Ocrevus

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Ocrevus®
ocrelizumabe
Infusão 30 mg/mL

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Solução para diluição para infusão
Caixa com 1 frasco-ampola de 10 mL

VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco de Ocrevus® contém:

Veículo: acetato de sódio trihidratado, ácido acético glacial, alfa-alfa trealose dihidratada, polissorbato 20 e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE¹

INDICAÇÕES

Ocrevus® é indicado para o tratamento de pacientes com formas recorrentes de esclerose múltipla² (EMR) e de pacientes com esclerose múltipla² primária progressiva (EMPP).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Formas Recorrentes da Esclerose Múltipla² (EMR)

A eficácia de Ocrevus® foi demonstrada em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, duplo-mascarados, controlados por comparador ativo de desenho idêntico, em pacientes com EMR tratados por 96 semanas (Estudo 1 e Estudo 2). A dose de Ocrevus® foi de 600 mg a cada 24 semanas (o tratamento inicial foi administrado com duas infusões intravenosas de 300 mg com um intervalo de 2 semanas, e as doses subsequentes foram administradas como uma infusão intravenosa única de 600 mg) e as injeções subcutâneas de placebo³ foram administradas 3 vezes por semana. A dose de REBIF, o comparador ativo, era de 44 mcg administrado como injeções subcutâneas 3 vezes por semana e as infusões intravenosas de placebo³ foram administradas a cada 24 semanas. Ambos os estudos incluíam pacientes que tinham apresentado pelo menos uma recidiva⁴ no ano anterior, ou duas recidivas⁵ em dois anos anteriores, e apresentavam uma pontuação na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (Expanded Disability Status Scale - EDSS) de 0 a 5,5. Pacientes com formas primárias progressivas da esclerose múltipla² (EM) foram excluídos. Avaliações neurológicas foram realizadas a cada 12 semanas e no momento de uma suspeita de recidiva⁴. RMNs (Ressonância Magnética⁶ Nuclear) do cérebro⁷ foram realizadas na linha de base e nas semanas 24, 48 e 96.

O resultado primário tanto do Estudo 1 quanto do Estudo 2 foi a taxa de recidiva⁴ anual (TRA). Medidas de resultados adicionais incluíam a proporção de pacientes com progressão de incapacidade confirmada, o número médio de lesões⁸ realçadas por gadolínio (Gd) em RMN T1 nas semanas 24, 48 e 96, e lesões⁸ hiperintensas novas ou em aumento em RMN T2. A progressão de incapacidade foi definida como um aumento de 1 ponto ou mais desde a pontuação de EDSS basal atribuível à EM quando a pontuação de EDSS basal era de 5,5 ou menos, ou 0,5 pontos ou mais quando a pontuação de EDSS basal estava acima de 5,5. A progressão de incapacidade foi considerada confirmada quando o aumento na EDSS foi confirmado em uma visita regularmente programada 12 semanas após a documentação inicial de piora neurológica. A população primária para análise de progressão de incapacidade confirmada foi a população agrupada dos Estudos 1 e 2.

No Estudo 1, 410 pacientes foram randomizados para Ocrevus® e 411 para REBIF. 11% dos pacientes tratados com Ocrevus® e 17% dos pacientes tratados com REBIF não concluíram o período de tratamento duplo-cego de 96 semanas. Os dados demográficos e características da doença na linha de base foram equilibrados entre os dois grupos de tratamento. Na linha de base, a idade média dos pacientes era de 37 anos; 66% eram mulheres. O tempo médio desde o diagnóstico⁹ da EM até a randomização foi de 3,8 anos, o número médio de recidivas⁵ no ano anterior foi de 1,3, e a pontuação média de EDSS foi de 2,8; 74% dos pacientes não tinham sido tratados com uma terapia não-esteroide para EM nos 2 anos anteriores ao estudo. Na visita basal, 40% dos pacientes apresentavam uma ou mais lesões⁸ realçadas por Gd em T1 (média 1,8).

No Estudo 2, 417 pacientes foram randomizados para Ocrevus® e 418 para REBIF; 14% dos pacientes tratados com Ocrevus® e 23% dos pacientes tratados com REBIF não concluíram o período de tratamento duplo-cego de 96 semanas. Os dados demográficos e as características da doença na visita basal foram equilibrados entre os dois grupos de tratamento. Na linha de base, a idade média dos pacientes era de 37 anos; 66% eram mulheres. O tempo médio desde o diagnóstico⁹ de EM até a randomização foi de 4,1 anos, o número médio de recidivas⁵ no ano anterior foi de 1,3, e a pontuação média na EDSS foi de 2,8; 74% dos pacientes não tinham sido tratados com uma terapia não-esteroide para EM nos 2 anos anteriores ao estudo. Na linha de base, 40% dos pacientes tratados com Ocrevus® apresentavam uma ou mais lesões⁸ realçadas por Gd em T1 (média 1,9).

No Estudo 1 e no Estudo 2, Ocrevus® reduziu significativamente a taxa de recidiva⁴ anual e a proporção de pacientes com progressão de incapacidade confirmada em 12 semanas após o início em comparação com REBIF. Os resultados do Estudo 1 e do Estudo 2 são apresentados na Tabela 1 e na Figura 1.

Tabela 1. Principais Desfechos Clínicos e de RMN em Pacientes com EMR do Estudo 1 e do Estudo 2 zzzz

¹ Definida como um aumento de 1,0 ponto ou mais da pontuação basal da Escala Expandida do Estado de Incapacidade (Expanded Disability Status Scale - EDSS) para pacientes¹⁰ com pontuação basal de 5,5 ou menos, ou 0,5 ou mais quando a pontuação basal é maior que 5,5, Estimativas de Kaplan-Meier na Semana 96.
² Dados agrupados prospectivamente a partir do Estudo 1 e do Estudo 2.

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier* do Tempo até o Início da Progressão de Incapacidade Confirmada Mantida por pelo menos 12 Semanas com o Evento Inicial de Agravamento Neurológico tendo ocorrido durante o Período de Tratamento Duplo-cego nos Estudos Agrupados 1 e 2 em Pacientes com EMR (População ITT Agrupada)

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Em análises do subgrupo exploratório do Estudo 1 e do Estudo 2, o efeito de Ocrevus® na taxa de recidiva⁴ anual e na progressão de incapacidade foi semelhante em pacientes homens e mulheres.

Esclerose Múltipla² Primária Progressiva (EMPP)

O Estudo 3 foi um estudo clínico randomizado¹¹, duplo-cego, controlado por placebo³ em pacientes com EMPP. Os pacientes foram randomizados a 2:1 para receber Ocrevus® 600 mg ou placebo³ como duas infusões intravenosas de 300 mg com um intervalo de 2 semanas a cada 24 semanas por pelo menos 120 semanas. Os critérios de seleção exigiam uma EDSS basal de 3 a 6,5 e uma pontuação de 2 ou mais para o sistema funcional piramidal¹² da EDSS em razão de achados na extremidade inferior. Avaliações neurológicas foram conduzidas a cada 12 semanas. Uma RMN foi realizada na visita basal e nas Semanas 24, 48 e 120.

