ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES DEPAKENE CÁPSULA

Gerais: pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na fase secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia¹ (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Trombocitopenia¹”) e anormalidade nos parâmetros da coagulação² (ex. fibrinogênio³ baixo), recomenda-se a contagem de plaquetas⁴ e realização de testes de coagulação² antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente. Os pacientes com indicação de cirurgias eletivas⁵ que estão recebendo divalproato de sódio devem ser monitorados com relação à contagem de plaquetas⁴ e testes de coagulação² antes da cirurgia.

Em um estudo clínico de divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia⁶, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50mg/Kg/dia em média, tiveram pelo menos um valor menor que 75 x 109 plaquetas⁴ por litro.

Aproximadamente metade dos pacientes tiveram o tratamento descontinuado e o retorno na contagem normal das plaquetas⁴. Nos pacientes restantes, a contagem de plaquetas⁴ normalizou-se com a continuidade do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia¹ aparece aumentar significativamente em concentrações de valproato maiores que 110 mcg/mL em mulheres ou 135 mcg/mL em homens. Evidências de hemorragia⁷, manchas roxas ou desordem na hemostasia⁸/coagulação² é um indicativo para a redução da dose ou interrupção da terapia.

Uma vez que o divalproato de sódio pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a terapia inicial (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”). O valproato é eliminado parcialmente pela urina⁹, como metabólito¹⁰ cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina⁹.

Foram relatadas alterações nos testes da função da tireoide¹¹ associadas ao uso de valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato.

Há estudos “in vitro” que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus¹² HIV¹³ e CMV em certas condições experimentais. A consequência clínica, se houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas “in vitro” é incerta para pacientes¹⁴ recebendo terapia antirretroviral supressiva máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao se interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV¹³ recebendo valproato ou no acompanhamento clínico de pacientes infectados por CMV.

Os pacientes com deficiência subjacente de carnitina-palmitoil transferase (CPT) tipo II devem ser advertidos do alto risco de rabdomiólise¹⁵ durante o tratamento com valproato.

Hepatotoxicidade¹⁶: casos de insuficiência hepática¹⁷ resultando em fatalidade ocorreram em pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes¹⁸ usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade¹⁶ grave ou fatal pode ser precedida por sintomas¹⁹ não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia²⁰, edema²¹ facial, anorexia²² e vômitos²³. Em pacientes com epilepsia⁶, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas¹⁹. Testes de função hepática²⁴ deverão ser realizados antes do início do tratamento e em intervalos frequentes após iniciado, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto, fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos cuidadosos. Deve-se ter muito cuidado quando divalproato de sódio for administrado em pacientes com história anterior de doença hepática²⁴. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas²⁵, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica, podem ter um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade¹⁶ fatal, especialmente aquelas com condições anteriormente mencionadas. Quando o divalproato de sódio for usado neste grupo de pacientes, deverá ser administrado com extremo cuidado e como agente único. Os benefícios da terapia devem ser avaliados em relação aos riscos. A experiência em epilepsia⁶ tem indicado que a incidência²⁶ de hepatotoxicidade¹⁶ fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção hepática²⁴ significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática²⁴ progrediu apesar da descontinuação do medicamento (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES”).

Valproato de sódio é contraindicado em pacientes com conhecida desordem da mitocôndria²⁷ causada por mutação²⁸ na DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome²⁹ de Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada a POLG (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES”).

Insuficiência hepática¹⁷ aguda induzida por valproato e mortes relacioanadas à doença hepática²⁴ têm sido reportadas em pacientes com síndrome²⁹ neurometabólica hereditária causada por mutação²⁸ no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome²⁹ de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome²⁹.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas¹⁹ sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia³⁰ inexplicável, epilepsia⁶ refrataria (focal, mioclônica³¹), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora³², neuropatia³³ sensomotora axonal, miopatia³⁴, ataxia³⁵ cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea³⁶ complicada com aura occipital. O teste para mutação²⁸ de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o valproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com valproato de sódio para desenvolvimento de lesão³⁷ hepática²⁴ aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática²⁴.

