Bula do paciente Bula do profissional

Dacxi (10 mg)
(Bula do profissional de saúde)

BIOLAB SANUS FARMACÊUTICA LTDA

Atualizado em 25/10/2022

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Dacxi
rivaroxabana
Comprimidos 10 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido
Blíster com 30 comprimido

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Dacxi 10 mg contém:

rivaroxabana 10 mg
excipiente q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, hipromelose, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, macrogol, dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

Dacxi é indicado para a prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril.

Dacxi é indicado para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes, em adultos.

Dacxi é indicado para o tratamento de embolia pulmonar (EP) e prevenção de embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP) recorrentes, em adultos.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV)

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores.

O programa clínico de Dacxi foi elaborado para demonstrar a eficácia de Dacxi para a prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda (TVP) proximal e distal e embolia pulmonar (EP) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores. Mais de 9.500 pacientes (7.050 em cirurgia de artroplastia total do quadril e 2.531 em cirurgia de artroplastia total do joelho) foram estudados em estudos clínicos de fase III controlados, duplo-cegos, randomizados, o programa RECORD.

Dacxi em dose de 10 mg uma vez ao dia, iniciada no mínimo 6 horas após a cirurgia, foi comparada a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia, iniciada em 12 horas antes da cirurgia.

Em três estudos de fase III (ver Tabela 1), Dacxi reduziu significativamente a taxa de TEV total (qualquer TVP venograficamente detectada ou sintomática, EP não-fatal ou morte) e de TEV maior (TVP proximal, EP não-fatal e morte relacionada ao TEV), os desfechos finais (“endpoints”) de eficácia primária e secundária maior pré-especificados. Além disso, em todos os três estudos, a taxa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP não-fatal, morte relacionada a um TEV) foi menor nos pacientes tratados com Dacxi , em comparação aos pacientes tratados com enoxaparina.

O objetivo final principal de segurança, sangramento importante, mostrou taxas comparáveis para pacientes tratados com 10 mg de Dacxi , em comparação a 40 mg de enoxaparina.

Tabela 1. Resultados de eficácia e segurança dos estudos clínicos de fase III 

RECORD 1

RECORD 1

RECORD 2

 

RECORD 3

 

População do Estudo

4.541 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do quadril

2.509 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do quadril

2.531 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do joelho

Dosagem e duração do tratamento

rivaroxabana 10 mg
1x/dia 35 + 4 dias

enoxaparina 40 mg
1x/dia 35 + 4 dias

p

rivaroxabana 10 mg
1x/dia 35 + 4 dias

enoxaparina 40 mg
1x/dia 12 + 2 dias

p

rivaroxabana 10 mg
1x/dia 12 + 2 dias

enoxaparina 40 mg
1x/dia 12 + 2 dias

p

TEVs totais

18
(1,1%)

58
(3,7%)

<0,001

17
(2,0%)

81
(9,3%)

<0,001

79
(9,6%)

166
(18,9%)

<0,001

Taxa de TEVs importantes

4
(0,2%)

33
(2,0%)

<0,001

6
(0,6%)

49
(5,1%)

<0,001

9
(1,0%)

24
(2,6%)

0,01

TEVs sintomáticos

6
(0,4%)

11
(0,7%)

 

3
(0,4%)

15
(1,7%)

 

8
(1,0%)

24
(2,7%)

 

Sangramentos importantes

6
(0,3%)

2
(0,1%)

 

1
(0,1%)

1
(0,1%)

 

7
(0,6%)

6
(0,5%)

 

A análise dos resultados agrupados dos ensaios clínicos de fase III corroborou os dados obtidos nos estudos individuais referentes à redução de TEVs totais, de TEVs importantes e de TEVs sintomáticos com 10 mg de Dacxi uma vez ao dia, em comparação a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia.

Além do programa RECORD de fase III, foi conduzido um estudo pós-comercialização, coorte, aberto não-intervencional, (XAMOS) em 17.413 pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte de joelho ou quadril, para comparar Dacxi com outra tromboprofilaxia farmacológico padrão de tratamento no contexto da vida real. TEV sintomático ocorreu em 57 (0,6 %) pacientes no grupo Dacxi (n=8.778) e 88 (1,0%) pacientes no grupo padrão de tratamento ((n=8.635; HR 0,63; IC 95 % = 0,43–0,91); população de segurança). Ocorreram sangramentos importantes em 35 (0,4 %) e 29 (0,3 %) dos pacientes do grupo Dacxi e do grupo padrão de tratamento, respectivamente (HR 1,10; IC 95 % = 0,67 – 1,80). Este estudo não-intervencional confirmou os resultados de eficácia e segurança observados no programa RECORD.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) e prevenção de TVP e EP recorrentes

O programa clínico de Dacxi foi desenhado para demonstrar a eficácia do medicamento no tratamento inicial e continuado de trombose venosa profunda (TVP) aguda e embolia pulmonar (EP) e na prevenção de TVP e de EP recorrentes.

Mais de 12.800 pacientes foram estudados em quatro estudos clínicos de fase III, randomizados, controlados (EINSTEIN TVP, EINSTEIN EP, EINSTEIN Extension e EINSTEIN CHOICE) e adicionalmente foi realizada uma análise combinada predefinida dos estudos Einstein TVP e Einstein EP (veja Tabela 4). A duração total do tratamento combinado em todos os estudos foi de até 21 meses.

No estudo EINSTEIN TVP, 3.449 pacientes com TVP aguda foram estudados para o tratamento de TVP e prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.

Para as três semanas iniciais de tratamento da TVP aguda, uma dose de 15 mg de Dacxi foi administrada duas vezes ao dia. Isto foi seguido por uma dose de 20 mg de Dacxi uma vez ao dia.

No estudo EINSTEIN EP, 4.832 pacientes com EP aguda foram estudados para o tratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.

Para o tratamento inicial de EP aguda, uma dose de 15 mg de Dacxi foi administrada duas vezes ao dia por três semanas. Isso foi seguido por uma dose de 20 mg de Dacxi uma vez ao dia.

Em ambos os estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP, o regime de tratamento comparador consistiu em administrar enoxaparina por pelo menos cinco dias em combinação com antagonista da vitamina K até que o valor de TP/RNI atingisse a faixa terapêutica (≥ 2,0). O tratamento foi continuado com o antagonista da vitamina K com dose ajustada para manter os valores de TP/RNI dentro da faixa terapêutica de 2,0 a 3,0. No estudo EINSTEIN Extension, 1.197 pacientes com TVP ou EP foram estudados para a prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses, dependendo do julgamento clínico do investigador. Dacxi 20 mg uma vez ao dia foi comparado com placebo.

Os estudos EINSTEIN TVP, EP e Extension usaram os mesmos desfechos primário e secundário de eficácia predefinidos. O desfecho primário de eficácia foi TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi definido como o composto de TVP recorrente, EP não fatal e mortalidade por todas as causas.

