

Valpi
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
VALPI
divalproato de sódio
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de liberação prolongada 500 mg: embalagens com 10 ou 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de divalproato de sódio contém:
divalproato de sódio..........................................................................................................................538,1 mg
(equivalente a 500 mg de ácido valproico).}
Excipientes: celulose microcristalina, lactose1 monoidratada, hipromelose, sorbato de potássio, dióxido de silício, macrogol, copovidona, polidextrose, triglicerídeos de cadeia média, dióxido de titânio e óxido de ferro preto.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Mania: Valpi é indicado para o tratamento de episódios agudos de mania ou mistos associados ao transtorno afetivo bipolar (TAB), com ou sem características psicóticas, em pacientes adultos. Os sintomas2 típicos de um episódio de mania (período no qual o paciente pode apresentar humor anormal e persistentemente elevado, expansivo ou irritável) incluem: agitação, diminuição da necessidade de sono, pensamentos acelerados, aceleração do ritmo da fala, hiperatividade motora, fuga de ideias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade.
Epilepsia3: Valpi é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, no tratamento de pacientes (adultos e crianças acima de 10 anos) com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.
Prevenção da Enxaqueca4: Valpi é indicado à prevenção da enxaqueca4 em pacientes adultos. Não há evidências de que seja útil no tratamento agudo5 de enxaquecas6.
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O divalproato de sódio é a substância ativa de Valpi. O divalproato de sódio é dissociado em íon7 valproato no trato gastrintestinal.
O tratamento com divalproato de sódio, em alguns casos, pode produzir sinais8 de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Valpi é contraindicado para menores de 10 anos de idade.
Valpi é contraindicado para uso por pacientes com:
- Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou demais componentes da fórmula;
- Doença ou disfunção no fígado9 significativas;
- Conhecida síndrome10 de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir a síndrome10;
- Distúrbio do ciclo da ureia11 (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia no sangue12;
- Porfiria13 – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina14 do sangue12.
Valpi é contraindicado na prevenção da enxaqueca4 em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Quando este medicamento é utilizado para prevenção da enxaqueca4 o risco de utilização em mulheres grávidas supera claramente qualquer possível benefício da droga.
Categoria de risco: X.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
A possibilidade de gravidez15 deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com Valpi.
O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas16 e realização de testes de coagulação17 antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente, pois pode haver alteração nas plaquetas16 e coagulação17 sanguínea. O aparecimento de hemorragia18, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação17 do paciente são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia.
Divalproato de sódio pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.
Hepatotoxicidade19 (toxicidade20 no fígado9)/ disfunção hepática21: houve casos fatais de insuficiência22 do fígado9 em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado9. Toxicidade20 no fígado9 grave ou fatal pode ser precedida por sintomas2 não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia23, inchaço24 facial, falta de apetite e vômito25. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas26, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade20 no fígado9. A experiência em epilepsia3 tem indicado que a incidência27 de hepatotoxicidade19 fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado9 significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado9 progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas2, o médico deve ser imediatamente procurado.
Pancreatite28 (inflamação29 no pâncreas30): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito25 e/ou falta de apetite, podem ser sintomas2 de pancreatite28. Na presença destes sintomas2, deve-se procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite28 envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam divalproato de sódio. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a pancreatite28 recorreu após nova tentativa com divalproato de sódio.
Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática31 aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática21 têm sido reportadas em pacientes com síndrome10 neurometabólica hereditária causada por mutação32 no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, síndrome10 de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome10.
Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas2 sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia33 inexplicável, epilepsia3 refratária (focal, mioclônica34), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora35, neuropatia36 sensomotora axonal, miopatia37, ataxia38 cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea39 complicada com aura occipital. O teste para mutação32 de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem. Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão40 hepática21 aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática21.
Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com divalproato de sódio devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas2. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde41.
Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de divalproato de sódio com antibióticos carbapenêmicos não é recomendado.
Trombocitopenia42 (diminuição no número de plaquetas16): a trombocitopenia42 pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu médico contra a possibilidade de maior incidência27 de eventos adversos.
Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado9 normais. Pacientes que desenvolverem sinais8 ou sintomas2 de alteração das funções do cérebro43 por aumento de amônia no sangue12 inexplicável, estado de apatia23, vômito25 e mudanças no status mental durante o tratamento com divalproato de sódio devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia44 (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado.
Elevações de amônia sem sintomas2 são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma45 pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação do tratamento deve ser considerada.
Distúrbios do ciclo da ureia11 (DCU): foi relatada encefalopatia33 hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro43 por aumento de amônia no sangue12), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com divalproato de sódio em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia11.
Hipotermia44 (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada associada à terapia com divalproato de sódio, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem hipotermia44, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia46 (estado de apatia23), confusão, coma47 e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório.
Atrofia48 Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização, de atrofia48 (reversível e irreversível) do cérebro43 e do cerebelo49, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon7 valproato. Em alguns casos, a recuperação foi acompanhada por sequelas50 permanentes. Observou-se prejuízo psicomotor51 e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia48 cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais8 de atrofia48 cerebral.
Reação de hipersensibilidade em múltiplos órgãos: foram raramente relatadas após o início da terapia com o valproato em adultos e crianças. Os pacientes tipicamente, mas não exclusivamente, apresentaram febre52 e reações de sensibilidade na pele53, com envolvimento de outros órgãos. Outras manifestações associadas podem incluir aumento dos gânglios54, inflamação29 no fígado9 (hepatite55), anormalidade de testes de função do fígado9, anormalidades hematológicas, coceira, inflamação29 dos tecidos do rim56, volume menor de urina57, síndrome10 hepatorrenal (envolvendo o fígado9 e os rins58), dor nas articulações59 e fraqueza. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais8 e sintomas2 de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado pelo médico.
Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico imediatamente.
Aumento do risco de câncer60: não é conhecido até o momento.
Aumento do risco de mutações: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações cromossômicas poderia estar associada com epilepsia3.
Fertilidade: a administração de divalproato de sódio pode afetar a fertilidade em homens61. Nos poucos casos em que o divalproato de sódio foi trocado/descontinuado ou a dose diária reduzida, a diminuição em potencial de fertilidade masculina foi relatada como reversível na maioria, mas não em todos os casos, e concepções bem-sucedidas também foram observadas. Amenorreia62 (ausência de menstruação63), ovários64 policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres.
Resíduos de medicamento nas fezes: foram raramente relatados. É recomendado que a concentração sanguínea de valproato seja checada em pacientes que apresentam resíduos do medicamento nas fezes.
Cuidados e advertências para populações especiais
Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos acidentais, infecção65, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes.
Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação66, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.
Uso em crianças: a segurança e a eficácia do divalproato de sódio para a profilaxia da migrânea39 não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos. A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de crises parciais complexas, crises de ausência simples e complexa e crises múltiplas, que inclui crise de ausência não foram estudadas em pacientes pediátricos abaixo de 10 anos. O uso de divalproato de sódio de liberação estendida não é recomendado para a prevenção de enxaqueca4 em crianças. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, divalproato de sódio só deve ser usado após a falha de outros anticonvulsivantes. Crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade20 no fígado9 fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos.
Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o divalproato de sódio tem um alto potencial de induzir doenças congênitas26 e crianças expostas ao produto durante a gravidez15 têm um alto risco de malformações67 congênitas26 e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso68.
Verificou-se que o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais como em humanos.
Seu médico deve assegurar que:
- As circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessárias para redução dos riscos;
- O potencial de gravidez15 seja avaliado para todas as pacientes do sexo feminino;
- A paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de doenças congênitas26 e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso68 em crianças expostas ao produto durante a gravidez15;
- A paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um exame de gravidez15 antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade;
- A paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o
- tratamento com divalproato de sódio;
- A paciente tenha entendido a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em mania, epilepsia3 e/ou profilaxia da migrânea39;
- A paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção69 e antes de interromper os métodos contraceptivos;
- A paciente tenha entendido os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de divalproato de sódio e a necessidade urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar grávida;
- A paciente tenha recebido um guia do paciente.
Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez15.
Crianças e adolescentes do sexo feminino:
- O médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a necessidade de informá-lo assim que a paciente utilizando divalproato de sódio fique menstruada pela primeira vez (menarca70);
- O médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas26 e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso68, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gravidez15;
- Para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com divalproato de sódio e considerar alternativas para o tratamento. Caso o divalproato de sódio seja o único tratamento adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.
A possibilidade de gravidez15 deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com Valpi.
Contracepção71: mulheres em idade fértil que estejam utilizando divalproato de sódio devem utilizarmétodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar providas de informações completas quanto à prevenção a gravidez15 e devem ser orientadas quanto ao risco da não utilização de métodos contraceptivos efetivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz e único (como dispositivo ou implante72 intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção71, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto a escolha do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha amenorreia62, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção71 eficaz.
Revisão anual do tratamento: deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o divalproato de sódio foi a escolha mais adequada para a paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações67 congênitas26 e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino.
Planejamento da gravidez15
- Para a indicação de epilepsia3, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá reavaliar o tratamento com divalproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção69 e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de divalproato para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar. Se, apesar dos riscos conhecidos de divalproato de sódio na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá receber divalproato de sódio para o tratamento de epilepsia3. Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da formulação de liberação prolongada para se evitar altos picos de concentração plasmática.
- Para as indicações de mania e profilaxia da migrânea39, se a paciente estiver planejando engravidar, o médico especialista deverá ser consultado e o tratamento com divalproato de sódio deverá ser descontinuado e, se necessário, deverá ser feita uma transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção69 e antes de interromper os métodos contraceptivos.
Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epiléptico com hipóxia73 podem acarretar risco de morte para a mãe e para o bebê.
Todas as pacientes expostas ao divalproato de sódio durante a gestação devem realizar um monitoramento pré-natal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural74 ou outras malformações67.
As evidências disponíveis não indicam que a suplementação75 com folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no tubo neural74, que podem ocorrer em qualquer gestação.
O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com divalproato de sódio e consultar o médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou engravide.
Para tratamento de Mania e Epilepsia3
Categoria de risco: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez15.
Malformações67 congênitas26: filhos de mulheres com epilepsia3 expostas a monoterapia com divalproato de sódio durante a gravidez15 apresentaram mais malformações67 congênitas26. Esse risco é maior do que na população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de malformações67 incluem defeitos do tubo neural74, dismorfismo facial, fissura76 de lábio77 e palato78, crânio79-ostenose, problemas cardíacos, defeitos dos rins58, vias urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo. A exposição no útero80 ao divalproato de sódio pode resultar em malformação81 ocular que foram reportados juntamente com outras más formações congênitas26.
Essa má formação ocular pode afetar a visão82.
A exposição no útero80 ao divalproato de sódio também pode resultar em deficiência/perda auditiva devido a malformações67 da orelha83 e/ou nariz84 (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade20 direta na função auditiva. Os casos descrevem surdez unilateral e bilateral ou deficiência auditiva. Monitoramento de sinais8 e sintomas2 de ototoxicidade85 é recomendado.
Transtornos de desenvolvimento: a exposição ao divalproato de sódio durante a gestação pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O exato período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída.
Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gestação têm um maior risco de apresentar transtornos relacionados ao autismo em comparação com a população geral. Os dados disponíveis sugerem que crianças expostas ao valproato durante a gestação apresentam risco aumentado de a desenvolver transtornos de deficit de atenção/hiperatividade (TDAH) comparados com a população em geral.
Risco em neonatos86
Casos de síndrome10 hemorrágica87 foram relatados muito raramente em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez15. Essa síndrome10 hemorrágica87 está relacionada com trombocitopenia42 (diminuição do número de plaquetas16 do sangue12), hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio88 do sangue12) e/ou a diminuição de outros fatores de coagulação17. A afibrinogenemia (caso em que o sangue12 não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. A contagem plaquetária, testes e fatores de coagulação17 devem ser investigados em neonatos86. Casos de hipoglicemia89 (baixos níveis de açúcar90 no sangue12) foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante o terceiro trimestre da gravidez15. Casos de hipotireoidismo91 foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez15. Síndrome10 de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia92, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato no último trimestre da gravidez15.