Pancreatite³⁸: casos de pancreatite³⁸ envolvendo risco de morte foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos³⁹ com rápida progressão dos sintomas¹⁹ iniciais a óbito⁴⁰. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite³⁸ recorreu após nova tentativa com valproato. Em estudos clínicos, ocorreram 2 casos de pancreatite³⁸ em 2416 pacientes sem etiologia⁴¹ alternativa, representando 1044 pacientes ao ano do experimento. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos que dor abdominal, náusea⁴², vômitos²³ e/ou anorexia²², podem ser sintomas¹⁹ de pancreatite³⁸, requerendo avaliação médica imediata. Se for diagnosticada pancreatite³⁸, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado.

Distúrbios do ciclo da ureia⁴³ (DCU): foi relatada encefalopatia³⁰ hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia⁴³, um grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitina-transcarbamilase. Antes de iniciar o tratamento com valproato, a avaliação com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes:

1) aqueles com história de encefalopatia³⁰ inexplicável ou coma⁴⁴, encefalopatia³⁰ associada a sobrecarga proteica, encefalopatia³⁰ relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmáticas elevadas;

2) aqueles com vômitos²³ cíclicos e letargia²⁰, episódios de irritabilidade extrema, ataxia³⁵, baixos níveis de nitrogênio de ureia⁴³ sanguínea, evacuação proteica;

3) aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos);

4) aqueles com outros sinais⁴⁵ ou sintomas¹⁹ de DCU. Pacientes que desenvolverem sinais⁴⁵ ou sintomas¹⁹ de encefalopatia³⁰ hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com valproato devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e ser avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da ureia⁴³ subjacente (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hiperamonemia e Encefalopatia³⁰ associada ao uso concomitante de topiramato”).

Comportamento e ideação suicida: tem sido relatado um aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes que utilizam medicamentos antiepilépticos para qualquer indicação. O risco aumentado de comportamento ou pensamentos suicidas com medicamentos antiepilépticos foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. O risco relativo de comportamento ou pensamentos suicidas foi maior em estudos clínicos para epilepsia⁶ do que em estudos para condições psiquiátricas ou outras, porém as diferenças com relação ao risco absoluto tanto para epilepsia⁶ quanto para indicações psiquiátricas foram similares. Pacientes tratados com um antiepiléptico para qualquer indicação devem ser monitorados para o aparecimento ou piora da depressão, comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento.

Qualquer um que leve em consideração a prescrição do divalproato de sódio ou qualquer outro antiepiléptico deve levar em conta, o risco de comportamento ou pensamentos suicidas com o risco da doença não tratada. Epilepsia⁶ e muitas outras doenças para as quais os antiepilépticos são prescritos estão associadas com morbidade⁴⁶ e um aumento no risco de comportamento e pensamentos suicidas. Caso o comportamento e os pensamentos suicidas surjam durante o tratamento, o prescritor deve considerar se o aparecimento destes sintomas¹⁹ em qualquer paciente pode estar relacionado à doença que está sendo tratada. Pacientes, seus responsáveis e familiares devem ser informados que os antiepilépticos aumentam o risco de comportamento e pensamentos suicidas e aconselhados sobre a necessidade de estarem alerta para surgimento ou piora dos sinais⁴⁵ e sintomas¹⁹ de depressão, qualquer mudança incomum de humor ou comportamento, ou o surgimento de comportamento e pensamentos suicidas ou pensamentos sobre automutilação. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde⁴⁷.

Interação com antibióticos carbapenêmicos: antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) podem reduzir as concentrações séricas valproato a níveis subterapêuticos, resultando em perda de controle das crises. Os níveis séricos de valproato devem ser monitorados frequentemente após o início da terapia com carbapenêmicos. Tratamento alternativo com antibacterianos e anticonvulsivantes deve ser considerado se os níveis séricos de valproato tiverem queda significativa ou deterioração do controle das crises (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – Antibióticos Carbapenêmicos”).

Trombocitopenia¹: a frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas⁴⁸ elevadas e trombocitopenia¹) pode estar relacionada à dose. Em um estudo clínico de divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia⁶, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia, em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas⁴ ≤ 75 x 109 /L. Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas⁴ ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas⁴ normalizaram-se mesmo com a continuação do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia¹ pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de valproato ≥ 110 mcg/mL (mulheres) ou ≥ 135 mcg/mL (homens). O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência²⁶ de eventos adversos.