No estudo EINSTEIN CHOICE, 3.396 pacientes com TVP e/ou EP sintomática confirmada que completaram 6–12 meses de tratamento anticoagulante foram estudados para a prevenção de EP fatal ou TVP ou EP recorrente sintomática não fatal. Os pacientes com indicação de anticoagulação com dose terapêutica continuada foram excluídos do estudo. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo da data de randomização individual (mediana: 351 dias). Dacxi 20 mg uma vez ao dia e Dacxi 10 mg uma vez ao dia foram comparados com 100 mg de ácido acetilsalicílico uma vez ao dia.

O desfecho primário de eficácia foi a TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi o composto do desfecho primário de eficácia, infarto do miocárdio, acidente va scular cerebral isquêmico ou embolia sistêmica não sistema nervoso central.

No estudo EINSTEIN TVP (veja Tabela 2), Dacxi demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário.

O benefício clínico líquido (NCB – Net Clinical Benefit) pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com HR de 0,67 ((IC 95% = 0,47–0,95), valor nominal p = 0,027) a favor de Dacxi .

As taxas de incidência para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) assim como o desfecho secundário de segurança (eventos de sangramento importante), foram semelhantes para ambos os grupos de tratamento.

No estudo EINSTEIN EP (veja Tabela 3) Dacxi demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário (p= 0,0026 (teste para não-inferioridade); hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)).

O benefício clínico global pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com um HR de 0,85 ((IC 95% = 0,63 – 1,14), valor nominal p= 0,275)).

Foi conduzida uma análise agrupada pré-especificada do resultado dos estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP (veja Tabela 4). No estudo EINSTEIN Extension (veja Tabela 5), Dacxi foi superior ao placebo para os desfechos primário e secundário de eficácia. Para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante) houve uma taxa de incidência mais alta, numericamente não significativa, para pacientes tratados com Dacxi 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo. O desfecho de segurança secundário (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) demonstrou taxas mais altas para pacientes tratados com Dacxi 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo.

No estudo EINSTEIN CHOICE, Dacxi 20 mg e 10 mg foram ambos superiores a 100 mg de ácido acetilsalicílico para o desfecho primário de eficácia. O desfecho secundário de eficácia foi significativamente reduzido quando comparado com Dacxi 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg ácido acetilsalicílico. O desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importantes) foi semelhante nos pacientes tratados com Dacxi 20 mg e 10 mg 1x/dia, em comparação com 100 mg de ácido acetilsalicílico. O desfecho secundário de segurança (sangramento não importante associado à interrupção do tratamento por mais de 14 dias) foi semelhante quando comparado Dacxi 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico. Os resultados foram consistentes entre os pacientes com TEV provocado e não provocado (ver Tabela 6). Em uma análise pré- especificada do benefício clínico líquido (NCB – Net Clinical Benefit) (desfecho primário de eficácia mais eventos de sangramento importantes) do EINSTEIN CHOICE, foram relatados uma HR de 0,44 (IC 95% 0,27–0,71; p = 0,0009) para Dacxi 20 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia e uma HR de 0,32 (IC 95% 0,18–0,55; p <0,0001) para Dacxi 10 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia.

Tabela 2: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN TVP 

População do Estudo

3.449 pacientes com trombose venosa profunda aguda sintomática

Dose e Duração doTratamento

rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3 semanas
seguido por 20 mg 1x/dia
3, 6 ou 12 meses
N=1.731

enoxaparina por 5 dias
seguido de AVK
3, 6 ou 12 meses
N=1.718

TEV recorrente sintomático*

36
(2,1%)

51
(3,0%)

EP recorrente sintomática

20
(1,2%)

18
(1,0%)

TVP recorrente sintomática

14
(0,8%)

28
(1,6%)

TVP e EP sintomáticas

1
(0,1%)

0

EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída

4
(0,2%)

6
(0,3%)

Eventos de sangramento importante

14
(0,8%)

20
(1,2%)

*p: < 0,0001 (não inferioridade), 0,076 (superioridade); HR: 0,68 (0,44 – 1,04)

 

Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN EP

População do Estudo

4.832 pacientes com embolia pulmonar aguda sintomática

Dose e Duração doTratamento

rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3 semanas
seguido por 20 mg 1x/dia
3, 6 ou 12 meses
N=2.419

enoxaparina por 5 dias
seguido de AVK
3, 6 ou 12 meses
N=2.413

TEV recorrente sintomático*

50
(2,1%)

44
(1,8%)

EP recorrente sintomática

23
(1,0%)

20
(0,8%)

TVP recorrente sintomática

18
(0,7%)

17
(0,7%)

TVP e EP sintomáticas

0

2
(< 0,1%)

EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída

11
(0,5%)

7
(0,3%)

Eventos de sangramento importante

26
(1,1%)

52
(2,2%)

*p: < 0,0026 (não inferioridade); HR: 1,12 (0,75 – 1,68)

 

Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III EINSTEIN TVP e EINTEIN EP

População do Estudo

8.281 pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar agudas sintomáticas

Dose e Duração do Tratamento

rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3 semanas
seguido por 20 mg 1x/dia 
3, 6 ou 12 meses 
N=4.150

enoxaparina por 5 dias 
seguido de AVK 
3, 6 ou 12 meses
N=4.131

TEV recorrente sintomático*

86
(2,1%)

95
(2,3%)

EP recorrente sintomática

43
(1,0%)

38
(0,9%)

TVP recorrente sintomática

32
(0,8%)

45
(1,1%)

TVP e EP sintomáticas

1
(<0,1%)

2
(<0,1%)

EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída

15
(0,4%)

13
(0,3%)

Eventos de sangramento importante

40
(1,0%)

72
(1,7%)

*p: < 0,001 (não inferioridade); HR: 0,89 (0,66 – 1,19)

 

Tabela 5: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN Extension

População do Estudo

1.197 pacientes em tratamento continuado e em prevenção de tromboembolismovenoso recorrente

Dose e Duração do Tratamento

rivaroxabana 20 mg 1 x/dia
6 ou 12 meses
N=602

Placebo
6 ou 12 meses
N=594

TEV recorrente sintomático*

8
(1,3%)

42
(7,1%)

EP recorrente sintomática

2
(0,3%)

13
(2,2%)

TVP recorrente sintomática

5
(0,8%)

31
(5,2%)

EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída

1
(0,2%)

1
(0,2%)

Eventos de sangramento importante

4
(0,7%)

0
(0,0%)

* p: < 0,0001 (superioridade); HR: 0,19 (0,09–0,39)

 

Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN CHOICE

População do Estudo

3.396 pacientes em prevenção continuada de tromboembolismo venoso recorrente

Dose do Tratamento

rivaroxabana 20 mg
1 x/dia
N=1.107

rivaroxabana 10 mg
1 x/dia
N=1.127

AAS 100 mg
1 x/dia
N=1.131

Mediana da Duração do Tratamento[intervalo interquartil]

349 [189–362] dias

353 [190–362] dias

350 [186–362] dias

TEV recorrente sintomático

17 (1,5%)*

13 (1,2%)**

50 (4,4%)

EP recorrente sintomática

6 (0,5%)

6 (0,5%)

19 (1,7%)

TVP recorrente sintomática

9 (0,8%)

8 (0,7%)

30 (2,7%)

EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída

2 (0,2%)

0

2 (0,2%)

Eventos de sangramento importante

6 (0,5%)

5 (0,4%)

3 (0,3%)

*p: < 0,001 (superioridade) rivaroxabana 20 mg 1x/dia vs. AAS 100 mg 1x/dia; HR: 0,34 (0,20–0,59)
** p: < 0,001 (superioridade); rivaroxabana 10 mg 1x/dia vs. AAS 100 mg 1x/dia; HR: 0,26 (0,14–0,47)

Além do programa EINSTEIN de fase III, foi realizado um estudo de coorte aberto, prospectivo, não intervencionista (XALIA) com adjudicação central de desfecho, incluindo TEV recorrente, sangramento importante e morte. Foram incluídos 5.142 pacientes com TVP aguda para investigar a segurança a longo prazo de Dacxi em comparação com a terapia de anticoagulação padrão em condições de mundo real. As taxas de sangramento importante, TEV recorrente e mortalidade por todas as causas de Dacxi foram de 0,7%, 1,4% e 0,5%, respectivamente. Foram ajustados os “hazard ratios” comparando Dacxi e padrão de cuidados para levar em conta as diferenças nas carac terísticas basais do paciente. Os “hazard ratios” ajustados para sangramento importante, TEV recorrente e mortalidade por todas as causas foram 0,77 (IC 95% 0,40–1,50), 0,91 (IC 95% 0,54–1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24–1,07), respectivamente.

Dacxi mostrou segurança e eficácia semelhantes em comparação com a anticoagulação padrão. Estes resultados em pacientes que foram observados na prática clínica de rotina são consistentes com aqueles observados no estudo EINSTEIN TVP.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação: Dacxi é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.

A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina. Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados por Dacxi.

Efeitos farmacodinâmicos

Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.

O tempo de protrombina (TP) é influenciado por Dacxi de um modo dose-dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin® (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio.

Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Razão Normalizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante. Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin®) 2–4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos.

Em um estudo de farmacologia clínica na reversão farmacodinâmica de Dacxi em voluntários adultos sadios (n=22), os efeitos de doses únicas (50 UI/Kg) de dois tipos diferentes de CCPs (concentrados de complexo protrombínico), um CCP 3 -fatores (fatores II, IX e X) e um CPCP 4-fatores (fatores II, VII, IX e X) foram avaliados. O CCPP 3 - fatores reduziu o valor do TP (Neoplastin®) em aproximadamente 1,0 segundo em 30 minutos, comparado a reduções de aproximadamente 3,5 segundos observadas com o CCP 4-fatores. Em contrapartida, o CPP 3-fatores teve um efeito global maior e mais rápido em reverter alterações na geração de trombina endógena que o CCP 4 -fatores (ver “Superdose”).

O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest® também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico de Dacxi A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela Dacxi; todavia, não existe padrão para calibração.

Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com Dacxi.

Populações especiais de pacientes

Pacientes com próteses valvulares cardíacas submetidos recentemente a TAVR: No estudo randomizado, aberto, controlado por ativo, orientado por evento, multicêntrico de Fase III GALILEO, 1644 pacientes foram randomizados, tanto para uma estratégia baseada em Dacxi quanto para uma estratégia baseada em antiagregante plaquetário, de 1 a 7 dias após uma sucedida substituição da válvula aórtica transcateter. Pacientes com fibrilação atrial prévia ou com indicação para anticoagulantes orais em curso foram excluídos.
O principal objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança da estratégia de tratamento baseada em Dacxi 10 mg de Dacxi, uma vez ao dia, mais 75–100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS), uma vez ao dia, por 90 dias seguido por Dacxi 10 mg uma vez ao dia) comparado ao tratamento padrão (75 mg de clopidogrel uma vez ao dia mais 75–100 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia, por 90 dias seguido por ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia). O estudo foi encerrado precocemente devido a um desequilíbrio em eventos tromboembólicos e óbito.
Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de eficácia, por exemplo eventos tromboembólicos e óbito, ocorreu em 105 pacientes (9,8 por 100 pacientes-ano) no braço Dacxi e em 78 pacientes (7,21 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário. A razão de risco (HR) foi de 1,35 (IC 95%: 1,01; 1,81). Na análise durante o tratamento, o desfecho primário de eficácia ocorreu em 68 pacientes (8,11 por 100 pacientes-ano) no braço Dacxi comparado com 63 pacientes (6,6 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,21 (IC 95%: 0,86; 1,70).
Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de segurança, por exemplo composto de risco de vida, incapacitanteou sangramento maior, ocorreu em 46 pacientes (4,29 por 100 pacientes-ano) no braço de Dacxi em comparação com 31 pacientes (2,83 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,50 (IC 95% 0,95; 2,37).

Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco: Em um estudo patrocinado pelo investigador multicêntrico randomizado, aberto, com o desfecho de adjudicação cego, a Dacxi foi comparada à varfarina em pacientes com histórico de trombose, com diagnóstico de síndrome antifosfolípide e com alto risco de eventos tromboembólicos (positivo para todos os três testes antifosfolípides (anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2-glicoproteína I). O estudo foi encerrado prematuramente após a inclusão de 120 pacientes devido a um excesso de eventos dentre os pacientes no braço da Dacxi. O seguimento médio foi de 569 dias. Cinquenta e nove pacientes foram randomizados para 20 mg de Dacxi (15 mg para pacientes com clearance de creatinina <50 mL / min) e 61 para varfarina (INR 2,0–3,0). Eventos tromboembólicos ocorreram em 12% dos pacientes randomizados para Dacxi (4 AVCs isquêmico e 3 infartos do miocárdio). Nenhum evento foi relatado em pacientes randomizados para varfarina. Sangramento importante ocorreu em 4 pacientes (7%) do grupo Dacxi e 2 pacientes (3%) do grupo varfarina.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade: Dacxi é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.
A absorção oral da Dacxi é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80– 100%) para dose de 2,5 mg e 10 mg, independente das condições de jejum/alimentação.
A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx de Dacxi na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de Dacxi pode ser tomado com ou sem alimento (ver “Posologia e Modo de Usar”).
A variabilidade da farmacocinética de Dacxi é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.
A absorção da Dacxi é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando o granulado de Dacxi é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da Dacxi distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.
A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de Dacxi administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da Dacxi é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de Dacxi.

