ACINIC

ACINIC

Ácido Nicotínico

Indicações de Acinic

Acinic® é um agente redutor do colesterol¹ e de triglicerídios sangüíneos.

Forma Farmacêutica e Apresentações de Acinic

Forma farmacêutica e apresentações:Comprimido de liberação prolongada 500 mg. Caixa com 30 comprimidos.
Comprimido de liberação prolongada 750 mg. Caixa com 30 comprimidos.

Uso adulto.
 

Modo de Uso de Acinic

•  Informe seu médico a ocorrência de gravidez² na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando. O risco/benefício do uso de Acinic® durante a gravidez² ou amamentação³ deve ser avaliado pelo seu médico.

•  Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Tomar Acinic® à noite, antes de deitar-se, juntamente com um alimento pobre em gordura⁴ como, por exemplo: um iogurte desnatado, uma maçã ou uma bolacha água e sal com leite desnatado. Não se recomenda ingerir Acinic® com o estômago⁵ vazio. Se a terapia com Acinic® for descontinuada por um longo período, o médico deverá ser consultado antes de reiniciar o tratamento, pois será necessário iniciar com doses menores e aumentar gradualmente. Os comprimidos de Acinic® devem ser engolidos inteiros, os comprimidos não devem ser quebrados, triturados ou mastigados.

•  Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. A doença e/ou seus sintomas⁶ poderão retornar.

•  Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, como: Vermelhidão, tontura⁷, taquicardia⁸, palpitações⁹, encurtamento da respiração, sudorese¹⁰, calafrio¹¹ e/ou edema¹². Rubor (vermelhidão) é um efeito colateral¹³ comum na terapia com ácido nicotínico que diminui após algumas semanas de uso consistente do medicamento. O efeito de rubor pode variar em gravidade, podendo durar várias horas após ingestão da dose, e devido à ingestão antes de deitar-se, poderá ocorrer durante o sono, entretanto, se você despertar com o rubor à noite, recomenda-se levantar lentamente, especialmente se estiver sentindo tontura⁷, fraqueza ou se estiver tomando medicamentos para controle de pressão sangüínea¹⁴. A ingestão de ácido acetilsalicílico (aproximadamente 30 minutos antes de tomar Acinic®) ou outro antiinflamatório não esteróide (por exemplo: ibuprofeno) pode minimizar o rubor.

•  Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

•  Evitar a ingestão de bebidas alcoólicas e bebidas quentes próximo ao horário da ingestão de Acinic® para minimizar o efeito de rubor (vermelhidão). Informe seu médico se estiver tomando vitaminas ou suplementos nutricionais contendo ácido nicotínico ou compostos semelhantes como a nicotinamida.

•  Contra-indicações: O produto não deve ser usado por pacientes com hipersensibilidade aos componentes da fórmula, pacientes com doenças hepáticas¹⁵ inexplicadas ou significantes, em caso de úlcera péptica¹⁶ ativa ou sangramento arterial.

•  Precauções: Deve ser usado com cautela em pacientes diabéticos. Pacientes diabéticos devem notificar o médico em caso de alterações na glicose¹⁷ sangüínea.

•  Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

•  Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde¹⁸.

Composição de Acinic

Composição:Comprimido de liberação prolongada
Cada comprimido de 500 mg contém:
ácido nicotínico .................... 500 mg Excipientes: hipromelose e estearato de magnésio.
Cada comprimido de 750 mg contém:
ácido nicotínico .................... 750 mg Excipientes: hipromelose e estearato de magnésio.

Orientação ao Consumidor   de Acinic

•  Acinic® é um agente redutor do colesterol¹ e de triglicerídios sangüíneos.

•  Mantenha Acinic® em temperatura ambiente (15 a 30oC).

•  Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação. Não utilize medicamentos com a validade vencida.

•  Informe seu médico a ocorrência de gravidez² na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando. O risco/benefício do uso de Acinic® durante a gravidez² ou amamentação³ deve ser avaliado pelo seu médico.