Disfunção hepática²⁴: ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hepatoxicidade”.

Hiperamonemia: foi relatada hiperamonemia em associação com a terapia com valproato e pode estar presente apesar dos testes de função hepática²⁴ normais. Em pacientes que desenvolvem letargia²⁰ inexplicada e vômito⁴⁹ ou mudanças no status mental, a encefalopatia³⁰ hiperamonêmica deve ser considerada e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia⁵⁰ (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Hipotermia⁵⁰”). Se a amônia estiver elevada, a terapia com valproato deve ser descontinuada. Intervenções apropriadas para o tratamento da hiperamonemia deve ser iniciada, e os pacientes devem ser submetidos a investigação para determinar as desordens do ciclo da ureia⁴³ (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Distúrbios do Ciclo da Ureia⁴³ e Hiperamonemia e Encefalopatia³⁰ associada ao uso concomitante de topiramato”).

Elevações assintomáticas de amônia são mais comuns, e quando presente, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma⁵¹. Se a elevação persistir a descontinuação da terapia com valproato deve ser considerada.

Hiperamonemia e encefalopatia³⁰ associadas com o uso concomitante de topiramato: a administração concomitante de topiramato e de ácido valpróico foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia³⁰, nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isoladamente. Os sintomas¹⁹ clínicos de encefalopatia³⁰ por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva⁵², com letargia²⁰ ou vômitos²³. Hipotermia⁵⁰ também pode ser uma manifestação de hiperamonemia (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Hipotermia⁵⁰”). Em muitos casos, os sintomas¹⁹ e sinais⁴⁵ diminuem com a descontinuação de uma das drogas. Este evento adverso não está relacionado com uma interação farmacocinética. Não se sabe se a monoterapia com topiramato está associada a hiperamonemia.

Pacientes com erros inatos do metabolismo⁵³ ou atividade mitocondrial hepática²⁴ reduzida podem apresentar risco aumentado para hiperamonemia, com ou sem encefalopatia³⁰. Embora não estudada, a interação de topiramato e ácido valpróico pode exacerbar defeitos existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Desordens do Ciclo da Ureia⁴³ e Hiperamonemia”).

Pacientes e responsáveis devem ser informados sobre os sinais⁴⁵ e sintomas¹⁹ associados à encefalopatia³⁰ hiperamonêmica, requerendo avaliação médica se esses sintomas¹⁹ ocorrerem.

Hipotermia⁵⁰: definida como uma queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC tem sido relatada em associação com a terapia com valproato em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato concomitantes após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – Topiramato” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hiperamonemia e Encefalopatia³⁰ associadas ao uso concomitante de topiramato”). Deve ser considerada a interrupção do valproato em pacientes que desenvolverem hipotermia⁵⁰, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia²⁰, confusão, coma⁴⁴ e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório. Monitoração e avaliação clínica devem incluir análise dos níveis de amônia no sangue⁵⁴.

Atrofia⁵⁵ Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização de atrofia⁵⁵ (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon⁵⁶ valproato. Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas⁵⁷ permanentes. Foi observado prejuízo psicomotor⁵⁸ e atraso no desenvolvimento em crianças com atrofia⁵⁵ cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais⁴⁵ de atrofia⁵⁵ cerebral.

Reação de hipersensibilidade de múltiplos órgãos: foram raramente relatadas com associação temporal próxima após o início da terapia com o valproato em adultos e em pacientes pediátricos (tempo médio para detecção de 21 dias, variando de 1 a 40). Embora houvesse um número limitado de relatos, muitos destes casos resultaram em hospitalização e pelo menos, uma morte foi relatada. Os sinais⁴⁵ e os sintomas¹⁹ deste distúrbio eram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente, embora não exclusivamente, apresentaram febre⁵⁹ e erupções cutâneas⁶⁰, com envolvimento de outros órgãos do sistema. Outras manifestações associadas podem incluir linfadenopatia, hepatite⁶¹, anormalidade de testes de função do fígado⁶², anormalidades hematológicas (por exemplo, eosinofilia⁶³, trombocitopenia¹, neutropenia⁶⁴), prurido⁶⁵, nefrite⁶⁶, oligúria⁶⁷, síndrome²⁹ hepatorrenal, artralgia⁶⁸ e astenia⁶⁹. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais⁴⁵ e sintomas¹⁹ de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existência de sensibilidade cruzada com outras drogas que produzem esta síndrome²⁹ não seja clara, a experiência com drogas associadas a hipersensibilidade de múltiplos órgãos indicaria que isso é possível.

