ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES DEPAKENE CÁPSULA

Atualizado em 20/07/2016

Gerais: pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na fase secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia1 (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Trombocitopenia1”) e anormalidade nos parâmetros da coagulação2 (ex. fibrinogênio3 baixo), recomenda-se a contagem de plaquetas4 e realização de testes de coagulação2 antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente. Os pacientes com indicação de cirurgias eletivas5 que estão recebendo divalproato de sódio devem ser monitorados com relação à contagem de plaquetas4 e testes de coagulação2 antes da cirurgia.

Em um estudo clínico de divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia6, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50mg/Kg/dia em média, tiveram pelo menos um valor menor que 75 x 109 plaquetas4 por litro.

Aproximadamente metade dos pacientes tiveram o tratamento descontinuado e o retorno na contagem normal das plaquetas4. Nos pacientes restantes, a contagem de plaquetas4 normalizou-se com a continuidade do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia1 aparece aumentar significativamente em concentrações de valproato maiores que 110 mcg/mL em mulheres ou 135 mcg/mL em homens. Evidências de hemorragia7, manchas roxas ou desordem na hemostasia8/coagulação2 é um indicativo para a redução da dose ou interrupção da terapia.

Uma vez que o divalproato de sódio pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a terapia inicial (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”). O valproato é eliminado parcialmente pela urina9, como metabólito10 cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina9.

Foram relatadas alterações nos testes da função da tireoide11 associadas ao uso de valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato.

Há estudos “in vitro” que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus12 HIV13 e CMV em certas condições experimentais. A consequência clínica, se houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas “in vitro” é incerta para pacientes14 recebendo terapia antirretroviral supressiva máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao se interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV13 recebendo valproato ou no acompanhamento clínico de pacientes infectados por CMV.

Os pacientes com deficiência subjacente de carnitina-palmitoil transferase (CPT) tipo II devem ser advertidos do alto risco de rabdomiólise15 durante o tratamento com valproato.

Hepatotoxicidade16: casos de insuficiência hepática17 resultando em fatalidade ocorreram em pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes18 usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade16 grave ou fatal pode ser precedida por sintomas19 não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia20, edema21 facial, anorexia22 e vômitos23. Em pacientes com epilepsia6, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas19. Testes de função hepática24 deverão ser realizados antes do início do tratamento e em intervalos frequentes após iniciado, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto, fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos cuidadosos. Deve-se ter muito cuidado quando divalproato de sódio for administrado em pacientes com história anterior de doença hepática24. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas25, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica, podem ter um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade16 fatal, especialmente aquelas com condições anteriormente mencionadas. Quando o divalproato de sódio for usado neste grupo de pacientes, deverá ser administrado com extremo cuidado e como agente único. Os benefícios da terapia devem ser avaliados em relação aos riscos. A experiência em epilepsia6 tem indicado que a incidência26 de hepatotoxicidade16 fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção hepática24 significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática24 progrediu apesar da descontinuação do medicamento (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES”).

Valproato de sódio é contraindicado em pacientes com conhecida desordem da mitocôndria causada por mutação27 na DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome28 de Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada a POLG (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES”).

Insuficiência hepática17 aguda induzida por valproato e mortes relacioanadas à doença hepática24 têm sido reportadas em pacientes com síndrome28 neurometabólica hereditária causada por mutação27 no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome28 de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome28.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas19 sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia29 inexplicável, epilepsia6 refrataria (focal, mioclônica30), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora31, neuropatia32 sensomotora axonal, miopatia33, ataxia34 cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea35 complicada com aura occipital. O teste para mutação27 de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o valproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com valproato de sódio para desenvolvimento de lesão36 hepática24 aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática24.


Pancreatite37: casos de pancreatite37 envolvendo risco de morte foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos38 com rápida progressão dos sintomas19 iniciais a óbito39. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite37 recorreu após nova tentativa com valproato. Em estudos clínicos, ocorreram 2 casos de pancreatite37 em 2416 pacientes sem etiologia40 alternativa, representando 1044 pacientes ao ano do experimento. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos que dor abdominal, náusea41, vômitos23 e/ou anorexia22, podem ser sintomas19 de pancreatite37, requerendo avaliação médica imediata. Se for diagnosticada pancreatite37, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado.