No Estudo 3, o resultado primário foi o tempo até o início da progressão de incapacidade atribuível à EM confirmada como presente na próxima avaliação neurológica pelo menos 12 semanas depois. A progressão de incapacidade ocorria quando a pontuação da EDSS aumentava 1 ponto ou mais a partir da EDSS basal se a EDSS basal fosse de 5,5 pontos ou menos, ou por 0,5 pontos ou mais se a EDSS basal fosse maior que 5,5 pontos. No Estudo 3, também foi considerado que a progressão de incapacidade confirmada tinha ocorrido se os pacientes que apresentassem progressão de incapacidade descontinuassem a participação no estudo antes da próxima avaliação. Medidas de resultado adicionais incluíam caminhada cronometrada por uma distância de 25 pés, e alteração percentual no volume da lesão¹³ hiperintensa em T2.

O Estudo 3 randomizou 488 pacientes para Ocrevus® e 244 para placebo³; 21% dos pacientes tratados com Ocrevus® e 34% dos pacientes tratados com placebo³ não concluíram o estudo. Os dados demográficos e as características da doença na linha de base foram equilibrados entre os dois grupos de tratamento. Na linha de base, a idade média dos pacientes era de 45; 49% eram mulheres. O tempo médio desde o aparecimento do sintoma¹⁴ foi de 6,7 anos, a pontuação média na EDSS foi de 4,7, e 26% apresentaram uma ou mais lesões⁸ realçadas por Gd em T1 na visita basal; 88% dos pacientes não tinham sido tratados anteriormente com um tratamento não-esteroide para EM. O tempo até o início da progressão de incapacidade confirmada em 12 semanas após o início foi significativamente mais longo para pacientes¹⁰ tratados com Ocrevus® do que para pacientes¹⁰ tratados com placebo³ (vide Figura 2). Os resultados do Estudo 3 são apresentados na Tabela 2 e na Figura 2.

Tabela 2. Principais Desfechos Clínicos e de RMN em pacientes com EMPP no Estudo 3 zzzz

¹ Definida como um aumento de 1,0 ponto ou mais a partir da pontuação de EDSS basal para pacientes¹⁰ com pontuação basal de 5,5 ou menos, ou um aumento de 0,5 ou mais quando a pontuação basal é maior que 5,5.

Figura 2. Gráfico de Kaplan-Meier do tempo até o início da progressão de incapacidade confirmada mantida por pelo menos 12 semanas com o evento inicial de agravamento neurológico tendo ocorrido durante o período de tratamento duplo-cego no Estudo 3*

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*Todos os pacientes nesta análise tinham no mínimo 120 semanas de acompanhamento. A análise primária baseia-se em todos os eventos de progressão de incapacidade acumulados, incluindo 21 sem EDSS confirmatória em 12 semanas.

Na população geral do Estudo 3, a proporção de pacientes com agravamento de 20 por cento na caminhada cronometrada de 25 pés confirmada em 12 semanas foi de 49% nos pacientes tratados com Ocrevus® em comparação com 59% nos pacientes tratados com placebo³ (redução de risco de 25%).

Nas análises do subgrupo exploratório do Estudo 3, a proporção de pacientes do sexo feminino com progressão de incapacidade confirmada em 12 semanas após o início foi semelhante nos pacientes tratados com Ocrevus® e nos pacientes tratados com placebo³ (aproximadamente 36% em cada grupo). Em pacientes do sexo masculino, a proporção de pacientes com progressão de incapacidade confirmada em 12 semanas após o início foi de aproximadamente 30% nos pacientes tratados com Ocrevus® e 43% nos pacientes tratados com placebo³. Os desfechos clínicos e de RMN que geralmente favoreciam Ocrevus® numericamente na população geral, e que mostravam tendências semelhantes tanto em pacientes do sexo masculino quanto feminino, incluíam taxa de recidiva⁴ anual, alteração no volume da lesão¹³ em T2, e número de lesões⁸ novas ou em aumento em T2.

Redução do tempo de infusão (2 horas) das doses subsequentes:

A segurança de uma infusão mais curta (2 horas) de Ocrevus® foi avaliada no estudo 4, um subestudo prospectivo¹⁵, multicêntrico, randomizado¹¹, duplo-cego, controlado, de braços paralelos em pacientes com esclerose múltipla² remitente- recorrente que não haviam recebido tratamentos modificadores da doença anteriores. A primeira dose de Ocrevus® foi administrada com duas infusões de 300 mg (total de 600 mg) separadas por 14 dias. Os pacientes foram randomizados a partir da sua segunda dose em diante (Dose 2 a Dose 6) em uma proporção 1: 1 dentre o grupo de infusão convencional com Ocrevus® infundido por aproximadamente 3,5 horas a cada 24 semanas, e no grupo de infusão mais curta, no qual Ocrevus® é infundido por aproximadamente 2 horas a cada 24 semanas. A randomização foi estratificada pela região e dose nas quais os pacientes foram randomizados pela primeira vez.

O desfecho primário foi a proporção de pacientes com reações relacionadas à infusão que ocorreram durante ou dentro de 24 horas após a primeira infusão randomizada de Ocrevus®. A análise primária foi realizada quando 580 pacientes foram randomizados. A proporção de pacientes com reações relacionadas à infusão que ocorreram durante ou dentro de 24 horas após a primeira infusão randomizada foi de 24,6% no grupo que recebeu uma infusão mais curta, em comparação com 23,1% no grupo que recebeu uma infusão convencional. A diferença no grupo estratificado foi semelhante. No geral, em todas as doses randomizadas, a maioria das reações relacionadas à infusão foram leves ou moderadas e apenas duas reações relacionadas à infusão foram graves quanto à intensidade, com uma reação grave relacionada à infusão em cada grupo. Não houve reações com risco de morte, fatais ou graves.

Referências bibliográficas

• Estudos 1 e 2: (WA21092 e WA21093): Hauser S.L., et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017; 376:221-234.
• Estudo 3: (WA21093): Montalban X. et al. Ocrelizumab versus Placebo³ in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017; 376:209-220.
• Estudo 4 (MA30143): H-P Hartung, et al. Shorter infusion time of ocrelizumab: Results from the randomized, double- blind ENSEMBLE PLUS substudy in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. J MSRD 2020 Nov;46:102492. doi: 10.1016/j.msard.2020.102492. Epub 2020 Sep 24.
• Estudo 5: Update Clinical Study Report – WA25056. A Phase III, multicenter, randomized, parallel-group, double blinded, placebo³ controlled study to evaluate the efficacy and safety of ocrelizumab in adults with primary progressive multiple sclerosis. Research Report Number. 1103369 – November 2020. (CDS v9.0)

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismos de ação: O mecanismo preciso pelo qual ocrelizumabe exerce seus efeitos terapêuticos na esclerose múltipla² é desconhecido, mas supõe-se que envolva a ligação ao CD20, um antígeno¹⁶ da superfície celular presente em linfócitos pré-B e linfócitos B maduros. Após a ligação da superfície celular aos linfócitos B, ocrelizumabe causa citólise celular dependente de anticorpo¹⁷ e lise¹⁸ mediada por complemento.