Este medicamento contém propilparabeno E216 e metilparabeno E218 que podem causar reações alérgicas (possivelmente retardadas).

Carcinogênese

Observou-se uma variedade de neoplasmas⁷⁰ em ratos Sprague-Dawley e camundongos ICR (HA/ICR) recebendo ácido valpróico oralmente em doses de 80 e 170 mg/kg/dia, por dois anos (aproximadamente 10% a 50 % da dose diária humana máxima, em mg/m2). Os principais achados foram um aumento estatisticamente significante na incidência²⁶ de fibrossarcomas subcutâneos em ratos machos recebendo altas doses de ácido valpróico e de adenomas pulmonares benignos relacionado à dose, em camundongos machos recebendo ácido valpróico. O significado desses achados para humanos não é conhecido até o momento.

Mutagênese

Estudos com valproato, usando sistemas bacterianos “in vitro” (teste de AMES) não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na frequência de aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético “in vivo” em ratos. Aumento na frequência de alterações nas cromátides irmãs foi relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a frequência de SCE poderia estar associada com epilepsia⁶. O significado biológico desse aumento não é conhecido.

Fertilidade

Estudos de toxicidade⁷¹ crônica em ratos jovens e adultos e em cães demonstraram redução da espermatogênese e atrofia⁵⁵ testicular com doses orais de 400 mg/kg/dia ou mais em ratos (aproximadamente equivalente a ou maior do que a dose diária máxima em humanos na base de mg/m2) e 150 mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vezes a dose diária máxima em humanos na base de mg/m2). Estudos de fertilidade de segmento em ratos mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima diária em humanos na base de mg/m2) durante 60 dias não afetaram a fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.

Cuidados e advertências para populações especiais

Uso em idosos: não foram avaliados pacientes com mais de 65 anos nos ensaios clínicos⁷² duplo-cegos prospectivos de mania associada com transtorno bipolar. Em um estudo de revisão de caso de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) apresentavam idade superior a 65 anos. Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos de idade relatou ferimentos acidentais, infecção⁷³, dor, sonolência e tremor. A descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com os dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças pré-existentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes. Não existe informação suficiente disponível para discernir sobre a segurança e eficácia de divalproato de sódio para a profilaxia de enxaquecas⁷⁴ em pacientes acima de 65 anos.

Em um estudo duplo-cego⁷⁵, multicêntrico com valproato em pacientes idosos com demência⁷⁶ (idade média=83 anos de idade), as doses foram aumentadas em 125 mg/dia para uma dose alvo de 20 mg/kg/dia. Uma proporção significativamente mais alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência, comparados ao placebo⁷⁷ e embora não estatisticamente significante, houve maior proporção de pacientes com desidratação⁷⁸. Descontinuações devidas à sonolência foram também significativamente mais altas do que com placebo⁷⁷. Em alguns pacientes com sonolência (aproximadamente a metade), houve consumo nutricional reduzido associado e perda de peso. Houve uma tendência dos pacientes que apresentaram esses eventos de ter menor concentração basal de albumina⁷⁹, menor depuração de valproato e maior ureia⁴³ sanguínea.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação⁷⁸, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva. A dose inicial deverá ser reduzida nestes pacientes e reduções de dosagem ou descontinuação deverão ser consideradas para pacientes¹⁴ com sonolência excessiva.