Lactação93: o divalproato de sódio é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis sanguíneos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos86/crianças lactentes94 de mães tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da amamentação95 ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação95 para a criança e o benefício da terapia para a paciente.
Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: uma vez que o divalproato de sódio pode produzir alterações do sistema nervoso central96, especialmente quando combinado com outras substâncias com efeito semelhante, por exemplo: álcool, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que não fiquem sonolentos com o uso deste medicamento.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Medicamentos que administrados junto ao valproato podem alterar sua depuração:
Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do valproato
Antidepressivos: pouco efeito na depuração do valproato.
Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato, levando a alterações das concentrações do valproato no sangue12:
Ácido acetilsalicílico: a concentração de valproato no sangue12 pode aumentar.
Antibióticos carbapenêmicos (ex.: ertapenem, imipenem e meropenem): pode levar a redução significante de valproato no sangue12.
Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue12 e aumento das crises epiléticas.
Felbamato: pode levar ao aumento de valproato no sangue12.
Rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue12.
Inibidores da protease97 (ex.: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato no sangue12.
Dipirona: a dipirona pode diminuir os níveis séricos de valproato quando coadministrado, o que pode resultar na eficácia clínica do valproato potencialmente diminuída. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle da convulsão98 ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato conforme apropriado.
Colestiramina: pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no sangue12.
Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância: antiácidos99, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, clozapina, lítio, lorazepam, olanzapina, rufinamida.
Medicamentos com outras interações:
Amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de divalproato de sódio e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade20. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.
Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17% enquanto os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto do divalproato de sódio e da CBZ em pacientes epilépticos.
Clonazepam: o uso concomitante de divalproato de sódio e de clonazepam pode levar a estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.
Diazepam: a administração conjunta de divalproato de sódio aumentou a fração livre de diazepam.
Etossuximida: o divalproato de sódio inibe o metabolismo100 de etossuximida.
Lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com divalproato de sódio. Fenobarbital: o divalproato de sódio inibe o metabolismo100 do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade20 neurológica.
Fenitoína: há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de divalproato de sódio e fenitoína em pacientes com epilepsia3. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.
Primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto, pode também estar envolvida em interação semelhante à do divalproato de sódio com fenobarbital.
Propofol: pode ocorrer interação significante entre divalproato de sódio e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando administrado em conjunto com divalproato de sódio, a dose de propofol deve ser reduzida.
Nimodipino: tratamento em conjunto com ácido valproico pode aumentar a concentração sanguínea de nimodipino até 50%.
Tolbutamida: aumento de tolbutamida em pacientes tratados com divalproato de sódio.
Canabidiol: interação medicamentosa entre valproato e canabidiol pode resultar em um risco aumentado de elevação das transaminases (enzimas do fígado9).
O monitoramento hepático adequado deve ser realizado quando o valproato é usado com canabidiol e redução de dose ou descontinuação devem ser considerados em caso de anomalias significativas dos parâmetros hepáticos.
Topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com divalproato de sódio foi associada a hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia33 (alterações das funções do cérebro43), além de hipotermia44 (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas2 de encefalopatia33 por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva101 ou vômito25. Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado9 podem requerer maior atenção.
Varfarina: o divalproato de sódio aumentou a fração de varfarina no sangue12.
Zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV102, a depuração da zidovudina diminuiu após a administração de divalproato de sódio.
Quetiapina: em conjunto com divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia103 (redução no número de neutrófilos104 no sangue12) ou leucopenia105 (redução no número de leucócitos106 no sangue12).
Exame laboratorial: o valproato é eliminado parcialmente pela urina57, como metabólito107 cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina57.
Irritação gastrintestinal: administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou uma elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrintestinal.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde41.
ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas: comprimidos revestidos de cor cinza, oblongos e lisos em ambas as faces.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Os comprimidos revestidos de liberação prolongada de Valpi são de uso oral e devem ser ingeridos uma única vez ao dia. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, sem serem partidos, nem triturados, nem mastigados.
Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com divalproato de sódio somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O divalproato de sódio deve ser prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez15, conforme descrito no item “3. Quando não devo usar este medicamento?” e “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.
MANIA
Dose inicial recomendada: 25 mg/kg/dia administrados uma única vez ao dia. A dose deve ser aumentada pelo médico o mais rápido possível para se atingir a dose terapêutica108 mais baixa capaz de produzir o efeito clínico desejado.
Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.
Embora seja senso comum que o tratamento farmacológico após a resposta aguda em mania seja desejável, tanto para a manutenção da resposta inicial quanto para a prevenção de novos episódios maníacos, não há dados obtidos sistematicamente para dar suporte aos benefícios de divalproato de sódio no tratamento prolongado (isto é, além de 3 meses).
EPILEPSIA3
Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15 mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada, administrados uma vez ao dia.
Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.
Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepilépticos, as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com divalproato de sódio ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação ao aumento da frequência das convulsões. Seu médico dará a orientação necessária para o seu tratamento.
Interrupção do tratamento: os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.
PREVENÇÃO DA ENXAQUECA4
Dose inicial recomendada: 500 mg uma vez ao dia (durante uma semana) sendo que alguns pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg uma vez ao dia (após a primeira semana). Embora doses de divalproato de sódio diferentes de 1000 mg uma vez ao dia não tenham sido avaliadas em pacientes com enxaqueca4, a faixa de dose eficaz de divalproato de sódio comprimidos de liberação entérica varia de 500 a 1000 mg/dia nestes pacientes.
A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista na prevenção da enxaqueca4. O tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelos pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente reconsiderados nas revisões do tratamento.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido, nem aberto e nem mastigado.
O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose do medicamento, pule a dose esquecida.
Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose esquecida.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
A classificação da frequência das reações adversas deve seguir os seguintes parâmetros:
Frequência das Reações Adversas |
Parâmetros |
>= 1/10 (>= 10%) |
muito comum |
>=1/100 e < 1/10 (>= 1% e <10%) |
comum (frequente) |
>= 1/1.000 e < 1/100 (>= 0,1% e < 1%) |
incomum (infrequente) |
>= 1/10.000 e < 1/1.000 (>= 0,01% e < 0,1%) |
rara |
<= 1/10.000 (< 0,01%) |
muito rara |
Não pode ser estimada |
desconhecida |
Sistemas |
Frequência |
Reação adversa |
Alterações congênitas26, |
Malformações67 congênitas26 e distúrbios de desenvolvimento – ver item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”. |
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Desconhecida |
Porfiria13 aguda |
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Alterações do sistema sanguíneo e linfático109 |
Comum |
Trombocitopenia42 |
Incomum |
Anemia110, anemia110 hipocrômica, leucopenia105 e trombocitopenia42 púrpura111. |
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Desconhecida |
Agranulocitose112, deficiência de anemia110 folato, anemia110 macrocítica, anemia110 aplástica, falência da medula óssea113, eosinofilia114, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia115 e inibição da agregação plaquetária. |
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Comum |
Aumento de peso e perda de peso. |
Investigações |
Incomum |
Aumento da alanina aminotransferase1, aumento do aspartato aminotransferase, aumento da creatinina116 sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato117 desidrogenase sanguíneo1, aumento de ureia11 sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de testes de função do fígado91, aumento de iodo ligado à proteína e diminuição da contagem de glóbulos brancos. |
Desconhecida |
Aumento de bilirrubina118 sérica1 e diminuição de carnitina, anormalidade do teste de função da tireoide119. |