Para contagens de células¹⁹ B, são usados ensaios de células¹⁹ B CD19+ pois a presença de Ocrevus® interfere no ensaio de CD20. O tratamento com Ocrevus® reduz as contagens de células¹⁹ B CD19+ no sangue²⁰ 14 dias após a infusão. Em estudos clínicos, as contagens de células¹⁹ B aumentaram acima do limite inferior do normal (LIN) ou acima das contagens basais entre as infusões de Ocrevus® pelo menos uma vez em 0,3% a 4,1% dos pacientes. Em um estudo clínico de 51 pacientes, o tempo mediano para as contagens de células¹⁹ B voltarem ao valor basal ou LIN foi de 72 semanas (intervalo de 27-175 semanas) após a última infusão de Ocrevus®. Em 2,5 anos após a última infusão, as contagens de células¹⁹ B aumentaram até o valor basal ou LIN em 90% dos pacientes.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) de Ocrevus® em estudos clínicos de EM se enquadra em um modelo bicompartimental com a depuração dependente do tempo. A exposição geral no estado de equilíbrio (AUC²¹ durante os intervalos de dosagem de 24 semanas) de Ocrevus® foi de 3.510 mcg/mL por dia. Em estudos clínicos com pacientes com EM, as doses de manutenção de ocrelizumabe foram de 600 mg a cada 6 meses (pacientes com EMR) ou duas infusões de 300 mg separadas por um intervalo de 14 dias a cada 6 meses (pacientes com EMPP). A concentração máxima média foi de 212 mcg/mL para pacientes¹⁰ com EMR (infusão de 600 mg) e 141 mcg/mL para pacientes¹⁰ com EMPP (duas infusões de 300 mg administradas em duas semanas). A farmacocinética de ocrelizumabe foi essencialmente linear e proporcional à dose entre 400 mg e 2000 mg.

Absorção: Ocrevus® é administrado em infusão endovenosa. Não foram realizados estudos com outras formas de administração.

Distribuição: A estimativa de PK da população do volume de distribuição central foi de 2,78 L. O volume periférico e a depuração intercompartimental foram estimados em 2,68 L e 0,29 L/dia, respectivamente.

Metabolismo²²: O metabolismo²² de Ocrevus® não foi estudado diretamente, pois a depuração de anticorpos²³ ocorre principalmente por catabolismo²⁴.

Eliminação: A depuração constante foi estimada em 0,17 L/dia, e a depuração inicial dependente do tempo em 0,05 L/dia, que diminuiu com uma meia-vida de 33 semanas. A meia-vida de eliminação terminal foi de 26 dias.

Farmacocinética em populações especiais

Pediatria: Não foram conduzidos estudos para investigar a farmacocinética de Ocrevus® em crianças e adolescentes (menos de 18 anos de idade).

Idosos: Não foram conduzidos estudos para investigar a farmacocinética de Ocrevus® em pacientes com 65 anos ou mais.

Insuficiência renal²⁵: Pacientes com comprometimento renal²⁶ leve foram incluídos nos estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrevus® foi observada nesses pacientes.

Insuficiência hepática²⁷: Pacientes com comprometimento hepático leve foram incluídos em estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrevus® foi observada nesses pacientes.

Segurança pré-clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade: Nenhum estudo de carcinogenicidade foi realizado para avaliar o potencial carcinogênico de Ocrevus®.
Nenhum estudo foi realizado para avaliar o potencial mutagênico de Ocrevus®. Como um anticorpo¹⁷, não se espera que Ocrevus® interaja diretamente com o DNA.
Não foi observado nenhum efeito nos órgãos reprodutores em macacos machos que receberam ocrelizumabe por injeção²⁸ intravenosa (três doses iniciais de 15 ou 75 mg/kg, seguidas por doses semanais de 20 ou 100 mg/kg) durante 8 semanas. Também não foi observado efeito no ciclo estral em macacas que receberam ocrelizumabe durante três ciclos menstruais usando o mesmo regime de dosagem. As doses testadas em macacos são 2 e 10 vezes a dose humana recomendada de 600 mg, baseado em mg/kg.

Teratogenicidade: Após a administração intravenosa de Ocrevus® a macacas durante a organogênese (doses iniciais de 15 ou 75 mg/kg nos dias de gestação 20, 21 e 22, seguidas por doses semanais de 20 ou 100 mg/kg), observou-se depleção²⁹ de linfócitos B no tecido linfoide³⁰ (baço³¹ e linfonodos³²) nos fetos em ambas as doses.
A administração intravenosa de Ocrevus® (três doses iniciais diárias de 15 ou 75 mg/kg, seguidas por doses semanais de 20 ou 100 mg/kg) a macacas prenhas durante todo o período de organogênese e continuando até o período neonatal resultou em mortes perinatais (algumas associadas a infecções³³ bacterianas), toxicidade³⁴ renal²⁶ (glomerulopatia e inflamação³⁵), formação de folículo³⁶ linfoide³⁷ na medula óssea³⁸, e diminuições severas nos linfócitos B circulantes em recém- nascidos. A causa das mortes neonatais é incerta, porém, constatou-se que ambos os neonatos³⁹ afetados apresentavam infecções³³ bacterianas. Peso testicular reduzido foi observado nos recém-nascidos sob a dosagem alta.
Não foi identificada dose sem efeito quanto a efeitos adversos no desenvolvimento, as doses testadas em macacos são 2 e 10 vezes a dose recomendada em humanos de 600 mg, baseado em mg/kg.

CONTRAINDICAÇÕES

Ocrevus® é contraindicado para pacientes¹⁰ com:

• Infecção⁴⁰ por HBV ativa (vide “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).
• Histórico de reação à infusão de risco à vida ao Ocrevus® (vide “Advertências e Precauções”).
• Hipersensibilidade conhecida ao ocrelizumabe ou qualquer de seus excipientes.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Reações à Infusão

Ocrevus® pode causar reações à infusão, que podem incluir prurido⁴¹, erupção⁴² cutânea⁴³, urticária⁴⁴, eritema⁴⁵, broncoespasmo⁴⁶, irritação na garganta⁴⁷, dor orofaríngea⁴⁸, dispneia⁴⁹, edema⁵⁰ na faringe⁵¹ ou laringe⁵², rubor, hipotensão⁵³, pirexia⁵⁴, fadiga⁵⁵, cefaleia⁵⁶, tontura⁵⁷, náusea⁵⁸, taquicardia⁵⁹ e anafilaxia⁶⁰. Em estudos clínicos da esclerose múltipla² (EM), a incidência⁶¹ de reações à infusão em pacientes tratados com Ocrevus®, que receberam metilprednisolona (ou um esteroide equivalente) e possivelmente outra pré-medicação para reduzir o risco de reações à infusão antes de cada infusão, foi de 34 a 40%, sendo a incidência⁶¹ mais alta com a primeira infusão. Não houve nenhuma reação à infusão fatal, mas 0,3% dos pacientes com EM tratados com Ocrevus® apresentaram reações à infusão que foram sérias, algumas com necessidade de hospitalização.