Distribuição: A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L.

Metabolismo e eliminação: Aproximadamente 2/3 da dose administrada de Dacxi, sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.
A Dacxi é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.
Com base em investigações in vitro, a Dacxi é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). Dacxi inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a Dacxi pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da Dacxi do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.

Pacientes geriátricos: Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal (ver “Posologia e Modo de Usar”).

Gênero: Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres (ver “Posologia e Modo de Usar”).

Peso corporal: Pesos corpóreos extremos (<50 kg vs >120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de Dacxi (menos de 25%) (ver “Posologia e Modo de Usar”).
Dados agrupados obtidos dos estudos clínicos RECORD 1, RECORD 2 e RECORD 3 demonstraram que existe uma tendência a aumento do risco de sangramento em pacientes com peso corpóreo acima de 110 kg.

Crianças e adolescentes: A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos (ver “Posologia e Modo de Usar”).

Diferenças étnicas: Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica (ver “Posologia e Modo de Usar”).

Insuficiência hepática: O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da Dacxi foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh.
Dacxi é contraindicada em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante.
Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da Dacxi (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável.
Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.
Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC de Dacxi foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.
A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à Dacxi, resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP.
Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Contraindicações”).

Insuficiência renal: Houve um aumento na exposição à Dacxi inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.
Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80–50 mL/min), moderada (ClCr < 50–30 mL/min) ou grave (ClCr < 30–15 mL/min), as concentrações plasmáticas de Dacxi (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).
Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).
Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.
O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min Dacxi deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15–30 mL/min) (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).
Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.

Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4: Em um estudo de fase I, a coadministração de Dacxi com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média de Dacxi, com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver “Interações Medicamentosas”).
Em um estudo fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose adaptado de Dacxi adaptada (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.

Dados de segurança pré-clínicos

A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade órgão-específica da Dacxi até a mais alta dose testada.

Segurança farmacológica: As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.
Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.

Toxicidade aguda e de doses repetidas: Dacxi mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.

Dacxi foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.

Carcinogenicidade: Dacxi foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos.
Dacxi não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.

Toxicologia para a reprodução: Dacxi foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário (ver “Gravidez e lactação”).
A radioatividade relacionada [C14] Dacxi penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0–24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite (ver “Gravidez e lactação”).
Dacxi não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg (ver “Gravidez e lactação”).

Lactação: Administrou-se [C14] Dacxi por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.
A radioatividade relacionada [C14] Dacxi foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração (ver “Gravidez e lactação”).

Genotoxicidade: Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.

CONTRAINDICAÇÕES

Dacxi é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à Dacxi ou a qualquer outro componente do produto (ver “Composição”); em pacientes com sangramento ativo clinicamente significativo (por exemplo, sangramento intracraniano, sangramento gastrintestinal); e ainda em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Dacxi em mulheres grávidas. Dados em animais mostram que Dacxi atravessa a barreira placentária. Portanto, o uso de Dacxi é contraindicada durante toda a gravidez (ver “Gravidez e lactação” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Dacxi em mulheres lactantes. Dados em animais indicam que Dacxi é secretada no leite materno. Portanto, Dacxi só pode ser administrada depois que for descontinuada a amamentação (ver “Gravidez e lactação” e “Dados de segurança pré- clínicos”).

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Risco de sangramento

Dacxi como outros antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento, tais como:

  • distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;
  • hipertensão arterial grave não controlada;
  • doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
  • ulcerações gastrintestinais recentes;
  • retinopatia vascular;
  • hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;
  • anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;
  • cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente;
  • bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar.

O sangramento durante o tratamento antitrombótico pode desmascarar malignidades subjacentes ainda desconhecidas, em particular no trato gastrointestinal ou geniturinário. Pacientes com doença maligna podem, simultaneamente, apresentar maior risco de sangramento e trombose. O benefício individual do tratamento antitrombótico deve ser avaliado em relação ao risco de sangramento em pacientes com câncer ativo, dependendo da localização do tumor, terapia antineoplásica e estágio da doença.

Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), ácido acetilsalicílico, os inibidores da agregação plaquetária (ou seja, agentes antiplaquetários), outros antitrombóticos ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs) (ver “Interações Medicamentosas”).

Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal (ver “Interações Medicamentosas”).

Qualquer queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem explicação deve levar à investigação de um local com sangramento.

Anestesia neuraxial (epidural/espinhal)

Quando anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou uma punção espinhal é realizada, os pacientes tratados com antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em paralisia prolongada.

O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida.

Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas de alteração neurológica (por exemplo, torpor ou fraqueza das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e tratamento urgentes.

O médico deve considerar o benefício em potencial em relação ao risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia.

Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de Dacxi e anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou punção espinhal, considerar o perfil farmacocinético de Dacxi. A inserção ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando o efeito anticoagulante de Dacxi é estimado ser baixo (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Um cateter epidural não deve ser removido antes de 18 horas após a última administração de Dacxi deve ser administrada, pelo menos, 6 horas após a remoção do cateter.

Se ocorrer punção traumática, a administração de Dacxi deverá ser adiada por 24 horas.

Cirurgia e intervenções

Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem necessários, Dacxi 10 mg deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e com base no julgamento clínico do médico.

Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de tal intervenção.

A administração de Dacxi deve ser reiniciada o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido estabelecida (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Pacientes com próteses valvulares cardíacas

Dacxi não é recomendada para tromboprofilaxia em pacientes que foram recentemente submetidos a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR), baseado nos dados de um estudo clínico randomizado, controlado comparando um regime de Dacxi a um regime de antiagregante plaquetário (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).

A segurança e a eficácia de Dacxi não foram estudadas em pacientes com outras próteses de válvulas cardíacas ou outros procedimentos valvulares; portanto, não há dados para suportar que Dacxi forneça anticoagulação adequada nestas populações de pacientes.

Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco

Dacxi não é recomendado em pacientes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolípide e com persistência tripla positiva (para anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2-glicoproteína I), uma vez que o tratamento com Dacxi está associado a um aumento da taxa de eventos trombóticos recorrentes comparados com antagonistas da vitamina K (AVK) (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Insuficiência renal

Dacxi deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr < 50–30 mL/min) que estejam recebendo comedicações que levam ao aumento da concentração de Dacxi no plasma (ver “Interações Medicamentosas”).

Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticos de Dacxi podem elevar-se significativamente (1,6 vezes em média), o que pode levar a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de base, estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose. Em virtude dos dados clínicos limitados, Dacxi deve ser usada com cautela nos pacientes com ClCr < 30–15 mL/min (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15 mL/min). Portanto o uso de Dacxi não é recomendada nestes pacientes (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

Após início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores das proteases do HIV devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de complicações hemorrág icas (ver “Interações Medicamentosas”). Isto pode ser feito por exame físico regular dos pacientes, observação atenta da drenagem da incisão cirúrgica e dosagens periódicas da hemoglobina.