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Alteração do sistema nervoso68 |
Muito comum |
Sonolência, tremor |
Comum |
Amnesia120, ataxia38, tontura121, disgeusia122, cefaleia123, nistagmo124, parestesia125 e alteração da fala. |
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Incomum |
Afasia126, incoordenação motora, disartria127, distonia128, encefalopatia332, hipercinesia92, hiperreflexia129, hipertonia130, hipoestesia131, hiporreflexia, convulsão983, estupor, discinesia tardia132 e alteração na visão82. |
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Desconhecida |
Asteríxis, atrofia48 cerebelar4, atrofia48 cerebral4, desordem cognitiva101, coma47, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da memória, parkinsonismo, hiperatividade psicomotora35, habilidades psicomotoras prejudicadas e sedação1335 |
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Alteração do labirinto134 e ouvido |
Comum |
Zumbido no ouvido135 |
Incomum |
Surdez6, distúrbio auditivo, hiperacusia e vertigem136. |
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Desconhecida |
Dor de ouvido |
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Alteração respiratória, torácica e mediastino137 |
Incomum |
Tosse, dispneia138, disfonia139 e epistaxe140. |
Desconhecido |
Efusão141 pleural |
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Alteração gastrintestinal |
Muito comum |
Náusea1427 |
Comum |
Dor abdominal, constipação143, diarreia144, dispepsia1457, flatulência e vômitos1467. |
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Incomum |
Incontinência147 anal, alteração anorretal, mau hálito, boca148 seca, disfagia149, eructação150, sangramento gengival, glossite151, hematêmese152, melena153, pancreatite288, tenesmo154 retal e hipersecreção salivar. |
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Desconhecida |
Distúrbios gengivais, hipertrofia155 gengivais e aumento da glândula parótida156. |
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Alteração urinária e renal157 |
Incomum |
Hematúria158, urgência159 em urinar, poliúria160 e incontinência147 |
Desconhecida |
Enurese161, síndrome10 de Fanconi9, falência renal157 e nefrite162 do tubulointersticial. |
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Alteração nos tecidos e pele53 |
Comum |
Alopecia16310, equimose164, prurido165 e rash166 cutâneo167. |
Incomum |
Acne168, dermatite169 esfoliativa, pele53 seca, eczema170, eritema nodoso171, hiperidrose172, alteração na unha, petéquias173 e seborreia174. |
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Desconhecida |
Vasculite175 cutânea176, síndrome10 de hipersensibilidade sistêmica a drogas (síndrome10 DRESS ou SHSD), eritema multiforme177, alteração do cabelo178, alteração do leito ungueal179, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson180 e necrólise epidérmica tóxica181. |
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Alteração nos tecidos conectivos e muscular esquelético |
Incomum |
Espasmo182 muscular, convulsão98 muscular e fraqueza |
Desconhecida |
Diminuição da densidade óssea, dor óssea, osteopenia, osteoporose183, rabdomiólise184 e lúpus185 eritematoso186 sistêmico187. |
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Alteração endócrina |
Desconhecida |
Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo91 e secreção inapropriada de hormônio188 antidiurético. |
Alteração do metabolismo100 e nutrição189 |
Comum |
Diminuição do apetite e aumento do apetite. |
Incomum |
Hipercalemia190, hipernatremia191, hipoglicemia89, hiponatremia192 e hipoproteinemia. |
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Desconhecida |
Deficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia, resistência à insulina193 e obesidade194. |
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Neoplasias195 benignas, malignas e não específicas (incluem cistos e pólipos196) |
Incomum |
Hemangioma de pele53 |
Desconhecido |
Síndrome10 mielodisplástica |
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Desordens vasculares197 |
Incomuns |
Hipotensão198 ortostática, palidez, desordem vascular199 periferal e vasodilatação. |
Alterações gerais e condições de administração local |
Muito comum |
Astenia200 |
Comum |
Alteração na marcha e edema201 periférico. |
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Incomum |
Dor no peito202, edema201 facial e pirexia203. |
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Desconhecida |
Hipotermia44 |
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Alteração hepatobiliar204 |
Desconhecida |
Hepatotoxicidade19 |
Alteração na mama205 e sistema reprodutivo |
Incomum |
Amenorreia62, dismenorreia206, disfunção erétil, menorragia207, alteração menstrual, metrorragia208 e hemorragia vaginal209. |
Desconhecida |
Aumento das mamas210, galactorreia211, infertilidade212 masculina12, menstruação63 irregular e ovário213 policístico. |