Observar os pacientes tratados com Ocrevus® quanto à presença de reações à infusão durante a infusão e por pelo menos uma hora após o término da infusão. Informar os pacientes que reações à infusão podem ocorrer até 24 horas após a infusão.

Reduzindo o risco de reações à infusão e tratando as reações à infusão

Administrar a pré-medicação (ex. metilprednisolona ou um corticosteroide equivalente, e um anti-histamínico) para reduzir a frequência e a gravidade de reações à infusão. A adição de um antipirético⁶² (ex. acetaminofeno) também pode ser considerada (vide “Posologia e Modo de Usar”).

As recomendações de tratamento das reações à infusão dependem do tipo e da gravidade da reação (vide “Posologia e Modo de Usar”). Para reações à infusão de risco à vida, interromper imediata e permanentemente o uso de Ocrevus® e administrar o tratamento de suporte apropriado. Para reações à infusão menos severas, o tratamento pode envolver a interrupção temporária da infusão, redução da velocidade de infusão e/ou administração de tratamento sintomático⁶³.

Infecções³³

Uma proporção maior de pacientes tratados com Ocrevus® apresentou infecções³³ em comparação com pacientes que usaram REBIF ou placebo³. Nos estudos de EMR, 58% dos pacientes tratados com Ocrevus® apresentaram uma ou mais infecções³³ em comparação com 52% dos pacientes tratados com REBIF. No estudo de EMPP, 70% dos pacientes tratados com Ocrevus® apresentaram uma ou mais infecções³³ em comparação com 68% dos pacientes com placebo³. Ocrevus® aumentou o risco de infecções³³ do trato respiratório superior, infecções³³ do trato respiratório inferior, infecções³³ cutâneas⁶⁴ e infecções³³ relacionadas a herpes (vide “Reações Adversas”). Ocrevus® não esteve associado a um aumento no risco de infecções³³ sérias em pacientes com EM. Postergar a administração de Ocrevus® em pacientes com uma infecção⁴⁰ ativa até que a infecção⁴⁰ seja resolvida.

Infecções³³ do trato respiratório

Uma proporção maior de pacientes tratados com Ocrevus® apresentou infecções³³ do trato respiratório em comparação com pacientes que usaram REBIF ou placebo³. Nos estudos de EMR, 40% dos pacientes tratados com Ocrevus® apresentaram infecções³³ do trato respiratório superior em comparação com 33% dos pacientes tratados com REBIF, e 8% dos pacientes tratados com Ocrevus® apresentaram infecções³³ do trato respiratório inferior em comparação com 5% dos pacientes tratados com REBIF. No estudo de EMPP, 49% dos pacientes tratados com Ocrevus® apresentaram infecções³³

do trato respiratório superior em comparação com 43% dos pacientes com placebo³ e 10% dos pacientes tratados com Ocrevus® apresentaram infecções³³ do trato respiratório inferior em comparação com 9% dos pacientes com placebo³. As infecções³³ foram predominantemente leves a moderadas e consistiam, sobretudo em infecções³³ do trato respiratório superior e bronquite.

Herpes

Em estudos clínicos controlados por medicamento ativo (EMR), infecções³³ por herpes foram relatadas de forma mais frequente em pacientes tratados com Ocrevus® do que em pacientes tratados com REBIF, incluindo herpes zoster⁶⁵ (2,1% vs. 1,0%), herpes simples (0,7% vs. 0,1%), herpes oral (3,0% vs. 2,2%), herpes genital (0,1% vs. 0%), e infecção⁴⁰ pelo vírus⁶⁶ do herpes (0,1% vs. 0%). As infecções³³ foram de gravidade predominantemente leve a moderada.

No estudo clínico controlado por placebo³ (EMPP), herpes oral foi relatada com maior frequência nos pacientes tratados com Ocrevus® do que nos pacientes com placebo³ (2,7% vs 0,8%).

Casos graves de infecções³³ causadas pelo vírus⁶⁶ do herpes simples e varicela⁶⁷-zoster⁶⁵, incluindo infecções³³ do sistema nervoso central⁶⁸ (encefalite⁶⁹ e meningite⁷⁰), infecções³³ intraoculares e infecções³³ disseminadas na pele⁷¹ e tecidos moles, foram reportados no período pós-comercialização em pacientes com esclerose múltipla² tratados com Ocrevus®.

Infecções³³ sérias causadas pelo vírus⁶⁶ do herpes podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com Ocrevus®. Alguns casos reportados apresentaram risco de morte.

Caso ocorra infecção⁴⁰ grave causada pelo vírus⁶⁶ do herpes, Ocrevus® deve ser descontinuado ou interrompido até que a infecção⁴⁰ esteja resolvida, e tratamento adequado deve ser administrado.

Alerte os pacientes que ocorreram infecções³³ causadas pelo vírus⁶⁶ do herpes, incluindo infecções³³ graves que afetam o sistema nervoso central⁶⁸, pele⁷¹ e olhos⁷² durante o tratamento com Ocrevus®. Oriente os pacientes a contatar um profissional de saúde¹ caso tenham qualquer sinal⁷³ ou sintoma¹⁴ de infecções³³ causadas pelo vírus⁶⁶ do herpes, incluindo sintomas⁷⁴ orais ou genitais, febre⁷⁵, rash⁷⁶ cutâneo⁷⁷, dor, coceira, redução da acuidade visual⁷⁸, vermelhidão nos olhos⁷², dor nos olhos⁷², dor de cabeça⁷⁹, rigidez no pescoço⁸⁰ ou alteração no estado mental.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)

A LMP é uma infecção⁴⁰ oportunista do cérebro⁷ causada pelo vírus⁶⁶ John Cunningham (JC) que normalmente ocorre somente em pacientes imunocomprometidos, e que geralmente leva à morte ou incapacidade severa. Embora nenhum caso de LMP tenha sido identificado nos estudos clínicos de Ocrevus®, a infecção⁴⁰ pelo vírus⁶⁶ JC que resulta em LMP foi observada em pacientes tratados com outros anticorpos²³ anti-CD20 e outras terapias para EM e estava associada a alguns fatores de risco (ex. pacientes imunocomprometidos, politerapia com imunossupressores). No primeiro sinal⁷³ ou sintoma¹⁴ sugestivo de LMP, suspender Ocrevus® e realizar uma avaliação diagnóstica apropriada. Achados de RMN podem ser aparentes antes dos sinais⁸¹ ou sintomas⁷⁴ clínicos. Os sintomas⁷⁴ típicos associados à LMP são diversos, evoluem durante dias a semanas, e incluem fraqueza progressiva de um lado do corpo ou membros desajeitados, distúrbio visual, e alterações no raciocínio, memória e orientação, levando à confusão e a alterações na personalidade.