Uso pediátrico: a experiência indicou que crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de hepatotoxicidade¹⁶ fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Neste grupo de pacientes, o divalproato de sódio deverá ser usado como agente único, com extrema cautela, devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. Acima de dois anos, experiência em epilepsia⁶ indicou que a incidência²⁶ de hepatotoxicidade¹⁶ fatal diminui consideravelmente em grupo de pacientes progressivamente mais velhos. Crianças jovens, especialmente aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores de enzimas, irão requerer doses de manutenção maiores para alcançar as concentrações de ácido valpróico não ligado e total desejados. A variabilidade das frações livres limita a utilidade clínica de monitorização das concentrações totais plasmáticas de ácido valpróico. A interpretação das concentrações de ácido valpróico em crianças deverá levar em consideração os fatores que afetam o metabolismo⁵³ hepático e ligação às proteínas⁸⁰. A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos de idade, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia da enxaqueca⁸¹ em indivíduos abaixo de 16 anos de idade. A toxicologia básica e as manifestações patológicas do valproato de sódio em ratos no período neonatal (quatro dias de vida) e juvenil (14 dias de vida) são semelhantes àquelas observadas em ratos adultos jovens. Entretanto, foram observados achados adicionais, incluindo alterações renais em ratos juvenis e alterações renais e displasia⁸² retiniana em ratos recém-nascidos. Esses achados ocorreram com a dose de 240 mg/kg/dia, uma dose aproximadamente equivalente à dose diária máxima recomendada em humanos na base de mg/m2. Eles não foram encontrados com a dose de 90 mg/kg, ou 40% da dose diária máxima humana na base de mg/m2.

Mulheres com potencial para engravidar: Devido ao risco para o feto⁸³ de malformação⁸⁴ congênita⁸⁵ maior (incluindo defeito no tubo neural⁸⁶), o ácido valpróico deve ser considerado para mulheres com potencial para engravidar somente depois que os riscos forem discutidos extensamente com a paciente e pesados os benefícios potenciais do tratamento.

Isto é especialmente importante quando o uso de ácido valpróico é considerado para condições não associadas geralmente com dano permanente ou morte (por exemplo, migrânea³⁶).

Mulheres com potencial para engravidar devem usar contraceptivos efetivos enquanto usam ácido valpróico.

Uso durante a gravidez⁸⁷ e lactação⁸⁸: Como o ácido valpróico tem sido associado com certos tipos de defeitos no nascimento, pacientes mulheres em idade fértil devem ser alertadas dos riscos associados ao uso de ácido valpróico durante a gravidez⁸⁷. O ácido valpróico é contraindicado durante a gravidez⁸⁷ para mulheres tratadas para profilaxia de migrânea³⁶.

Mulheres que sofrem de epilepsia⁶ ou desordem bipolar que estão grávidas ou que planejam engravidar não devem ser tratadas com ácido valpróico a não ser que outros tratamentos tenham falhado no controle adequado dos sintomas¹⁹ ou são de outra forma, inaceitáveis. Nessas mulheres, o benefício do tratamento com ácido valpróico durante a gravidez⁸⁷ pode superar os riscos.

Medicamentos antiepilépticos não devem ser descontinuados bruscamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para impedir convulsões maiores, pois existe grande possibilidade de desencadeamento de estado epiléptico com hipóxia⁸⁹ contínua e risco à vida. Em casos individuais nas quais a severidade e frequência das convulsões são tais que a retirada do medicamento não representa uma séria ameaça para o paciente, a descontinuação da droga pode ser considerada antes e durante a gravidez⁸⁷. No entanto, não se pode dizer com segurança que mesmo pequenas convulsões não apresentam alguns riscos para o desenvolvimento do embrião ou feto⁸³.

Risco associado ao ácido valpróico

Humanos: relatos publicados e não publicados indicaram que o ácido valpróico pode produzir efeitos teratogênicos⁹⁰, tais como defeitos no tubo neural⁸⁶ (exemplo, espinha bífida⁹¹) nos fetos de mulheres tomando o medicamento durante a gravidez⁸⁷. Há dados que sugerem uma incidência²⁶ aumentada de malformações⁹² congênitas²⁵ associadas com o uso do ácido valpróico durante a gravidez⁸⁷, quando comparada com algumas outras drogas antiepilépticas. Consequentemente, o ácido valpróico deve ser considerado para mulheres com potencial para engravidar somente depois que os riscos forem discutidos extensamente com a paciente e pesados de encontro aos benefícios potenciais do tratamento.