Medicação concomitante

Dacxi não é recomendado em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol) ou inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentes inibidores daCYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem aumentar as concentrações plasmáticas de Dacxi até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o que pode levar ao aumento no risco de sangramentos (ver “Interações Medicamentosas”).

O antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4, tem entretanto, menos efeito sobre a exposição à Dacxi e pode ser coadministrado (ver “Interações Medicamentosas”).

Prolongamento do QTc

Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de Dacxi (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Como Dacxi comprimidos contém LACTOSE, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar rivaroxabana comprimidos (ver “Composição”).

Dacxi comprimidos contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto quer dizer que é essencialmente “LIVRE DE SÓDIO”.

Outros

Tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes: pacientes com embolia pulmonar hemodinamicamente instáveis ou pacientes que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar.

Dacxi não é recomendado como uma alternativa à heparina não fracionada em pacientes com embolia pulmonar que estejam hemodinamicamente instáveis ou que possam receber trombólise ou embolectomia pulmonar, uma vez que a segurança e eficácia de Dacxi não foram estabelecidos nestas situações clínicas.

Gravidez e Lactação

A segurança e eficácia de Dacxi não foram estabelecidas em mulheres grávidas.

Em ratas e coelhas, a Dacxi mostrou pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (por exemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva (ver “Dados de segurança pré- clínicos”). Não se identificou potencial teratogênico primário.

Devido ao risco intrínseco de sangramentos e à evidência de que a Dacxi atravessa a placenta, o uso de Dacxi é contraindicado na gravidez (ver “Contraindicações” e “Dados de segurança pré- clínicos”).

Lactação: Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Dacxi em lactantes. Em ratas, Dacxi é secretada no leite materno. Portanto, Dacxi só pode ser administrado depois de descontinuada a amamentação (ver “Contraindicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”).

Mulheres em idade fértil/Contracepção: Dacxi deve ser utilizado em mulheres em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas (ver “Reações Adversas”). Pacientes que apresentarem estas reações adversas não devem dirigir ou operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações farmacocinéticas

Dacxi é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P)/proteína de resistência ao câncer de mama (Bcrp).

Inibição do CYP: Dacxi não inibe a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.

Indução do CYP: Dacxi não induz a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.

Efeitos de Dacxi: O uso concomitante de Dacxi com inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo, ao aumento significativo da exposição sistêmica.

A coadministração de Dacxi com cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC média de Dacxia no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da Cmáx média de Dacxi, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.

A coadministração de Dacxi com o inibidor da protease do HIV, ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média de Dacxi e a um aumento de 1,6 vezes de Cmáx média de Dacxi, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. Portanto, Dacxi não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV (ver “Advertências e Precauções”).

Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação da Dacxi, seja CYP3A4 ou gp-P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de Dacxi seja de menor extensão.

A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média da Dacxi e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo da magnitude da variabilidade normal da AUC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante.

A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da Cmáx média da Dacxi. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado clinicamente irrelevante.

Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da AUC média de Dacxi e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação. Em indivíduos com insuficiência renal moderada, a eritromicina levou a um aumento de 2,0 vezes da AUC média de Dacxi e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação (ver “Advertências e Precauções”). O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC média de Dacxi e 1,3 vezes da Cmáx média. Este aumento está dentro da magnitude da variabilidade normal de AUC e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante (ver “Advertências e Precauções”).

A coadministração de rivaroxabana com rifampicina, indutor potente da CYP3A4 e da gp-P, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC média da Dacxi, com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

O uso concomitante de Dacxi com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de Dacxi. A diminuição das concentrações plasmáticas de Dacxi é considerada clinicamente irrelevante para pacientes tratados com 10 mg de Dacxi uma vez ao dia para prevenção do TEV após artroplastia de quadril ou joelho.

Interações farmacodinâmicas

Após administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com Dacxi (10 mg em dose única), foi observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética de Dacxi (ver “Advertências e Precauções”).

O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção) não mostrou interação farmacocinética (com rivaroxabana 15 mg), mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento em um subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor GPIIb/IIIa (ver “Advertências e Precauções”).

Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de Dacxi (15 mg) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada (ver “Advertências e Precauções”).

Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para Dacxi (20 mg) ou de Dacxi (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 a 3,0) houve um aumento do tempo de protrombina (TP)/ RNI (Neoplastin®) mais que aditivamente (podem ser observados valores individuais de RNI de até 12) enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos.

Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de Dacxi durante o período de conversão, a atividade anti-fator Xa, PiCT e HepTest® podem ser usados como testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina.

A partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito de Dacxi (ver “Posologia e Modo de Usar”).

Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode ser utilizada na Cmin da Dacxi (24 horas após a ingestão anterior da Dacxi) uma vez que este teste é minimamente afetado pela Dacxi neste ponto de tempo.

Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e rivaroxabana.

Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado de sangramento em caso de uso concomitante com ISRSs ou IRSNs devido ao seu efeito relatado sobre as plaquetas. Quando usado concomitantemente no programa clínico de Dacxi, foram observadas taxas numericamente mais elevadas de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante em todos os grupos de tratamento.

Alimentos e laticínios: Dacxi 10 mg pode ser administrada com ou sem alimentos (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Interações cuja existência não foi demonstrada: Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre Dacxi e midazolam (substrato de CYP3A4), digoxina (substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato de CYP3A4 e gp-P).
A coadministração do inibidor da bomba de prótons omeprazol, do antagonista do receptor H2 ranitidina, do antiácido hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética da Dacxi.
Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando Dacxi foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.

Interações com parâmetros laboratoriais: Os testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest®) são afetados como esperado pelo modo de ação de Dacxi (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Interações com tabaco e álcool: Não foi realizado estudo formal sobre a interação com tabaco ou álcool, uma vez que interação farmacocinética não é prevista. Durante os estudos de fase I, não era permitido o consumo de álcool pelos pacientes.
Durante a fase ambulatorial, era permitido o consumo de álcool pelos pacientes em doses de até 40 g por dia. Era permitido fumar durante o ensaio.
Nos estudos de fase III (RECORD 1, 2 e 3) não houve restrição quanto ao consumo de tabaco. O abuso de álcool foi um critério de exclusão em todos os estudos de fase III, mas não foram utilizadas restrições adicionais nos ensaios.
Cerca de 50% dos 4657 pacientes no grupo da Dacxi submetidos à artroplastia de joelho ou quadril nos estudos de fase III relataram em seu histórico médico o consumo de álcool ao menos eventualmente. Pacientes foram ambulatoriais durante algum tempo, mas não há disponível nenhuma informação adicional sobre o uso concomitante de álcool e tabaco.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Dacxi deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade. O prazo de validade de Dacxi 0 mg é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Dacxi é um comprimido rosa claro, revestido por película, de forma redonda biconvexo, com gravação “10” de um lado e plano do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

– Prevenção de TEV

Método de administração: Uso oral.