Reativação do Vírus⁶⁶ da Hepatite⁸² B (HBV)

A reativação do vírus⁶⁶ da hepatite⁸² B foi relatada em pacientes com esclerose múltipla² tratados com Ocrevus® no período pós-comercialização. Hepatite fulminante⁸³, insuficiência hepática²⁷ e morte causadas pela reativação do HBV ocorreram em pacientes tratados com anticorpos²³ anti-CD20. Realizar o teste de HBV em todos os pacientes antes do início do tratamento com Ocrevus®. Não administrar Ocrevus® a pacientes com HBV ativo confirmado por resultados positivos nos testes de HBsAg e anti-HB. Para pacientes¹⁰ negativos para o antígeno¹⁶ de superfície [HBsAg] e positivos para o anticorpo¹⁷ antinuclear de HB [HBcAb+] ou que são portadores de HBV [HBsAg+], consultar um especialista em doença hepática⁸⁴ antes de iniciar e durante o tratamento.

Possível risco aumentado de efeitos imunossupressores com outros imunossupressores

Ao iniciar Ocrevus® após uma terapia imunossupressora ou ao iniciar uma terapia imunossupressora após Ocrevus®, considerar o potencial de efeitos imunossupressores aumentados (vide “Interações medicamentosas” e “Características Farmacológicas”). Ocrevus® não foi estudado em combinação com outras terapias para EM.

Vacinações

Administrar todas as imunizações de acordo com as diretrizes de imunização⁸⁵ pelo menos 4 semanas antes do início de Ocrevus® para vacinas vivas ou vivas atenuadas e, sempre que possível, pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento com Ocrevus® para vacinas inativas.

Ocrevus® pode interferir na eficácia de vacinas inativas (vide “Interações medicamentosas”).

A segurança de imunização⁸⁵ com vacinas vivas ou vivas-atenuadas após a terapia com Ocrevus® não foi estudada, e a vacinação com vacinas vivas-atenuadas ou vivas não é recomendada durante o tratamento e até a repleção das células¹⁹ B (vide “Características Farmacológicas”).

Não há nenhum dado disponível sobre os efeitos de vacina⁸⁶ viva ou inativa em pacientes que receberam Ocrevus®.

Vacinação de crianças nascidas de mães tratadas com Ocrevus® durante a gravidez⁸⁷

Não devem ser administradas vacinas vivas ou vivas atenuadas a bebês⁸⁸ de mães expostas a Ocrevus® durante a gravidez⁸⁷ antes de se confirmar a recuperação das contagens de células¹⁹ B, conforme medido pelo nível de células¹⁹ B, CD19 +. A depleção²⁹ de células¹⁹ B nestas crianças pode aumentar os riscos relacionados às vacinas vivas ou vivas atenuadas.

Vacinas inativas podem ser administradas antes da recuperação da depleção²⁹ de células¹⁹ B, conforme indicado, mas deve- se considerar a avaliação das respostas imunológicas da vacina⁸⁶, por meio de consulta com um especialista qualificado, para avaliar se uma resposta imune protetora foi desenvolvida (vide “Uso em populações especiais”).

Redução de imunoglobulinas⁸⁹

Conforme esperado com qualquer terapia de depleção²⁹ de células¹⁹ B, uma redução dos níveis de imunoglobulina⁹⁰ é observada no tratamento com Ocrevus®. Os dados agrupados de estudos clínicos de Ocrevus® (EMR e EMPP) e de sua fase aberta open-label (até aproximadamente 7 anos de exposição ao Ocrevus®) demostraram uma associação entre níveis reduzidos de imunoglobulina⁹⁰ G (IgG <LIN) e aumento de taxas de infecções³³ sérias. Monitorar os níveis de imunoglobulinas⁸⁹ séricas quantitativas durante o tratamento com Ocrevus® e após a descontinuação do tratamento, até a repleção de células¹⁹ B e, especialmente, no contexto de infecções³³ graves recorrentes. Considere descontinuar a terapia com Ocrevus® em pacientes com infecções³³ oportunistas sérias ou recorrentes, e se a hipogamaglobulinemia prolongada exigir tratamento com imunoglobulinas⁸⁹ intravenosas (vide item “Reações Adversas”).

Malignidades

Pode existir um risco maior de malignidade com Ocrevus®. Em estudos controlados, malignidades, incluindo câncer⁹¹ de mama⁹², ocorreram de forma mais frequente em pacientes tratados com Ocrevus®. Câncer⁹¹ de mama⁹² ocorreu em 6 de 781 mulheres tratadas com Ocrevus® e nenhuma das 668 mulheres tratadas com REBIF ou placebo³. As pacientes devem seguir as diretrizes padrão de triagem de câncer⁹¹ de mama⁹².

Gravidez⁸⁷ e Lactação⁹³

Ocrevus® é um anticorpo¹⁷ monoclonal humanizado de uma imunoglobulina⁹⁰ do subtipo G1. As imunoglobulinas⁸⁹ são conhecidas por atravessarem a barreira placentária. Não há dados adequados sobre o risco no desenvolvimento associado ao uso de Ocrevus® por mulheres grávidas. No entanto, depleção²⁹ transitória de células¹⁹ B periféricas e linfocitopenia foram relatadas em bebês⁸⁸ nascidos de mães expostas a outros anticorpos²³ anti-CD20 durante a gravidez⁸⁷. Os níveis de células¹⁹ B em bebês⁸⁸ após a exposição materna ao Ocrevus® não foram estudados em ensaios clínicos⁹⁴. A duração potencial da depleção²⁹ de células¹⁹ B em tais bebês⁸⁸ e o impacto da depleção²⁹ de células¹⁹ B na segurança e eficácia são desconhecidos (vide “Advertências e Precauções”).

Após a administração de ocrelizumabe a macacas prenhas em doses semelhantes a ou maiores do que as doses usadas clinicamente, observou-se aumento da mortalidade⁹⁵ perinatal, depleção²⁹ de populações de células¹⁹ B, toxicidade³⁴ renal²⁶, da medula óssea³⁸ e testicular nos filhotes, na ausência de toxicidade³⁴ materna (vide “Características Farmacológicas” - Teratogenicidade).

Na população geral dos EUA, o risco inicial estimado de defeitos congênitos⁹⁶ significativos e aborto em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente. O risco inicial de defeitos congênitos⁹⁶ significativos e aborto para a população indicada é desconhecido.