•  Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Tomar Acinic® à noite, antes de deitar-se, juntamente com um alimento pobre em gordura⁴ como, por exemplo: um iogurte desnatado, uma maçã ou uma bolacha água e sal com leite desnatado. Não se recomenda ingerir Acinic® com o estômago⁵ vazio. Se a terapia com Acinic® for descontinuada por um longo período, o médico deverá ser consultado antes de reiniciar o tratamento, pois será necessário iniciar com doses menores e aumentar gradualmente. Os comprimidos de Acinic® devem ser engolidos inteiros, os comprimidos não devem ser quebrados, triturados ou mastigados.

•  Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. A doença e/ou seus sintomas⁶ poderão retornar.

•  Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, como: Vermelhidão, tontura⁷, taquicardia⁸, palpitações⁹, encurtamento da respiração, sudorese¹⁰, calafrio¹¹ e/ou edema¹². Rubor (vermelhidão) é um efeito colateral¹³ comum na terapia com ácido nicotínico que diminui após algumas semanas de uso consistente do medicamento. O efeito de rubor pode variar em gravidade, podendo durar várias horas após ingestão da dose, e devido à ingestão antes de deitar-se, poderá ocorrer durante o sono, entretanto, se você despertar com o rubor à noite, recomenda-se levantar lentamente, especialmente se estiver sentindo tontura⁷, fraqueza ou se estiver tomando medicamentos para controle de pressão sangüínea¹⁴. A ingestão de ácido acetilsalicílico (aproximadamente 30 minutos antes de tomar Acinic®) ou outro antiinflamatório não esteróide (por exemplo: ibuprofeno) pode minimizar o rubor.

•  Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

•  Evitar a ingestão de bebidas alcoólicas e bebidas quentes próximo ao horário da ingestão de Acinic® para minimizar o efeito de rubor (vermelhidão). Informe seu médico se estiver tomando vitaminas ou suplementos nutricionais contendo ácido nicotínico ou compostos semelhantes como a nicotinamida.

•  Contra-indicações: O produto não deve ser usado por pacientes com hipersensibilidade aos componentes da fórmula, pacientes com doenças hepáticas¹⁵ inexplicadas ou significantes, em caso de úlcera péptica¹⁶ ativa ou sangramento arterial.

•  Precauções: Deve ser usado com cautela em pacientes diabéticos. Pacientes diabéticos devem notificar o médico em caso de alterações na glicose¹⁷ sangüínea.

•  Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

•  Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde¹⁸.