Há múltiplos relatos na literatura clínica que indicam que o uso de medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez⁸⁷, resulta em um aumento da incidência²⁶ de defeitos congênitos⁹³ no feto⁸³. Portanto, os anticonvulsivantes só devem ser administrados a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises convulsivas. Os dados descritos abaixo foram obtidos quase que exclusivamente de mulheres que receberam valproato para tratar a epilepsia⁶. A incidência²⁶ de defeitos no tubo neural⁸⁶ no feto⁸³ pode ser aumentada em gestantes que receberem valproato durante o primeiro trimestre da gravidez⁸⁷. Centros de controle de doenças (CDC) dos Estados Unidos estimaram em aproximadamente 1 a 2% o risco de crianças nascidas de mulheres expostas ao ácido valpróico apresentarem espinha bífida⁹¹.

Outras anomalias congênitas²⁵ (defeitos craniofaciais, malformações⁹² cardiovasculares, hipospadias e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais), compatíveis ou incompatíveis com a vida, foram relatadas. Dados de uma meta-análise (incluindo relatos e estudos de coorte⁹⁴) mostraram um aumento da incidência²⁶ de más-formações em crianças nascidas de mães expostas à monoterapia com valproato durante a gravidez⁸⁷. Os dados disponíveis indicam que este efeito é dose-dependente.

O ácido valpróico pode causar decréscimo no QI⁹⁵ após exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. Estudos epidemiológicos publicados têm indicado que crianças expostas à valproato em ambiente intrauterino têm pontuações menores no teste cognitivo⁹⁶ do que crianças expostas em ambiente intrauterino a outro antiepiléptico ou não exposto a antiepilético. Um estudo de coorte⁹⁷ prospectivo⁹⁸ realizado nos Estados Unidos e Reino Unido com crianças de 6 anos de idade mostrou que a exposição fetal ao valproato tem relação dose-dependentes com capacidades cognitivas reduzidas comparados a outros antiepiléptico em monoterapia. Houve relatos de atraso de desenvolvimento, autismo e/ou transtornos do espectro do autismo nos filhos das mulheres expostas ao ácido valpróico durante a gravidez⁸⁷.

A exposição intrauterina ao valproato foi associada à atrofia⁵⁵ cerebral com variados níveis/manifestações do comprometimento neurológico, incluindo retardo do desenvolvimento e prejuízo psicomotor⁵⁸ (ver “9. REAÇÕES ADVERSAS” e “5. ADVERTÊNCIA E PRECAUÇÕES”).

Animais: estudos em animais demonstram teratogenicidade induzida por valproato. Foi observado em camundongos, ratos, coelhos e macacos, frequências aumentadas de malformações⁹², bem como de atraso do crescimento intrauterino e óbito⁴⁰, após exposição pré-natal ao valproato. Malformações⁹² do sistema esquelético⁹⁹ são as anomalias estruturais mais comumente produzidas em animais de experimentação, mas os defeitos do fechamento do tubo neural⁸⁶ foram observados em camundongos expostos a concentrações de valproato no plasma⁵¹ materno acima de 230 mcg/mL (2,3 vezes maior que o limite superior de doses recomendadas a humanos) durante períodos suscetíveis de desenvolvimento embrionário. A administração de uma dose oral de 200 mg/kg/dia ou mais (50% da dose diária máxima humana, ou maior na base de mg/m2) a ratas prenhas durante a organogênese produziu malformações⁹² (esqueleto¹⁰⁰, coração¹⁰¹ e urogenitais) e atraso no crescimento das crias. Essas doses resultaram em níveis plasmáticos de picos maternos de aproximadamente 340 mcg/mL ou mais (3,4 vezes o limite superior da variação terapêutica¹⁰² em humanos, ou mais). Nas crias de ratas recebendo dose de 200 mg/kg/dia durante quase toda a gravidez⁸⁷, foram relatadas alterações do comportamento. Uma dose oral de 350 mg/kg/dia (duas vezes a dose diária máxima humana na base de mg/m2) produziu malformações⁹² no esqueleto¹⁰⁰ e vísceras em coelhos expostos durante a organogênese. Após administração de uma dose oral de 200 mg/kg/dia (igual à dose diária máxima humana na base de mg/m2) durante a organogênese, foram observadas malformações⁹² esqueléticas, atraso do crescimento e óbito⁴⁰, em macacos rhesus. Esta dose resultou em níveis plasmáticos maternos de pico de aproximadamente 280 mcg/mL (2,8 vezes maior que o limite superior da variação terapêutica¹⁰² humana).

