ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES CETONAX COMPRIMIDOS

O uso de Cetonax® comprimidos dever ser restrito aos médicos com experiência em micoses superficiais e mucocutâneas.

Devido ao risco de hepatotoxicidade¹ grave, Cetonax® comprimidos deve ser usado somente quando os potenciais benefícios forem considerados maiores que os potenciais riscos, levando em consideração a disponibilidade de outras terapias antifúngicas.

Avaliar a função hepática² antes do tratamento para excluir casos de doença hepática² aguda ou crônica, e monitorar com frequência e regularidade durante o tratamento e aos primeiros sinais³ e sintomas⁴ de uma possível hepatotoxicidade¹.

Medidas gerais de higiene devem ser observadas para controlar fontes de infecção⁵ e de reinfecção.

Hepatotoxicidade¹

Casos de hepatotoxicidade¹ grave, incluindo casos fatais ou que necessitaram de transplante hepático, ocorreram com o uso de cetoconazol oral.

Alguns pacientes não apresentavam fator de risco⁶ para distúrbio hepático. Há relatos de ocorrência dentro de um mês de tratamento, incluindo alguns na primeira semana.

O acúmulo de doses do tratamento é considerado um fator de risco⁶ para hepatotoxicidade¹ grave.

Monitorar a função hepática² em todos os pacientes em tratamento com Cetonax® comprimidos.

Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente sinais³ e sintomas⁴ indicativos de hepatite⁷ como anorexia⁸, náusea⁹, vômito¹⁰, fadiga¹¹, icterícia¹², dor abdominal ou urina¹³ escura. Nestes pacientes o tratamento deve ser interrompido imediatamente e um teste de função hepática² deve ser realizado.

Monitoramento da função hepática²

Monitorar a função hepática² (tais como GGT, fosfatase alcalina¹⁴, TGO, TGP e bilirrubina¹⁵) em todos os pacientes em tratamento com Cetonax® comprimidos. Monitorar a função hepática² antes do tratamento para excluir casos de doença hepática² aguda ou crônica, e em intervalos frequentes e regulares durante o tratamento, e aos primeiros sinais³ e sintomas⁴ de possível hepatotoxicidade¹. Quando o teste de função hepática² indicar dano, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Em pacientes com enzimas hepáticas¹⁶ elevadas ou que desenvolveram toxicidade¹⁷ hepática² com outros medicamentos, o tratamento não deve ser iniciado a menos que os benefícios esperados superem o risco de lesão¹⁸ hepática². Nestes casos, é necessário monitorar as enzimas hepáticas¹⁶.

Monitoramento da função da suprarrenal

Em voluntários tratados com doses diárias iguais ou superiores a 400 mg, o cetoconazol foi capaz de reduzir a resposta de cortisol à estimulação por ACTH. Sendo assim, a função da suprarrenal deve ser monitorada em pacientes com insuficiência¹⁹ da suprarrenal ou no limite da normalidade, além dos pacientes em períodos prolongados de estresse (grande cirurgia, tratamento intensivo, etc) e em pacientes sob terapia prolongada que apresentem sinais³ e sintomas⁴ sugerindo insuficiência¹⁹ da suprarrenal.

Potencial para interações medicamentosas

A coadministração de medicamentos específicos com cetoconazol pode resultar em alterações na eficácia de cetoconazol e/ou do medicamento coadministrado, efeitos de ameaça à vida e/ou morte súbita. Medicamentos que são contraindicados, não recomendados ou que deveriam ser usados com cautela em combinação com cetoconazol estão listados no item “Interações Medicamentosas”.

Efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez²⁰ (Categoria C)

Há informações limitadas sobre o uso de cetoconazol® comprimidos durante a gravidez²⁰. Em estudos sobre reprodução²¹ em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol produziu efeitos embriotóxicos e teratogênicos²² (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. O risco potencial em humanos é desconhecido. Portanto, Cetonax® comprimidos não deve ser usado durante a gravidez²⁰, a menos que os benefícios para a mãe superem a possibilidade de risco para o feto²³.

Lactação²⁴

Como o cetoconazol é excretado no leite, mulheres que estão sob tratamento não devem amamentar.

Fertilidade

Em estudos sobre reprodução²¹ em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol prejudicou a fertilidade das fêmeas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso em populações especiais

Uso pediátrico

O uso documentado de cetoconazol® comprimidos em crianças com peso inferior a 15 kg é muito limitado.

Portanto, o uso de Cetonax® comprimidos em crianças pequenas não é recomendado.

Acidez gástrica²⁵ diminuída:

Quando a acidez gástrica²⁵ está reduzida, a absorção do cetoconazol dos comprimidos de cetoconazol é reduzida.

Em pacientes com acidez gástrica²⁵ diminuída, seja por doença (por exemplo, pacientes com acloridria²⁶) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes fazendo uso de medicamentos que reduzem a acidez gástrica²⁵) é aconselhável administrar Cetonax® comprimidos com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético). A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol aumentada, se necessário.

Informações pré-clinicas

O cetoconazol foi testado em uma bateria padrão de estudos pré-clinicos de segurança.

Efeitos de hepatotoxicidade¹ foram observados em um estudo de dose repetida de 12 meses em cães. Alterações ligeiramente patológicas no rim²⁷, glândulas²⁸ suprarrenais e ovários²⁹ foram observadas em um estudo de dose repetida de 18 meses em ratos. Além disso, as ratas apresentaram aumento da fragilidade óssea. O Nível de Efeito Não Observado (NOAEL) foi 10 mg/kg/dia em ambos os estudos.

Estudos eletrofisiológicos mostraram que o cetoconazol inibe o componente de ativação rápida da corrente tardia retificadora de potássio cardíaca, prolonga a duração do potencial de ação e pode prolongar o intervalo QT.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O cetoconazol não é carcinogênico ou genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

Em estudos sobre reprodução²¹, em doses muito altas, tóxicas para a mãe ( 80 mg/kg/dia), o cetoconazol prejudicou a fertilidade da rata e produziu efeitos embriotóxicos e teratogênicos²² (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. Em ratos e coelhos, o cetoconazol não apresentou embriotoxicidade, teratogenicidade e efeitos na fertilidade na dose de 40 mg/kg. Não foram observados efeitos teratogênicos²² em camundongos em nenhum nível de dose testado até o máximo de 160 mg/kg.