•  Características: O medicamento atua no organismo após a conversão do ácido nicotínico em dinucleotídeo de adenina nicotinamida (NAD) no sistema da coenzima NAD. O ácido nicotínico ou niacina (e não a nicotinamida), nas doses preconizadas, reduz o colesterol¹ total (CT), o colesterol¹ de lipoproteína de baixa densidade (LDL¹⁹-C) e triglicerídios (TG); aumenta o colesterol¹ de lipoproteína de alta densidade (HDL²⁰-C). A magnitude de respostas de lipídio e lipoproteína individual pode ser influenciada pela gravidade e tipo de anormalidade lipídica. O aumento de HDL²⁰-C total está associado com um aumento de apolipoproteína A-I (Apo A-I) e a uma variação na distribuição das subfrações HDL²⁰. Estas variações incluem um aumento na razão HDL2/HDL3 e uma elevação na lipoproteína A-I (LP A-I e partícula HDL²⁰ contendo apenas Apo A-I). O tratamento com ácido nicotínico também diminui os níveis séricos de apolipoproteína B-100 (Apo B), o componente proteico principal das frações de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e LDL¹⁹ e de LP (a), uma forma variante de LDL¹⁹ independentemente associada com risco coronário. Além disso, relatórios preliminares sugerem que o ácido nicotínico causa transformações favoráveis no tamanho da partícula de LDL¹⁹, entretanto, a relevância clínica deste efeito ainda requer investigações mais aprofundadas.
O mecanismo pelo qual o ácido nicotínico altera o perfil lipídico²¹ não foi bem definido, podendo envolver várias ações como inibição parcial da liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo²² e aumento da atividade da lipase lipoproteica, que pode aumentar a taxa de remoção de quilomicrons de triglicerídios do plasma²³. O ácido nicotínico diminui a taxa de síntese hepática²⁴ de VLDL e TG e não parece afetar a excreção fecal de gorduras, esteróis e ácidos biliares.
O ácido nicotínico é rapidamente e extensivamente absorvido (no mínimo, 60% a 76% da dose) quando administrado oralmente. Para maximizar a biodisponibilidade e reduzir o risco de distúrbios gastrintestinais (GI), recomenda-se a administração de Acinic® juntamente com alimentos pobres em gordura⁴.
Estudos com ácido nicotínico radiomarcado em camundongos mostraram que seus metabólitos²⁵ concentram-se no fígado²⁶, rim²⁷ e tecido adiposo²².
O perfil farmacocinético do ácido nicotínico é complicado devido ao rápido e extensivo metabolismo²⁸ de primeira passagem, que é específico à espécie e à taxa de dose. Em humanos, um caminho é através de uma etapa de conjugação simples com glicina para formar ácido nicotinúrico (NUA). O ácido nicotinúrico é excretado na urina²⁹, embora uma pequena quantidade sofra metabolismo²⁸ reversível para ácido nicotínico ou niacina. Outro caminho consiste na formação de dinucleotídeo de adenina nicotinamida (NAD). Não se sabe se a nicotinamida é formada como precursora ou após a síntese de NAD. A nicotinamida é metabolizada para n-metilnicotinamida (MNA) e óxido de N-óxido de nicotinamida (NNO). MNA é metabolizada para outros dois compostos: N-metil-2-piridona-5-carboxamida (2PY) e N-metil-4-piridona-5-carboxamida (4PY). A formação de 2PY parece predominar sobre a 4PY em humanos. Em doses usadas para tratar hiperlipidemia³⁰, esses caminhos metabólicos são saturáveis, o que explica a relação não linear entre a dose de ácido nicotínico e concentrações plasmáticas após administração de dose múltipla de ácido nicotínico. A nicotinamida não tem atividade hipolipidêmica, a atividade de outros metabólitos²⁵ é desconhecida.
O ácido nicotínico e seus metabólitos²⁵ são rapidamente eliminados na urina²⁹. Após doses únicas e múltiplas, aproximadamente 60% a 76% da dose de ácido nicotínico administrada foi recuperada na urina²⁹ como ácido nicotínico e seus metabólitos²⁵, até 12% foi recuperada na forma inalterada de ácido nicotínico após dosagem múltipla. A razão de metabólitos²⁵ recuperada na urina²⁹ depende da dose administrada.

