trombocitopenia⁴³ pode predispor a episódios de sangramento.

Nota: Em caso de injeção¹³⁸ paravenosa acidental de uma solução reconstituída corretamente de ciclofosfamida, normalmente não há risco de danos nos tecidos relacionados com citotóxico¹⁶⁵, uma vez que atividade citotóxica leva principalmente efeito após a bioativação que ocorre principalmente no fígado⁹⁷. No entanto se ocorrer extravasamento a infusão dever ser interrompida imediatamente, a solução extravascular¹³⁹ de ciclofosfamida deve ser aspirada com uma agulha o lugar da infusão deve ser esterilizado com solução salina e os membro imobilizado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

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Farm. Resp.: Thais Emboaba de Oliveira CRF-SP N°: 91.247

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Genuxal