Categoria de risco na gravidez⁸⁷: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados sobre a presença de ocrelizumabe no leite humano, os efeitos no lactente⁹⁷, ou os efeitos do medicamento na produção de leite. Ocrelizumabe foi excretado no leite de macacas tratadas com ocrelizumabe. IgG humano é excretado no leite humano, e o potencial de absorção de ocrelizumabe para causar depleção²⁹ de células¹⁹ B no bebê é desconhecido. Os benefícios da amamentação⁹⁸ no desenvolvimento e na saúde¹ devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica de Ocrevus® da mãe e com qualquer possível efeito adverso no lactente⁹⁷ decorrente de Ocrevus® ou da condição subjacente materna.

Contracepção⁹⁹: Mulheres com potencial para engravidar devem usar um contraceptivo efetivo enquanto estiverem recebendo Ocrevus® e por 6 meses após a última infusão de Ocrevus® (vide “Características Farmacológicas”).

Populações especiais

Uso pediátrico: A segurança e eficácia de Ocrevus® em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Uso geriátrico: Estudos clínicos de Ocrevus® não incluíram quantidades suficientes de indivíduos com idade de 65 ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente de indivíduos mais jovens.

Insuficiência renal²⁵: Pacientes com comprometimento renal²⁶ leve foram incluídos nos estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrevus® foi observada nesses pacientes.

Insuficiência hepática²⁷: Pacientes com comprometimento hepático leve foram incluídos em estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrevus® foi observada nesses pacientes.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Ocrevus® não possui nenhuma influência, ou possui influência insignificante, na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que ocrelizumabe possa causar doping.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Terapias imunossupressoras ou imunomoduladoras

Presume-se que o uso concomitante de Ocrevus® e outras terapias imunomoduladoras ou imunossupressoras, incluindo doses imunossupressoras de corticosteroides, aumente o risco de imunossupressão¹⁰⁰. Considerar o risco de efeitos cumulativos no sistema imunológico¹⁰¹ ao administrar concomitantemente terapias imunossupressoras com Ocrevus®. Ao trocar de medicamentos com efeitos imunológicos prolongados, como daclizumabe, fingolimode, natalizumabe, teriflunomida ou mitoxantrona, considerar a duração e o modo de ação desses medicamentos por causa dos efeitos imunossupressores cumulativos ao iniciar Ocrevus® (vide “Advertências e Precauções”).

Vacinações

Um estudo aberto, randomizado¹¹ de Fase 3b, avaliou o uso concomitante de Ocrevus® e várias vacinas inativadas, em adultos entre 18 e 55 anos de idade com formas recorrentes de esclerose múltipla² (68 indivíduos em tratamento com Ocrevus® no momento da vacinação e 34 indivíduos não submetidos a tratamento com Ocrevus® no momento da vacinação). A exposição concomitante a Ocrevus® atenuou as respostas de anticorpos²³ contra a vacina⁸⁶ contendo toxóide tetânico, polissacarídeo pneumocócico, vacinas conjugadas pneumocócicas e vacinas contra influenza¹⁰² sazonais inativadas. O impacto da atenuação observada na eficácia da vacina⁸⁶ nesta população de pacientes é desconhecido. A segurança e a eficácia das vacinas vivas ou atenuadas administradas concomitantemente com Ocrevus® não foram avaliadas (vide “Advertências e Precauções”).

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Ocrevus® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2–8°C). Manter o frasco-ampola dentro do cartucho para proteger da luz. Não congelar. Não agitar.

Ocrevus® é uma solução sem conservantes, estéril, clara ou ligeiramente opalescente, e incolor a marrom pálida fornecida em uma caixa contendo uma ampola de dose única de 300 mg/10 mL (30 mg/mL). Antes do início da infusão intravenosa, o conteúdo da bolsa de infusão deve estar em temperatura ambiente.

Utilizar a solução de infusão preparada imediatamente. Se não for usada imediatamente, armazenar até 24 horas no refrigerador entre 2–8°C e 8 horas em temperatura ambiente até 25°C, incluindo o tempo de infusão.

Caso a infusão intravenosa não possa ser concluída no mesmo dia, descartar a solução restante.

Este medicamento possui prazo de validade 18 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Ocrevus® é uma solução para infusão intravenosa sem conservantes, estéril, clara ou ligeiramente opalescente, e incolor a marrom pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Ocrevus® deve ser preparado por profissional de saúde¹ usando técnica asséptica. Utilize agulha e seringa¹⁰³ estéreis para a preparação da solução diluída para infusão. Não é recomendável o uso de dispositivos de transferência de sistema fechado (Closed System Transfer Devices - CSTD) para a preparação de Ocrevus®, uma vez que não há evidências sobre a compatibilidade desses dispositivos com o produto.

O produto não contém conservantes e se destina a uso único.

Inspecionar visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração antes da administração. Não usar a solução se houver descoloração ou se a solução contiver discreta quantidade de material particulado estranho. Não agitar.

Retirar a dose pretendida e diluir em uma bolsa de infusão contendo Injeção²⁸ de Cloreto de Sódio 0,9%, até uma concentração final do medicamento de aproximadamente 1,2 mg/mL.

• Retirar 10 mL (300 mg) de Ocrevus® e injetar em 250 mL
• Retirar 20 mL (600 mg) de Ocrevus® e injetar em 500 mL

Não usar outros diluentes para diluir Ocrevus® uma vez que seu uso não foi testado. O produto não contém conservantes e destina-se somente a uso único.

A solução para infusão diluída precisa ser administrada usando um equipo de infusão com filtro de linha de 0,2 ou 0,22 mícron.

Antes de iniciar a infusão IV, o conteúdo da bolsa de infusão precisar estar em temperatura ambiente para evitar uma reação de infusão decorrente de aplicação de solução com temperatura baixa.

Avaliações antes da Primeira Dose de Ocrevus®

Teste do Vírus⁶⁶ da Hepatite⁸² B: Antes de iniciar Ocrevus®, realizar o teste do vírus⁶⁶ da Hepatite⁸² B (HBV). Ocrevus® é contraindicado para pacientes¹⁰ com HBV ativo confirmado por resultados positivos para os testes de HBsAg e anti-HBV. Para pacientes¹⁰ negativos para o antígeno¹⁶ de superfície (HBsAg) e positivos para o anticorpo¹⁷ antinuclear do HB (HBcAb+) ou que sejam portadores de HBV (HBsAg+), consultar especialistas em doença hepática⁸⁴ antes de iniciar e durante o tratamento (vide “Advertências e Precauções”).

Antes de iniciar Ocrevus®, realizar dosagem quantitativa sérica de imunoglobulinas⁸⁹ (vide Advertências e Precauções). Para pacientes¹⁰ com imunoglobulina⁹⁰ sérica baixa, consulte um especialista em imunologia antes de iniciar o tratamento com Ocrevus®.

Vacinações: Como a vacinação com vacinas vivas-atenuadas ou vivas não é recomendada durante o tratamento e após a descontinuação até a repleção das células¹⁹ B, administrar todas as imunizações necessárias de acordo com as diretrizes de imunização⁸⁵ pelo menos 4 semanas antes do início de Ocrevus® para vacinas vivas ou vivas atenuadas e, sempre que possível, pelo menos 2 semanas antes do início do Ocrevus® para vacinas inativadas (vide “Advertências e Precauções” e “Características Farmacológicas”).