Indicações: A terapia com agentes reguladores de lipídios deve ser somente um componente de intervenção do fator de risco³¹ múltiplo em indivíduos com risco significativamente aumentado de doença vascular³² aterosclerótica devido à hipercolesterolemia³³. A terapia com Acinic® é indicada como um adjunto à dieta, quando a resposta à uma dieta restritiva a gorduras saturadas³⁴ e colesterol¹ e outras medidas não farmacológicas sozinhas forem inadequadas. Antes de iniciar a terapia com Acinic®, as causas secundárias para a hipercolesterolemia³³ (por exemplo: diabetes mellitus³⁵ não controlada, hipotireoidismo³⁶, síndrome nefrótica³⁷, disproteinemias³⁸, doenças hepáticas¹⁵ obstrutivas, outras terapias medicamentosas, alcoolismo) devem ser descartadas e o perfil lipídico²¹ dos níveis de CT, HDL²⁰-C e TG deve ser determinado.
1. Acinic® é indicado como adjuvante à dieta para reduzir os níveis plasmáticos elevados de colesterol¹ total, LDL¹⁹-colesterol¹, apolipoproteína B e triglicerídios, e para aumentar os níveis de HDL²⁰-colesterol¹ em pacientes com hipercolesterolemia³³ primária (heterozigótica familiar e não familiar) e dislipidemia mista (Frederickson tipo IIa e IIb; tabela 1), quando a resposta a uma dieta apropriada não foi adequada;
2. Em pacientes com histórico de infarto do miocárdio³⁹ e hipercolesterolemia³³, Acinic® é indicado para redução do risco de reincidência⁴⁰ de infarto do miocárdio³⁹ não fatal;
3. Em pacientes com histórico de doença arterial coronariana (DAC) e hipercolesterolemia³³, Acinic®, em combinação com uma resina ligante de ácido biliar, é indicado para progressão lenta ou para promover a regressão da doença aterosclerótica;
4. Acinic®, em combinação com resina ligante de ácido biliar, é indicado como um adjuvante à dieta para reduzir os níveis elevados de colesterol¹ total e LDL¹⁹-colesterol¹ em pacientes adultos com hipercolesterolemia³³ primária (tipo IIa; tabela 1), quando a resposta à uma dieta apropriada ou monoterapia com dieta não foram adequadas;
5. Acinic® também é indicado como terapia adjunta ao tratamento de pacientes adultos com níveis de triglicerídios séricos muito altos (hiperlipidemia³⁰ tipo IV e V; tabela 1) que apresentam risco de pancreatites e que não responderam adequadamente a uma tentativa de dieta determinada de controle. Esses pacientes tipicamente têm níveis séricos de triglicerídios acima de 2000 mg/dl⁴¹ e elevações de VLDL-colesterol¹, assim como quilomicronemia (hiperlipidemia³⁰ tipo V; tabela 1). Pacientes com triglicerídios plasmáticos ou séricos total abaixo de 1000 mg/dl⁴¹ estão menos propensos ao desenvolvimento de pancreatites. A terapia com Acinic® pode ser considerada aos pacientes com elevações de triglicerídios entre 1000 e 2000 mg/dl⁴¹ que tenham histórico de pancreatite⁴² ou de dor abdominal recorrente típica ou pancreatite⁴². Alguns pacientes tipo IV com triglicerídios abaixo de 1000 mg/dl⁴¹ podem, por imprudência⁴³ na dieta ou alcoolismo, converter-se para um padrão tipo V com elevações de triglicerídios acompanhadas de quilomicronemia, mas a influência da terapia com Acinic® no risco de pancreatite⁴² nessas situações não foi adequadamente estudada. A terapia medicamentosa não é indicada a pacientes com hiperlipoproteinemia tipo I, que apresentam elevações de quilomicrons e triglicerídios plasmáticos, mas que tenham níveis normais de VLDL-colesterol¹. A inspeção⁴⁴ do plasma²³ refrigerado por 14 horas é útil na distinção da hiperlipoproteinemia tipo I, IV e V.

Tabela 1 - Classificação de hiperlipoproteinemias

Elevações de lipídio
Tipo Lipoproteínas elevadas Maior Menor
I (raro) Quilomicrons TG ?? TC
IIa LDL¹⁹ TC -
IIb LDL¹⁹, VLDL TC TG
III (raro) IDL TC/TG -
IV VLDL TG ?? TC
V (raro) Quilomicrons, VLDL TG ?? TC

TC: Colesterol¹ total; TG: Triglicerídios, LDL¹⁹: Lipoproteína de baixa densidade; VLDL: Lipoproteína de densidade muito baixa; IDL: Lipoproteína de densidade intermediária;
??: Aumentado ou sem alteração.

Contra-Indicações de Acinic

Acinic® é contra-indicado para pacientes⁴⁵ com hipersensibilidade conhecida aos componentes da fórmula, pacientes com disfunções hepáticas¹⁵ inexplicadas ou significantes, em caso de úlcera péptica¹⁶ ativa ou sangramento arterial.