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Alteração psiquiátrica |
Comum |
Sonhos anormais, labilidade emocional, estado de confusão, depressão, insônia, nervosismo e pensamento anormal. |
Incomum |
Agitação, ansiedade, apatia23, catatonia, delírio214, humor eufórico, alucinação215, hostilidade e transtorno de personalidade. |
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Desconhecido |
Comportamento anormal, agressão, angústia emocional, transtorno de aprendizagem e transtorno psicótico. |
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Alteração cardíaca |
Incomum |
Bradicardia216, parada cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva217 e taquicardia218. |
Alteração nos olhos219 |
Comum |
Ambliopia220, diplopia221 |
Incomum |
Cromatopsia, olho222 ressecado, distúrbio ocular, dor nos olhos219, desordem da lacrimal, miose223 fotofobia224 e deficiência visual. |
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Alteração do sistema imunológico225 |
Desconhecida |
Reação anafilática226 e hipersensibilidade. |
Infecção65 e infestações |
Comum |
Infecção65 |
Incomum |
Bronquite, furúnculo227, gastroenterite228, herpes simples, gripe229, rinite230 e sinusite231. |
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Desconhecida |
Otite média232, pneumonia233 e infecção65 do trato urinário234. |
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Lesão40, intoxicação e complicações processuais |
Comum |
Lesão40 |
- Pode refletir em um potencial hepatotoxicidade19 séria.
- Encefalopatia33 com ou sem febre52 foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com divalproato de sódio sem evidência de disfunção hepática21 ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia33 hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia11 subjacente. Encefalopatia33 na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada.
- Considerar crises graves e verificar item“4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”.
- Reversíveis e irreversíveis. Atrofia48 cerebral também foi observada em crianças expostas ao divalproato de sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor51.
- Observado que pacientes recebendo somente divalproato de sódio, mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada235. Sedação133 normalmente diminui após a redução de outros medicamentos antiepilépticos.
- Reversíveis ou irreversíveis.
- Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia.
- Inclui pancreatite28 aguda, incluindo fatalidades.
- Observada primariamente em crianças.
- Reversíveis.
- Com eventos aumentados de hirsutismo236, virilismo, acne168, alopecia163 de padrão masculino, andrógeno237.
- Incluindo azoospermia238, análise de sêmen239 anormal, diminuição da contagem de esperma240, morfologia anormal dos espermatozoides241, aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides241.
População pediátrica
O perfil de segurança do valproato na população pediátrica é comparável ao dos adultos, mas alguns efeitos adversos as reações são mais graves ou observadas principalmente na população pediátrica. Existe um risco particular de lesão40 hepática21 grave em bebês242 e crianças pequenas, especialmente com idade inferior a três anos. Crianças pequenas também estão em risco particular de pancreatite28. Esses riscos diminuem com o aumento da idade (consulte a Seção 4).
Transtornos psiquiátricos, como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal, hiperatividade psicomotora35 e distúrbio de aprendizagem são observados principalmente na população pediátrica.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.
Doses de divalproato de sódio acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do coração243, pressão baixa e colapso244/choque245 circulatório e coma47 profundo. Nesses casos, o paciente deverá ser encaminhado imediatamente para cuidados médicos.
A presença de teor de sódio na formulação de divalproato de sódio pode resultar em excesso de sódio no sangue12 quando administrado em dose acima do recomendado.
Em situações de superdosagem, a hemodiálise246 ou hemodiálise246 mais hemoperfusão podem resultar em uma remoção significativa do medicamento. O benefício da lavagem gástrica247 ou vômito25 irá variar de acordo com o tempo de ingestão.
Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de doses elevadas de valproato de sódio sobre o sistema nervoso central96, entretanto, como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA - SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
MS - 1.0573.0518
Farmacêutica Responsável: Gabriela Mallmann - CRF-SP n° 30.138
Registrado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar São Paulo – SP
CNPJ 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira
Fabricado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Guarulhos - SP