Dose usual recomendada: A dose recomendada para prevenção de TEV em cirurgia ortopédica é um comprimido de 10 mg uma vez ao dia, com ou sem alimento.

Duração do tratamento: A duração do tratamento depende do tipo de cirurgia ortopédica.
Após cirurgia de grande porte do quadril, os pacientes devem ser tratados por 5 semanas. Após cirurgia de grande porte do joelho, os pacientes devem ser tratados por 2 semanas.

Método e frequência da administração: A dose inicial deve ser tomada 6 a 10 horas após a cirurgia, contanto que tenha sido estabelecida a hemostasia. Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de Dacxi pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.
O comprimido de Dacxi triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Dacxi. O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

Doses esquecidas: Em caso de esquecimento da tomada de um comprimido, o paciente deverá tomar a dose de 10 mg de Dacxi assim que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando o comprimido uma vez ao dia, como antes.

– Tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes

Método de administração: Uso oral

Dose usual recomendada: A dose recomendada para o tratamento inicial de TVP e EP agudos é de 15 mg de Dacxi duas vezes ao dia para as três primeiras semanas, seguido por 20 mg de Dacxi uma vez ao dia para a continuação do tratamento e para a prevenção da TVP e de EP recorrentes.
Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento para TVP ou EP, Dacxi 10 mg uma vez ao dia ou Dacxi 20 mg uma vez ao dia é recomendado com base em uma avaliação de risco individual de TVP ou EP recorrente em relação ao risco de sangramento.

 

Período de tempo

Esquema de dose

Dose diária total

Tratamento e prevenção de TVPou EP recorrentes

Dia 1–21

15 mg duas vezes ao dia

30 mg

Dia 22 em diante

20 mg uma vez ao dia

20 mg

Prevenção de TVP ou EP recorrentes

Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento para TVP ou EP

10 mg uma vez ao dia ou 20 mg uma vez ao dia, com base na avaliação risco-benefício do médico

10 mg ou 20 mg

Duração do tratamento: Para TVP e EP, a duração do tratamento deve ser individualizada após cuidadosa avaliação do benefício do tratamento contra o risco de sangramento (ver “Advertências e Precauções”). A terapia de curta duração (3 meses) deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada pelos principais fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia importante recente ou trauma).
A terapia de longa duração deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada por fatores de risco permanentes, TVP ou EP não provocada, ou história de TVP ou EP recorrente.

Método e frequência da administração: Durante as primeiras 3 semanas de tratamento agudo, Dacxi na 15 mg deve ser tomada 2 vezes ao dia. Após as primeiras 3 semanas, o tratamento com Dacxi deve ser continuada com 20 mg uma vez ao dia.
Após pelo menos 6 meses de tratamento, Dacxi 10 mg ou 20 mg deve ser tomada uma vez ao dia (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).
Dacxi 10 mg pode ser tomado com ou sem alimentos (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de Dacxi pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral. O comprimido de Dacxi triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Dacxi. O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração.

Doses esquecidas: É essencial aderir ao esquema de dose recomendado.
Se for esquecida uma dose durante a fase de tratamento com uma ingestão ao dia, o paciente deve tomar Dacxi imediatamente e continuar no dia seguinte com uma ingestão ao dia, conforme recomendado. A dose não deve ser dobrada no mesmo dia para compensar uma dose perdida.

Dose diária máxima: A dose diária máxima recomendada é de 30 mg durante as três semanas iniciais do tratamento. Na fase de continuação do tratamento a dose diária máxima recomendada é de 20 mg.

Informações adicionais para populações especiais

  • Pacientes com insuficiência hepática: Dacxi é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante (ver “Contraindicações”).Não é necessário ajuste de dose em pacientes com outras doenças hepáticas (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
    Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) indicam aumento significativo da atividade farmacológica. Não existem dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) (ver “Contraindicações” e “Propriedades Farmacocinéticas”).
  • Pacientes com insuficiência renal: Para prevenção de TEV não é necessário ajuste de dose se Dacxi for administrado em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina ClCr ≤ 80–50 mL/min) ou moderada (ClCr < 50–30 mL/min) (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
    Para tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina (ClCr): ≤ 80–50 mL/min) (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
    O tratamento para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (ClCr): < 50–30 mL/min) ou grave (depuração de creatinina (ClCr): <30–15 mL/min) deve ser 15 mg duas vezes ao dia durante as três primeiras semanas. Posteriormente, quando a dose recomendada é de 20 mg uma vez por dia, a redução de dose de 20 mg uma vez por dia para 15 mg uma vez por dia deve ser considerada, se o risco de sangramento do paciente avaliado supera o risco de TVP e EP recorrente. A recomendação para o uso de 15 mg é baseada em modelo de Farmacocinética e não foi estudada em cenário clínico (ver “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”). Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste de dose.
    Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30–15 mL/min) indicam que os níveis plasmáticos de Dacxi aumentam significativamente nesta população de pacientes. Portanto, Dacxi deve ser utilizada com cautela nestes pacientes (ver “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”).
    O uso de Dacxinão é recomendado para pacientes com ClCr <15 mL/min (ver “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”).
  • Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para Dacxi: Para tratamento e prevenção de TVP e EP recorrentes o tratamento com AVK deve ser interrompido e iniciado com Dacxi assim que os valores de RNI forem 2,5. Em pacientes convertidos de AVKs para Dacxi, os valores de RNI serão falsamente elevados após administração de Dacxi. A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de Dacxi e desta forma, não deve ser usada para este fim (ver “Interações Medicamentosas”).
  • Convertendo de Dacxi para antagonistas de vitamina K (AVK): Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de Dacxi para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que Dacxi pode contribuir para um valor elevado de RNI.
    Em pacientes convertidos de Dacxi para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, Dacxi e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de Dacxi).
    Com a descontinuação de Dacxi, o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (ver “Interações Medicamentosas”).
  • Convertendo de anticoagulantes parenterais para Dacxi: Para pacientes que estejam atualmente recebendo um anticoagulante parenteral, Dacxi deve ser iniciada 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).
  • Convertendo de Dacxi para anticoagulantes parenterais: Descontinue o uso de Dacxi e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de Dacxi seria administrada.
  • Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos): A segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
  • Pacientes idosos: Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
  • Gênero: Não é necessário ajuste de dose com base no sexo do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
  • Peso corporal: Não é necessário ajuste de dose baseado no peso corporal do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
  • Diferenças étnicas: Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).

REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Dacxi foi avaliada em 20 (vinte) estudos de fase III que incluíram 70.021 pacientes expostos à Dacxi, conforme listado na tabela a seguir:

Número de pacientes estudados, dose diária total e duração máxima do tratamento nos estudos de fase III de Dacxi, conforme descrito abaixo:

Indicação investigada em estudos fase III

Número de pacientes*

Dose diária total

Duração máxima do tratamento

Prevenção de tromboembolismo venoso(TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril (RECORD 1–4)

6.097

10 mg

39 dias

Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes enfermos hospitalizados (MAGELLAN)

3.997

10 mg

39 dias

Tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e EP recorrentes (EINSTEIN TVP, -EP,- EXT, -CHOICE)

6.790

Dia 1 – 21: 30 mg
Dia 22 em diante: 20 mg
Após pelo menos 6 meses: 10 mg ou20 mg

21 meses

Prevenção de acidentevascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes adultos com fibrilação atrial não-valvular (ROCKET-AF, J ROCKET)

7.750

20 mg

41 meses

Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes adultos após síndrome coronariana aguda (SCA) (ATLAS ACS TIMI 51)

 

10.225

5 mg ou 10 mg respectivamente, em associação com AAS ou AAS mais clopidogrel ou ticlopidina.

31 meses

Prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte cardiovascular, e prevenção de isquemia aguda dos membros e mortalidade em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) ou doença arterialperiférica (DAP) (COMPASS)

18.244

5 mg em associação com 100 mg AAS ou somente10 mg

47 meses

Prevenção de acidente vascular cerebral e prevenção de embolia sistêmica em pacientes com acidente vascular cerebral embólico recente de fonte indeterminada (NAVIGATE ESUS)

3.562

15 mg uma vez ao dia

24 meses

Prevenção de eventos de TEV sintomático e mortes relacionadas a TEV por um período de 45 dias após a alta hospitalar em pacientes com doença aguda de alto risco (MARINER)

5.982

10 (ou 7,5) mg uma vezao dia

45 dias

Reduzindo o risco de morte, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebralem indivíduos com insuficiência cardíaca e doença arterial coronariana significativa após um episódio de insuficiência cardíaca descompensada (COMMANDER HF)

2.499

2,5 mg duas vezes ao dia combinadocom AAS 100 mg

42 meses
(ou > 1.260 dias)

Reduzindo a incidência cumulativa de TVP, EP e morte relacionada a TEV em indivíduos adultos com vários tipos de câncer com alto risco de desenvolver TEV (CASSINI)

405

10 mg uma vez ao dia

6,9 meses ou (207 dias)

Comparando uma estratégia antitrombótica baseada em rivaroxabana com uma estratégia com base antiplaquetária após a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR) para otimizar os resultados clínico (GALILEO)

801

10 mg uma vez ao dia + baixa dose de AAS / após 90 dias 10 mg sozinho

24 meses (ou 720 dias)

Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção de TEV recorrente em recém-nascidos a termo e crianças com idade inferior a 18 anos após o início do tratamento anticoagulantepadrão (EINSTEIN Junior Fase III)

329

Dose ajustada ao peso corporal para atingir uma exposição semelhante à observada em adultos tratados para TVP e EP com 20 mg de rivaroxabana uma vez aodia

12 meses

Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após procedimento recente de revascularização do membro inferior devido a DAP sintomática (VOYAGER PAD)

3.256

2,5 mg duas vezes ao dia combinadocom AAS 100 mg

42 meses

*Pacientes expostos a pelo menos uma dose de rivaroxabana.

 

Taxas de eventos de sangramento e anemia em pacientes expostos a Dacxi nos estudos de fase III concluídos:

Indicação investigada em estudos de fase III

Qualquer sangramento

Anemia

Prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril (RECORD 1–4)

6,8 % dos pacientes

5,9 % dos pacientes

Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes enfermos hospitalizados (MAGELLAN)

12,6 % dos pacientes

2,1 % dos pacientes

Tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e EP recorrentes (EINSTEIN TVP, EP, EXT, CHOICE)

23 % dos pacientes

1,6 % dos pacientes

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular (ROCKET AF, J-ROCKET)

28 por 100 pacientes/ano

2,5 por 100 pacientes/ano

Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após síndrome coronariana aguda (SCA) (ATLAS ACS TIMI 51)

22 por 100 pacientes/ano

1,4 por 100 pacientes/ano

Prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocardio e morte cardiovascular, e prevenção de isquemia aguda dos membros e mortalidade em pacientescom DAC ou DAP (COMPASS)

6,7 por 100 pacientes/ano

0,15 por 100 pacientes/ano*

Prevenção de acidente vascular cerebral e prevenção de embolia sistêmica em pacientes com acidente vascular cerebral embólico recente de fonte indeterminada (NAVIGATE ESUS)

12,4 % dos pacientes

0.3 % dos pacientes*

Prevenção de eventos de TEV sintomático e mortesrelacionadas a TEV por um período de 45 dias após a alta hospitalar em pacientes com doença agudade alto risco (MARINER)

3,0 % dos pacientes

<0,1 % dos pacientes*

Reduzindo o do risco de morte, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral em indivíduos com insuficiência cardíaca e doença arterial coronariana significativa após um episódio de insuficiência cardíaca descompensada (COMMANDER HF)

11,5% dos pacientes

1,4% dos pacientes*

Reduzindo a incidência cumulativa de TVP, EP e morte relacionada a TEV em indivíduos adultos com alto risco de desenvolver TEV (CASSINI)

23,2 % dos pacientes

14,1 % dos pacientes*

Comparando uma estratégia antitrombótica baseada em rivaroxabana com uma estratégia com base antiplaquetária após a substituição da válvula aórtica transcateter (TAVR) para otimizar os resultados clínicos (GALILEO)

25,6 % dos pacientes

2,4 % dos pacientes*

Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção de TEV recorrente em recém-nascidos a termo e crianças com idade inferior a 18 anos após o início do tratamento anticoagulante padrão (EINSTEIN Junior Fase III)

39,5 % dos pacientes

4,6 % dos pacientes

Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após procedimento recente de revascularização do membro inferior devido a DAP sintomática (VOYAGER PAD)

(16,9 % dos pacientes) 8,38 por 100 pacientes / ano

(1,5 % dos pacientes*) 0,74 por 100 pacientes / ano*

*Foi aplicado método pré-estabelecido seletivo para a coleta de eventos adversos.

 

Em razão do modo de ação farmacológica, Dacxi pode ser associado a um risco aumentado de sangramento oculto ou manifesto em qualquer tecido e órgão, o que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. O risco de sangramentos pode ser aumentado em certos grupos de pacientes, por exemplo, naqueles com hipertensão arterial grave não-controlada e/ou com medicação concomitante que afete a hemostasia (ver “Advertências e Precauções”). Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento e/ou anemia (ver “Superdose”). Complicações hemorrágicas podem se apresentar como fraqueza, palidez, tontura, cefaleia ou edema inexplicável, dispneia e choque inexplicável. Em alguns casos, como consequência da anemia, foram observados sintomas de isquemia cardíaca, tais como dor no peito ou angina pectoris.