Precauções e Advertências de Acinic

Gerais - Antes de iniciar a terapia com Acinic®, deve-se dar atenção para o controle da hiperlipidemia³⁰ com uma dieta apropriada, exercícios e redução de peso em pacientes obesos e para tratar outros problemas médicos subjacentes.
Pacientes com histórico de icterícia⁴⁶, doenças hepatobiliares⁴⁷ ou úlcera péptica¹⁶ devem ser observados com atenção durante a terapia com Acinic®. Monitorização freqüente dos testes de função hepática²⁴ e glicose¹⁷ sangüínea deve ser realizada para assegurar que a droga não está produzindo efeitos adversos nesses órgãos. Pacientes diabéticos podem experimentar um aumento de intolerância à glicose¹⁷ relacionado à dose. A significância clínica deste dado não foi elucidada. Pacientes diabéticos ou potencialmente diabéticos devem ser observados atentamente. O ajuste da dieta e/ou terapia pode ser necessária.
Deve ser usado com cautela em pacientes com angina⁴⁸ instável ou na fase aguda do infarto do miocárdio³⁹, particularmente quando esses pacientes também recebem drogas vasoativas como nitratos, bloqueadores de canais de cálcio ou agentes bloqueadores adrenérgicos⁴⁹.
Níveis elevados de ácido úrico têm ocorrido em terapia com ácido nicotínico, embora seja usado com cautela em pacientes predispostos à gota⁵⁰.
O ácido nicotínico tem sido associado a reduções pequenas relacionadas à dose, mas estatisticamente significantes, da contagem de plaquetas⁵¹ (média de 11% com 2000 mg). Além disso, o ácido nicotínico tem sido associado a aumentos pequenos, mas estatisticamente significantes, do tempo de protrombina⁵² (média de aproximadamente + 4%); conseqüentemente, pacientes submetidos à cirurgia devem ser cuidadosamente avaliados. Recomenda-se cautela na administração concomitante de Acinic® com anticoagulantes⁵³; o tempo de protrombina⁵² e a contagem de plaquetas⁵¹ deve ser monitorizado nesses pacientes.
Em estudos controlados com placebo⁵⁴, o ácido nicotínico foi associado a reduções pequenas, mas estatisticamente significantes, dos níveis de fósforo relacionados à dose (média de 13% com 2000 mg). Embora essas reduções tenham sido transitórias, os níveis de fósforo devem ser monitorizados periodicamente em pacientes com risco de hipofosfatemia.
Acinic® não deve ser substituído por doses equivalentes de formas de liberação imediata (cristalina) de ácido nicotínico. Pacientes que estejam substituindo o ácido nicotínico de liberação imediata por Acinic® devem iniciar a terapia com baixas doses (por exemplo: 500 mg à noite, antes de deitar), a dose de Acinic® deve ser titulada até atingir a resposta terapêutica⁵⁵ desejada.
Disfunção hepática²⁴: Casos graves de toxicidade⁵⁶ hepática²⁴, incluindo necrose⁵⁷ hepática²⁴ fulminante, têm ocorrido em pacientes que substituíram ácido nicotínico na forma de liberação controlada (liberação modificada, tempo de liberação) pelas formas de liberação imediata (cristalina) em doses equivalentes.
Acinic® deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou com histórico de doença hepática²⁴. Doenças hepáticas¹⁵ ativas ou elevações de transaminases inexplicadas são contra-indicações para o uso de Acinic®.
Preparações de ácido nicotínico, assim como outras terapias de redução de lipídios, foram associadas a alterações de testes hepáticos como elevações nos níveis de transaminases. Em estudos clínicos controlados por placebo⁵⁴ e estudos de longa duração, as elevações nas transaminases não mostraram estar associadas à duração do tratamento. Elevações dos níveis de transaminases séricas (AST) não pareceram estar relacionadas à dose. Elevações nas transaminases foram reversíveis com a descontinuação do medicamento.
Testes hepáticos devem ser realizados em todos os pacientes durante a terapia com Acinic®. Os níveis de transaminases séricas, incluindo TGO e TGP, devem ser monitorizados antes do início do tratamento, a cada 6 a 12 semanas no primeiro ano e periodicamente posteriormente (por exemplo: Em intervalos de cerca de 6 meses). Atenção especial deve ser dada a pacientes que apresentarem níveis elevados de transaminases séricas. Nesses pacientes, a determinação deve ser feita prontamente e freqüentemente. Se os níveis de transaminases mostrarem evidências de progressão, particularmente se houver aumento de 3 vezes acima do limite normal, que seja persistente, ou se estes sinais⁵⁸ estiverem associados a sintomas⁶ de náusea⁵⁹, febre⁶⁰ e/ou mal-estar, o medicamento deve ser descontinuado.
Músculo esquelético⁶¹: Casos raros de rabdomiólise⁶² foram associados à administração concomitante de ácido nicotínico em doses reguladoras de lipídios (>1g/dia) e inibidores da HMG-CoA redutase. Em caso de terapia combinada⁶³ de Acinic® com inibidores da HMG-CoA redutase, o médico deverá avaliar cuidadosamente a relação risco/benefício e monitorizar os pacientes, observando os sinais⁵⁸ e sintomas⁶ de dor muscular ou fraqueza, particularmente durante os meses iniciais de terapia e durante qualquer período de titulação para aumento de dose de ambos os medicamentos. Determinações periódicas de creatina fosfoquinase sérica (CPK) e potássio devem ser consideradas nessas situações, mas não é possível garantir que essa monitorização previna a ocorrência de miopatias graves.
Gravidez² - Não há estudos de reprodução⁶⁴ em animais com o ácido nicotínico. Em caso de gravidez² durante o tratamento de hipercolesterolemia³³ primária (tipo IIa ou IIb), o uso de ácido nicotínico deve ser descontinuado. Em caso de tratamento de mulheres com hipertrigliceridemia (tipo IV ou V), deve-se avaliar individualmente a relação risco/benefício para a continuação do tratamento.
Lactação⁶⁵ - Embora não existam estudos de Acinic® em lactantes⁶⁶, sabe-se que o ácido nicotínico é excretado no leite materno. Devido ao potencial risco do ácido nicotínico, em doses reguladoras de lipídios, causar reações adversas sérias em lactentes⁶⁷, deve-se avaliar a descontinuação da amamentação³ ou da droga, levando em consideração a importância do tratamento para a mãe.
Pediatria - A segurança e eficácia da terapia com ácido nicotínico não foi estabelecida em crianças menores de 16 anos.
Geriatria (idosos) - Não há restrições específicas para pacientes⁴⁵ idosos.
Insuficiência renal⁶⁸/hepática²⁴ - O uso de Acinic® em pacientes com insuficiência renal⁶⁸ ou hepática²⁴ não foi estudado. O ácido nicotínico é rapidamente metabolizado pelo fígado²⁶ e excretado pelos rins⁶⁹. Acinic® é contra-indicado para pacientes⁴⁵ com disfunções hepáticas¹⁵ inexplicadas ou significantes e deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal⁶⁸.