Preparo antes de cada Infusão

Avaliação de infecção⁴⁰: Antes de cada infusão de Ocrevus®, determinar se há uma infecção⁴⁰ ativa. Em caso de infecção⁴⁰ ativa, postergar a infusão de Ocrevus® até que a infecção⁴⁰ seja resolvida (vide “Advertências e Precauções”).

Pré-medicação recomendada

Pré-medicar com 100 mg de metilprednisolona (ou um corticosteroide equivalente) administrado por via intravenosa aproximadamente 30 minutos antes de cada infusão de Ocrevus® para reduzir a frequência e a gravidade de reações à infusão (vide “Advertências e Precauções”). Pré-medicar com um anti-histamínico (ex.: difenidramina) aproximadamente 30-60 minutos antes de cada infusão de Ocrevus® para reduzir a frequência e a gravidade de reações à infusão.

A adição de um antipirético⁶² (ex. acetaminofeno) também pode ser considerada.

Dosagem recomendada e administração da dose

• Administrar Ocrevus® sob rigorosa supervisão de um profissional de saúde¹ experiente com acesso a suporte médico apropriado para controlar reações severas como reações sérias à infusão.
• Dose inicial: infusão intravenosa de 300 mg, seguida, duas semanas depois, por uma segunda infusão intravenosa de 300 mg.
• Doses subsequentes: infusão intravenosa única de 600 mg a cada 6 meses.
• Observar o paciente por pelo menos uma hora após o término da infusão (vide “Advertências e Precauções”).

Se os pacientes não apresentaram uma reação relacionada à infusão séria com qualquer infusão anterior de Ocrevus®, uma infusão mais curta (2 horas) pode ser administrada para as doses subsequentes (vide tabela 3, opção 2) [vide itens “Reações Adversas” e “Resultados de Eficácia”].

Tabela 3. Dose Recomendada, Velocidade da Infusão e Duração da Infusão para EMR e EMPP zzzz

¹ As soluções de Ocrevus® para infusão intravenosa são preparadas por diluição do medicamento em uma bolsa de infusão contendo Injeção²⁸ de Cloreto de Sódio 0,9%, até uma concentração final do medicamento de aproximadamente 1,2 mg/mL.
² Administrar a primeira Dose Subsequente 6 meses após a Infusão 1 da Dose Inicial.
³ O tempo de infusão pode ser mais longo se a infusão for interrompida ou retardada (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Doses postergadas ou omitidas

Se uma infusão planejada de Ocrevus® for omitida, administrar Ocrevus® assim que possível; não aguardar até a próxima dose programada. Redefinir o cronograma de dosagem para administrar a próxima dose sequencial 6 meses depois que a dose omitida for administrada. As doses de Ocrevus® devem ter um intervalo de pelo menos 5 meses (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Modificações da dose por causa de reações à infusão

As modificações da dose em resposta a reações à infusão dependem da gravidade.

Reações à infusão de risco à vida

Interromper imediatamente e descontinuar permanentemente Ocrevus® se houver sinais⁸¹ de uma reação à infusão de risco à vida ou incapacitante (vide “Advertências e Precauções”). Fornecer tratamento de suporte apropriado.

Reações à infusão severas

Interromper imediatamente a infusão e administrar tratamento de suporte apropriado, conforme necessário (vide “Advertências e Precauções”). Reiniciar a infusão somente depois que todos os sintomas⁷⁴ tiverem sido resolvidos. Ao reiniciar, começar na metade da velocidade de infusão da ocasião do início da reação à infusão (vide “Posologia e Modo de Usar”). Se esta velocidade for tolerada, aumentar a velocidade conforme descrito na Tabela 3. Essa alteração na velocidade aumentará a duração total da infusão, mas não a dose total.

Reações à infusão leves a moderadas

Reduzir a velocidade de infusão para metade da velocidade do início da reação à infusão e manter a velocidade reduzida por pelo menos 30 minutos (vide “Advertências e Precauções”). Se esta velocidade for tolerada, aumentar a velocidade conforme descrito na Tabela 3. Esta alteração na velocidade aumentará a duração total da infusão, mas não a dose total.

Incompatibilidades

Não foram observadas incompatibilidades entre Ocrevus® e bolsas de policloreto de vinila (PVC) ou poliolefina (PO) e conjuntos de administração intravenosa (IV).

Não use outros diluentes para diluição de Ocrevus® porque seu uso não foi testado.

Instruções especiais para administração

Crianças e adolescentes: A segurança e a eficácia de Ocrevus® em crianças e adolescentes (< 18 anos) não foram estudadas.

Pacientes idosos: Estudos clínicos de Ocrevus® não incluíram quantidades suficientes de indivíduos com idade de 65 ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente de indivíduos mais jovens.

Insuficiência renal²⁵: Pacientes com comprometimento renal²⁶ leve foram incluídos nos estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrevus® foi observada nesses pacientes.

Insuficiência hepática²⁷: Pacientes com comprometimento hepático leve foram incluídos em estudos clínicos. Nenhuma alteração significativa na farmacocinética de Ocrevus® foi observada nesses pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

REAÇÕES ADVERSAS

A segurança do Ocrevus® foi avaliada em 1.311 pacientes em estudos clínicos de EM, o que inclui 825 pacientes em estudos clínicos com controle ativo (EMR) e 486 pacientes em estudo controlado com placebo³ (EMPP).

Formas recorrentes de EM

Em estudos clínicos controlados por medicamento ativo (Estudo 1 e Estudo 2), 825 pacientes com EMR receberam Ocrevus® 600 mg por via intravenosa a cada 24 semanas (o tratamento inicial foi administrado como duas infusões separadas de 300 mg nas Semanas 0 e 2) (vide “Resultados de Eficácia”). A exposição geral nos períodos de tratamento controlado de 96 semanas foi de 1448 pacientes-anos.

As reações adversas mais comuns nos estudos de EMR (incidência⁶¹ ≥ 10%) foram infecções³³ do trato respiratório superior e reações à infusão. A Tabela 4 resume as reações adversas que ocorreram nos estudos de EMR (Estudo 1 e Estudo 2).

Tabela 4. Reações Adversas em Pacientes Adultos com EMR com uma Incidência⁶¹ de pelo menos 5% para Ocrevus® e Maior do que REBIF

¹ A primeira dose foi administrada como duas infusões separadas de 300 mg nas Semanas 0 e 2.

Reações adversas em pacientes que receberam uma infusão de 2 horas

No estudo clínico 04, designado para caracterizar o perfil de segurança de uma infusão mais curta (2 horas) de Ocrevus® em pacientes com esclerose múltipla² remitente-recorrente, a incidência⁶¹, intensidade e tipos de sintomas⁷⁴ de reações relacionadas à infusão foram consistentes com aqueles observados quando a infusão foi administrada por 3,5 horas.