Risco para neonatos¹⁰³: grávidas recebendo valproato podem desenvolver anormalidades de coagulação², incluindo trombocitopenia¹, hipofibrinogenemia e/ou diminuição dos fatores de coagulação², que podem resultar em complicações hemorrágicas¹⁰⁴ no neonato¹⁰⁵, incluindo morte. Os parâmetros de coagulação² deverão ser monitorizados cuidadosamente.

Insuficiência hepática¹⁷ resultando em morte de um recém-nascido e de um lactente¹⁰⁶ foram relatadas após o uso de valproato durante a gravidez⁸⁷.

Houve relatos de hipoglicemia¹⁰⁷ em neonatos¹⁰³ cujas mães receberam valproato durante a gestação. Casos de hipotireoidismo¹⁰⁸ foram reportados em neonatos¹⁰³ cujas mães receberam valproato durante a gestação.

A síndrome²⁹ de abstinência (como, em particular, agitação, irritabilidade, hiperexcitabilidade, inquietação motora, hipercinesia¹⁰⁹, distúrbios de tonicidade, tremores, convulsões e desordens alimentares) podem ocorrer em neonatos¹⁰³ cujas mães tomaram valproato durante o último trimestre de gestação.

Testes para detectar defeitos do tubo neural⁸⁶ e outros usando procedimentos atualmente aceitos deverão ser considerados como parte da rotina pré-natal em mulheres em idade fértil recebendo valproato.

Lactação⁸⁸: o valproato é excretado no leite materno. As concentrações no leite materno foram relatadas como sendo de 1% a 10% das concentrações séricas. Não se sabe qual efeito isto teria sobre um bebê lactente¹¹⁰. Deve-se levar em consideração a interrupção da amamentação¹¹¹ quando o divalproato de sódio for administrado a uma mulher lactante¹¹².

Categoria de risco: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁸⁷.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: como o divalproato de sódio pode produzir depressão no sistema nervoso central¹¹³ (SNC¹¹⁴), especialmente quando combinado com outro depressor do SNC¹¹⁴ (por exemplo: álcool), pacientes devem ser aconselhados a não se ocupar de atividades perigosas, como dirigir automóveis ou operar maquinário perigoso, até que se saiba se o paciente não teve sonolência com o uso da droga.

- 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do valproato

Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas⁴⁸, particularmente aqueles que elevam os níveis das glicuroniltransferases (tais como ritonavir), podem aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Assim, pacientes em monoterapia geralmente apresentarão meias-vidas maiores e concentrações mais altas do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos antiepilépticos. Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato, porque a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não importante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação. Devido a essas alterações na depuração de valproato, a monitorização de suas concentrações e de medicamentos concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos sobre a farmacocinética do valproato até o momento reportados.

Medicamentos com importante potencial de interação

ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a coadministração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n=6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo⁵³ do valproato. A fração livre de valproato aumenta quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando comparada com o valproato, administrado como monoterapia. A via da β-oxidação consistindo de 2-E-ácido valpróico, 3-OH-ácido valpróico, e 3-ceto ácido valpróico foi diminuída de 25% do total de metabólitos¹¹⁵ excretados quando o valproato foi administrado sozinho, para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se valproato e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.

antibióticos carbapenêmicos: uma redução clínica significante na concentração sérica de ácido valpróico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreendido. As concentrações séricas de ácido valpróico devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou anticonvulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a concentração sérica de ácido valpróico caia significativamente ou haja piora no controle das crises (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Interações com antibióticos carbapenêmicos).

felbamato: um estudo envolvendo a coadministração de 1200 mg/dia de felbamato com valproato em pacientes com epilepsia⁶ (n=10) revelou um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado com a administração isolada de valproato. O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato para 133 mcg/mL (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.

rifampicina: um estudo de coadministração de dose única de valproato (7 mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração de valproato oral. Neste caso, a dose de valproato deve ser ajustada, quando necessário.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica

antiácidos¹¹⁶: um estudo envolvendo a coadministração de 500 mg de valproato com antiácidos¹¹⁶ comumente usados (ex: hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de 160 mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do valproato.

clorpromazina: um estudo envolvendo a administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos do valproato.

haloperidol: um estudo envolvendo a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos de valproato.

cimetidina e ranitidina: não alteram a depuração do valproato.

