CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS ALDOMET

Farmacologia¹ clínica

Este composto anti-hipertensivo único, metildopa, foi originado de um programa de pesquisa básica voltado à síntese de antagonistas de transformações bioquímicas de alguns aminoácidos aromáticos em aminas pressoras.

A metildopa é um inibidor da decarboxilase de aminoácidos aromáticos em animais e seres humanos. O efeito anti-hipertensivo da metildopa deve-se provavelmente ao metabolismo² para alfametilnorepinefrina, que reduz a pressão arterial³ por estimulação dos receptores inibitórios alfadrenérgicos centrais, falsa neurotransmissão e/ou redução da atividade de renina plasmática. A metildopa demonstrou reduzir a concentração tecidual de serotonina, dopamina⁴, norepinefrina e epinefrina.

Somente a metildopa, o L-isômero da alfametildopa, tem a capacidade de inibir a dopadescarboxilase e de depletar os tecidos animais de norepinefrina. No homem, a atividade anti-hipertensiva parece ser devida somente ao L-isômero.

O efeito da metildopa no equilíbrio das aminas adrenérgicas é reversível. No laboratório é relativamente difícil, com qualquer posologia, evocar a paralisia⁵ do controle simpático⁶ (isto é, membrana nictitante) como pode ser feito pela simpatectomia, por meio de agentes bloqueadores ganglionares ou por depleção⁷ da ação de posologias excessivas de reserpina ou guanetidina. Embora o significado dessa observação possa ser questionado, a experiência clínica indica que ajustes posturais no paciente hipertenso não são tão gravemente comprometidos pela metildopa como por simpatectomia ou pela utilização de agentes bloqueadores ganglionares ou guanetidina.

A demonstração laboratorial da farmacologia¹ e da segurança da metildopa é intrigante em razão da estreita semelhança estrutural com os aminoácidos precursores das aminas responsáveis pela mediação adrenérgica dos impulsos autonômicos de ocorrência natural. Por exemplo, a DL50 intravenosa aguda é de 1.900 mg/kg no rato, o que a torna menos tóxica do que a dopa. Por via oral, a toxicidade⁸ aguda é de 5.300 a mais de 15.000 mg/kg, dependendo do veículo.

Farmacocinética e Metabolismo²

A absorção da metildopa demonstra amplas variações individuais. Em dois estudos, sua biodisponibilidade situou-se na faixa de 8% a 62%.

A metildopa é extensamente metabolizada. Os metabólitos⁹ urinários conhecidos são: mono-O-sulfato de alfametildopa; 3-O-metil-alfametildopa; 3,4-diidroxifenilacetona; alfametildopamina; 3-O-metil-alfametildopamina e seus conjugados.

Aproximadamente 70% da forma oral do fármaco¹⁰ absorvida é excretada na urina¹¹ como metildopa e seu conjugado mono-O-sulfato. A depuração renal¹² é de cerca de 130 mL/min em indivíduos normais e é mais baixa na presença de insuficiência renal¹³. A meia-vida plasmática da metildopa é de 105 minutos. Após doses orais, a excreção é essencialmente finalizada em 36 horas.

A metildopa cruza a barreira placentária, aparece no sangue do cordão umbilical¹⁴ e no leite materno.

Farmacodinâmica

A metildopa reduz a pressão arterial³ tanto na posição deitada quanto na supina. Normalmente reduz a pressão arterial³ na posição deitada de modo muito eficaz e não é freqüente observar hipotensão¹⁵ postural sintomática¹⁶. Hipotensão¹⁵ com o exercício e variações diurnas da pressão arterial³ ocorrem raramente.

A redução máxima da pressão arterial³ ocorre quatro a seis horas após a administração oral ou intravenosa. Uma vez atingido um nível de dosagem efetivo, uma resposta uniforme da pressão arterial³ ocorre em 12 a 24 horas na maioria dos pacientes. Após a descontinuação do medicamento, a pressão arterial³ geralmente retorna aos níveis anteriores ao tratamento em 24 a 48 horas.

A metildopa não exerce efeito direto na função cardíaca e geralmente não reduz a taxa de filtração glomerular, o fluxo sangüíneo renal¹² ou a fração de filtração. O débito cardíaco¹⁷ geralmente se mantém sem aceleração cardíaca. Em alguns pacientes ocorre redução da freqüência cardíaca.

A atividade de renina plasmática normal ou elevada pode diminuir durante o tratamento com a metildopa.