No estudo clínico 04 desenhado para caracterizar o perfil de segurança de infusões mais curtas de Ocrevus® (2 horas) em pacientes com esclerose múltipla² remitente-recorrente, a incidência⁶¹, intensidade e tipo de sintomas⁷⁴ de reações relacionadas à infusão foram consistentes com àqueles observados quando a infusão foi administrada por 3,5 horas. O número global de intervenções necessárias foi baixo em ambos os grupos de infusão, no entanto, foram necessárias mais intervenções para gerir reações relacionadas à infusão (diminuição da velocidade ou interrupções temporárias) no grupo de infusão mais curta (2 horas), em comparação com o grupo de infusão de 3,5 horas (8,7 % vs 4,8%, respetivamente).

EM primária progressiva

Em um estudo clínico controlado por placebo³ (Estudo 3), 486 pacientes com EMPP, no total, receberam um ciclo de Ocrevus® (600 mg de Ocrevus® administrado como duas infusões separadas de 300 mg com um intervalo de duas semanas) administrado por via intravenosa a cada 24 semanas e 239 pacientes receberam placebo³ por via intravenosa (vide “Resultados de Eficácia”). A exposição total no período de tratamento controlado foi de 1416 pacientes-anos, com uma duração mediana de tratamento de 3 anos.

As reações adversas mais comuns no estudo de EMPP (incidência⁶¹ ≥ 10%) foram infecções³³ do trato respiratório superior, reações à infusão, infecções³³ cutâneas⁶⁴, e infecções³³ do trato respiratório inferior. A Tabela 5 resume as reações adversas que ocorreram no estudo de EMPP (Estudo 3).

Tabela 5. Reações Adversas em Pacientes Adultos com EMPP com uma Incidência⁶¹ de pelo menos 5% para Ocrevus® e Maior do que Placebo³

¹ Uma dose de Ocrevus® (600 mg administrada como duas infusões separadas de 300 mg com um intervalo de duas semanas).

Anormalidades Laboratoriais

Redução das imunoglobulinas⁸⁹

Ocrevus® diminuiu o total de imunoglobulinas⁸⁹, com o maior declínio observado nos níveis de IgM. Entretanto, a redução dos níveis de IgG foi associada a um aumento na taxa de infecções³³ sérias.

Nos estudos controlados por medicamento ativo (EMR) (Estudo 1 e Estudo 2), a proporção de pacientes na visita basal que relataram IgG, IgA e IgM abaixo do limite inferior do normal (LIN) em pacientes tratados com Ocrevus® foi de 0,5%, 1,5% e 0,1%, respectivamente. Após o tratamento, a proporção de pacientes tratados com Ocrevus® que relataram IgG, IgA e IgM abaixo do LIN em 96 semanas foi de 1,5%, 2,4% e 16,5%, respectivamente.

No estudo controlado por placebo³ (EMPP) (Estudo 3), a proporção de pacientes na visita basal que relataram IgG, IgA e IgM abaixo do LIN em pacientes tratados com Ocrevus® foi de 0,0%, 0,2% e 0,2%, respectivamente. Após o tratamento, a proporção de pacientes tratados com Ocrevus® que relataram IgG, IgA e IgM abaixo do LIN em 120 semanas foi de 1,1%, 0,5% e 15,5%, respectivamente.

Os dados agrupados de estudos clínicos de Ocrevus® (EMR e EMPP) e sua fase aberta open-label (até aproximadamente 7 anos de exposição ao Ocrevus®) demostraram uma associação entre níveis reduzidos de IgG e taxas aumentadas de infecções³³ sérias. O tipo, gravidade, latência¹⁰⁶, duração e desfecho das infecções³³ sérias (ISs) observadas durante episódios de imunoglobulinas⁸⁹ abaixo do LIN foram consistentes com as infecções³³ sérias gerais observadas em pacientes tratados com Ocrevus®.

Redução dos níveis de neutrófilos¹⁰⁷

No estudo clínico de EMPP (Estudo 3), ocorreu redução nas contagens de neutrófilos¹⁰⁷ em 13% dos pacientes tratados com Ocrevus® em comparação com 10% nos pacientes com placebo³. A maioria das contagens de neutrófilos¹⁰⁷ reduzidas foi observada somente uma vez para um determinado paciente tratado com Ocrevus® e estavam entre LIN – 1,5 x 109/L e 1,0 x 109/L. De modo geral, 1% dos pacientes no grupo com Ocrevus® apresentou contagens de neutrófilos¹⁰⁷ inferiores a 1,0 x 109/L e estas não estavam associadas a uma infecção⁴⁰.

Imunogenicidade

Assim como todas as proteínas¹⁰⁸ terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade. Os dados de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e da especificidade dos métodos de teste usados. Além disso, a incidência⁶¹ observada de um resultado positivo em um método de teste pode ser influenciada por vários fatores, incluindo manuseio da amostra, momento da coleta da amostra, interferência medicamentosa, medicação concomitante e doença subjacente. Portanto, a comparação da incidência⁶¹ de anticorpos²³ ao Ocrevus® com a incidência⁶¹ de anticorpos²³ a outros produtos pode ser enganosa.

Os pacientes nos estudos de EM (Estudo 1, Estudo 2 e Estudo 3) foram testados em diversos momentos (na visita basal e a cada 6 meses após o tratamento, pela duração o estudo) para anticorpos²³ anti-medicamento (ADAs). Dos 1311 pacientes tratados com Ocrevus®, 12 (~1%) foram positivos para ADAs, dos quais 2 pacientes foram positivos para anticorpos²³ neutralizantes. Esses dados não são adequados para avaliar o impacto de ADAs na segurança e eficácia de Ocrevus®.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas descritas abaixo foram identificadas durante o período pós-comercialização de Ocrevus®. Como se

tratam de reações reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável a frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Infecções³³ graves causadas pelo vírus⁶⁶ do herpes foram identificadas durante o período pós-comercialização de Ocrevus®. As seguintes reações adversas sérias são discutidas mais detalhadamente em outras seções da bula:

• Reações à Infusão (vide “Advertências e Precauções”);
• Infecções³³ (vide “Advertências e Precauções”);
• Malignidades (vide Advertências e Precauções”).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

A experiência em estudos clínicos é limitada com doses mais altas do que a dose intravenosa aprovada de Ocrevus®. A maior dose testada até hoje em pacientes com EM é de 2000 mg, administrada na forma de duas infusões IV de 1000 mg separadas por 2 semanas (estudo Fase II de pesquisa de dose em EMRR). As reações adversas à droga foram compatíveis com o perfil de segurança para Ocrevus® nos estudos clínicos de referência.

Não existe nenhum antídoto¹⁰⁹ específico para o caso de superdose; interrompa imediatamente a infusão e observe o paciente verificando se há o aparecimento de reações relacionadas à infusão (vide item “Advertências e Precauções -Reações à Infusão”).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS – 1.0100.0666
Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz - CRF-RJ nº 6942

Fabricado por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha

Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça

Importado por: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
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