Reações Adversas de Acinic

Reações adversas: O ácido nicotínico é bem tolerado geralmente. As reações adversas relatadas foram leves e transitórias. Em estudos clínicos controlados com placebo⁵⁴, episódios de rubor (por exemplo: Calor, vermelhidão, prurido⁷⁰ e/ou formigamento) foram os eventos adversos mais comuns emergentes no tratamento com ácido nicotínico de liberação prolongada (relatado em cerca de 88% dos pacientes). Relatos expontâneos sugerem que rubor pode ser acompanhado de sintomas⁶ como vertigem⁷¹, taquicardia⁸, palpitações⁹, encurtamento da respiração, sudorese¹⁰, calafrio¹¹ e/ou edema¹², que em raros casos leva à síncope⁷². Em comparações de formas de liberação imediata de ácido nicotínico com o produto de liberação prolongada, embora a proporção de pacientes que apresentaram rubor tenha sido semelhante, foram relatados menos episódios de rubor por pacientes que receberam ácido nicotínico de liberação prolongada. Os seguintes eventos adversos foram relatados para produtos à base de ácido nicotínico durante estudos clínicos ou na prática clínica:
Corpo: Edema¹², astenia⁷³, calafrio¹¹.
Cardiovascular: Fibrilação atrial e outras arritmias⁷⁴ cardíacas, taquicardia⁸, palpitações⁹, ortostasia, síncope⁷², hipotensão⁷⁵.
Olhos⁷⁶: Ambliopia⁷⁷ tóxica, edema macular⁷⁸ cistóide.
Gastrintestinal: Ativação de úlcera péptica¹⁶ e ulceração⁷⁹ péptica, icterícia⁴⁶.
Metabólico: Diminuição de tolerância à glicose¹⁷, gota⁵⁰.
Músculo-esquelético: Mialgia⁸⁰.
Nervoso: Vertigem⁷¹, insônia.
Pele⁸¹: Hiperpigmentação, exantema⁸² maculopapular⁸³, ceratose nigricante, urticária⁸⁴, ressecamento da pele⁸¹ e sudorese¹⁰.
Outros: Enxaqueca⁸⁵.