Foram relatadas para Dacxi complicações conhecidas secundárias ao sangramento grave, como síndrome compartimental e insuficiência renal devido à hipoperfusão. Portanto, deve-se considerar a possibilidade de hemorragia ao avaliar a condição de qualquer paciente anticoagulado.

Lista tabulada das reações adversas

As frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com Dacxi em pacientes adultos e pediátricos estão resumidas na tabela abaixo. As reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade, dentro de cada grupo de frequência. As frequências estão definidas como:

Categoria

Frequência

Muito comum

≥ 10%

Comum

≥ 1% e < 10%

Incomum

≥ 0,1% e < 1%

Raro

≥ 0,01% e < 0,1%

Muito raro

< 0,01%

Desconhecida

Não pode ser estimada pelos dados disponíveis

 

Tabela 1: Todas as reações adversas ao medicamento emergentes do tratamento relatadas em pacientes adultos nos estudos de fase III (RECORD 1–4 agrupados, ROCKET, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (TVP/EP/Extension/CHOICE) e COMPASS*, NAVIGATE ESUS* MARINER*, COMMANDER HF*, CASSINI, GALILEO*, em dois estudos fase II e um estudo fase III EINSTEIN Junior em pacientes pediátricos, e VOYAGER PAD*)

Classificação por SistemaCorpóreo (MedDRA)

Comum

Incomum

Rara

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Anemia (incluindo os respectivos parâmetros laboratoriais)

Trombocitose (incluindo aumento na contagem de plaquetas)A

 

Distúrbios cardíacos

 

Taquicardia

 

Distúrbios oculares

Hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival)

 

 

Distúrbios gastrintestinais

Sangramento gengival

Hemorragia do trato gastrintestinal (incluindo hemorragia retal)

Dores abdominais e gastrintestinais

Dispepsia

Náusea

ConstipaçãoA

Diarreia VômitoA

Boca seca

 

Distúrbios gerais e condições no local da administração

FebreA

Edema periférico

Diminuição geralda força e energia (incluindo fadiga e astenia)

Indisposição (incluindo mal-estar)

Edema localizadoA

Distúrbios hepatobiliares

 

Insuficiência hepática

Icterícia

Distúrbios do sistema imunológico

 

Reação alérgica

Dermatite alérgica

 

Traumas, intoxicação e complicações pós-procedimento

Hemorragia pós procedimento (incluindo anemiapós-operatória e hemorragia da incisão)

Contusão

Secreção da incisãoA

Pseudoaneurisma vascularC

Investigações

Aumento das transaminases

Aumento da bilirrubina Aumento da fosfatase alcalinano sangue A Aumento de DHL A Aumento da lipase A

Aumento da amilase A

Aumento de GGTA

Aumento da bilirrubina conjugada (com ou sem aumento concomitante de ALT)

Distúrbios músculo-esqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos

Dor nas extremidadesA

Hemartrose

Hemorragia muscular

Distúrbios do sistema nervoso

Tontu ra Cefaleia

Hemorragia cerebral e intracraniana

Síncope

 

Distúrbios renais e urinários

Hemorragia do trato urogenital (incluindo hematúria e menorragia B)

Disfunção renal (incluindo aumento da creatinina e da ureia no sangue)A

 

 

Distúrbios do trato respiratório

Epistaxe

Hemoptise

 

 

Distúrbios da pele e dos tecidossubcutâneos

Prurido (incluindocasos incomuns de prurido generalizado)

Rash

Equimose

Hemorragia cutânea e subcutânea

Urticária

 

Distúrbios vasculares

Hipotensão

Hematoma

 

 

A observado após cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores
B observado no tratamento de TEV como muito comum em mulheres < 55 anos
C observado como incomum na terapia de prevenção na SCA (após intervenção percutânea)

*Foi aplicado método pré-estabelecido seletivo para a coleta de eventos adversos. A incidência das reações adversas não aumentou e nenhuma reação adversa nova foi identificada, a partir da análise dos dados dos estudos fase III em adultos.

Observações pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização em associação temporal com o uso de Dacxi. A frequência dessas reações adversas relatadas na experiência de pós-comercialização não pode ser estimada.

Distúrbios do sistema imunológico: angioedema e edema alérgico (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).

Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)).

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Casos raros de superdose de até 1960 mg foram relatados. Em caso de sobredose, observe o seu paciente cuidadosamente quanto a complicações hemorrágicas ou outras reações adversas (ver “Conduta no sangramento”). Devido à absorção limitada, é esperado um efeito máximo sem aumento na exposição plasmática média em doses supraterapêuticas de 50 mg ou mais.

Não está disponível um antídoto específico para antagonizar os efeitos farmacodinâmicos da Dacxi. Pode-se considerar o uso de carvão ativado para reduzir a absorção no caso de superdosagem de Dacxi. Devido à alta ligação da Dacxi às proteínas plasmáticas, não se espera que esta seja dialisável.

Conduta no sangramento

Caso ocorra uma complicação hemorrágica no paciente que estiver recebendo Dacxi, a próxima administração deve ser adiada ou o tratamento deve ser descontinuado, conforme apropriado. A Dacxi tem meia-vida de aproximadamente 5 a 13 horas. A conduta deve ser individualizada de acordo com a gravidade e a localização da hemorragia. Tratamento sintomático apropriado pode ser utilizado, se necessário, como compressão mecânica (por exemplo, na epistaxe grave), hemostase cirúrgica com procedimentos de controle de sangramento, reposição de líquidos e suporte hemodinâmico, transfusão de hemoderivados (células vermelhas embaladas ou plasma fresco congelado, dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas.

Se o sangramento não puder ser controlado pelas medidas mencionadas acima, deve-se considerar a administração de um agente reverso procoagulante específico, como:

  • concentrado de complexo protrombínico (CCP);
  • concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa);
  • fator VIIa recombinante (r-FVIIa).

No entanto, atualmente a experiência clínica com o uso destes produtos em pacientes recebendo Dacxi é muito limitada (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante da Dacxi.

Existe experiência limitada com ácido tranexâmico, e não há experiência com ácido aminocaproico e aprotinina em indivíduos que estejam recebendo Dacxi. Também não há racional científico para o benefício, nem experiência com a desmopressina hemostática sistêmica em pacientes recebendo Dacxi.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

Reg. MS nº 1.0974.0343
Farm. Resp.: Dr. Dante Alario Jr.- CRF-SP nº 5143

Fabricado por:
Dr. Reddy´s Laboratories Ltd., FTO Unit II, Telangana, Índia.

Importado por:
Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.
Av. Paulo Ayres, 280 - Taboão da Serra – SP
CEP 06767–220
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Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

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