Efeitos do valproato em outros medicamentos

O valproato é um fraco inibidor de algumas isoenzimas do sistema citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito da potencial influência do valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. Esta lista não é definitiva uma vez que novas interações são continuamente relatadas.

Medicamentos com importante potencial de interação

amitriptilina/nortriptilina: a administração de uma dose única oral de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam valproato (500 mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de 21% na depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante do valproato e da amitriptilina que resultaram em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de valproato e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade⁷¹. A monitoração dos níveis de amitriptilina deve ser considerada para pacientes¹⁴ recebendo valproato concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): os níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na coadministração de valproato e CBZ em pacientes epilépticos.

clonazepam: o uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.

diazepam: o valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina⁷⁹ plasmática e inibe seu metabolismo⁵³. A coadministração de valproato (1500 mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre foram reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de valproato.

etossuximida: o valproato inibe o metabolismo⁵³ de etossuximida. A administração de uma dose única de etossuximida de 500 mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sadios, foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações das concentrações séricas de ambas as substâncias.

lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com valproato (aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Reações graves de pele¹¹⁷ (como síndrome de Stevens-Johnson¹¹⁸ e necrólise epidérmica tóxica¹¹⁹) foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato. Verificar a bula de lamotrigina para obter informações sobre a dosagem de lamotrigina em casos de administração concomitante com valproato.

fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo⁵³ do fenobarbital. A coadministração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há evidências de depressão grave do SNC¹¹⁴, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou de valproato. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade⁷¹ neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida, quando necessário.

primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do valproato com fenobarbital.

fenitoína: o valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina⁷⁹ plasmática e inibe seu metabolismo⁵³ hepático. A coadministração de valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença de valproato. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia⁶. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

tolbutamida: em experimentos “in vitro”, a fração livre de tolbutamida foi aumentada de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes tratados com valproato. A relevância clínica desse fato é desconhecida.

topiramato: administração concomitante do ácido valpróico e do topiramato foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia³⁰ (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Distúrbios do Ciclo da Ureia⁴³ e Hiperamonemia e Encefalopatia³⁰ associada ao uso concomitante de topiramato”). A administração concomitante de topiramato com ácido valpróico também foi associada com hipotermia⁵⁰ em pacientes que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia deve ser mensurado em pacientes com relatado início de hipotermia⁵⁰ (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hipotermia⁵⁰ e Hiperamonemia”).

varfarina: em um estudo “in vitro”, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica¹⁰² deste achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização de coagulação² deverão ser realizados se o tratamento com divalproato de sódio for instituído em pacientes tomando anticoagulantes¹²⁰.

zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV¹³, a depuração da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de valproato (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada.

quetiapina: a co-administração de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia⁶⁴/leucopenia¹²¹.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica

paracetamol: o valproato não apresentou nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos do paracetamol quando administrado concomitantemente à três pacientes com epilepsia⁶.

clozapina: em pacientes psicóticos (n=11), não foram observadas interações quando o valproato foi administrado concomitantemente com clozapina.

lítio: a co-administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo masculino (n=16) não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.

lorazepam: a administração de lorazepam (1 mg, uma vez ao dia) concomitante com valproato (500 mg , duas vezes ao dia) em voluntários homens sadios (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração plasmática do lorazepam.

olanzapina: administração de dose única de olanzapina a 10 voluntários saudáveis com divalproato de sódio em comprimidos revestidos de liberação prolongada (1000 mg quatro vezes ao dia) não produziu alterações na Cmáx e na meia-vida de eliminação de olanzapina. Entretanto, a ASC de olanzapina se apresentou 35% menor na presença de divalproato de sódio em comprimidos revestidos de liberação prolongada. A relevância clínica destas observações é desconhecida.

contraceptivos orais esteroidais: a administração de uma dose única de etinilestradiol (50 mcg) e levonorgestrel (250 mcg) em 6 mulheres em tratamento com valproato (200 mg, duas vezes ao dia) por 2 meses, não revelou qualquer interação farmacocinética.