Distúrbios do ciclo da ureia42 (DCU): foi relatada encefalopatia29 hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia42, um grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitina-transcarbamilase. Antes de iniciar o tratamento com valproato, a avaliação com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes:

1) aqueles com história de encefalopatia29 inexplicável ou coma43, encefalopatia29 associada a sobrecarga proteica, encefalopatia29 relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmáticas elevadas;

2) aqueles com vômitos23 cíclicos e letargia20, episódios de irritabilidade extrema, ataxia34, baixos níveis de nitrogênio de ureia42 sanguínea, evacuação proteica;

3) aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos);

4) aqueles com outros sinais44 ou sintomas19 de DCU. Pacientes que desenvolverem sinais44 ou sintomas19 de encefalopatia29 hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com valproato devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e ser avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da ureia42 subjacente (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hiperamonemia e Encefalopatia29 associada ao uso concomitante de topiramato”).


Comportamento e ideação suicida: tem sido relatado um aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes que utilizam medicamentos antiepilépticos para qualquer indicação. O risco aumentado de comportamento ou pensamentos suicidas com medicamentos antiepilépticos foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. O risco relativo de comportamento ou pensamentos suicidas foi maior em estudos clínicos para epilepsia6 do que em estudos para condições psiquiátricas ou outras, porém as diferenças com relação ao risco absoluto tanto para epilepsia6 quanto para indicações psiquiátricas foram similares. Pacientes tratados com um antiepiléptico para qualquer indicação devem ser monitorados para o aparecimento ou piora da depressão, comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento.

Qualquer um que leve em consideração a prescrição do divalproato de sódio ou qualquer outro antiepiléptico deve levar em conta, o risco de comportamento ou pensamentos suicidas com o risco da doença não tratada. Epilepsia6 e muitas outras doenças para as quais os antiepilépticos são prescritos estão associadas com morbidade45 e um aumento no risco de comportamento e pensamentos suicidas. Caso o comportamento e os pensamentos suicidas surjam durante o tratamento, o prescritor deve considerar se o aparecimento destes sintomas19 em qualquer paciente pode estar relacionado à doença que está sendo tratada. Pacientes, seus responsáveis e familiares devem ser informados que os antiepilépticos aumentam o risco de comportamento e pensamentos suicidas e aconselhados sobre a necessidade de estarem alerta para surgimento ou piora dos sinais44 e sintomas19 de depressão, qualquer mudança incomum de humor ou comportamento, ou o surgimento de comportamento e pensamentos suicidas ou pensamentos sobre automutilação. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde46.


Interação com antibióticos carbapenêmicos: antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) podem reduzir as concentrações séricas valproato a níveis subterapêuticos, resultando em perda de controle das crises. Os níveis séricos de valproato devem ser monitorados frequentemente após o início da terapia com carbapenêmicos. Tratamento alternativo com antibacterianos e anticonvulsivantes deve ser considerado se os níveis séricos de valproato tiverem queda significativa ou deterioração do controle das crises (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – Antibióticos Carbapenêmicos”).


Trombocitopenia1: a frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas47 elevadas e trombocitopenia1) pode estar relacionada à dose. Em um estudo clínico de divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia6, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia, em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas4 ≤ 75 x 109 /L. Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas4 ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas4 normalizaram-se mesmo com a continuação do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia1 pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de valproato ≥ 110 mcg/mL (mulheres) ou ≥ 135 mcg/mL (homens). O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência26 de eventos adversos.


Disfunção hepática24: ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hepatoxicidade”.


Hiperamonemia: foi relatada hiperamonemia em associação com a terapia com valproato e pode estar presente apesar dos testes de função hepática24 normais. Em pacientes que desenvolvem letargia20 inexplicada e vômito48 ou mudanças no status mental, a encefalopatia29 hiperamonêmica deve ser considerada e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia49 (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Hipotermia49”). Se a amônia estiver elevada, a terapia com valproato deve ser descontinuada. Intervenções apropriadas para o tratamento da hiperamonemia deve ser iniciada, e os pacientes devem ser submetidos a investigação para determinar as desordens do ciclo da ureia42 (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Distúrbios do Ciclo da Ureia42 e Hiperamonemia e Encefalopatia29 associada ao uso concomitante de topiramato”).

Elevações assintomáticas de amônia são mais comuns, e quando presente, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma50. Se a elevação persistir a descontinuação da terapia com valproato deve ser considerada.


Hiperamonemia e encefalopatia29 associadas com o uso concomitante de topiramato: a administração concomitante de topiramato e de ácido valpróico foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia29, nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isoladamente. Os sintomas19 clínicos de encefalopatia29 por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva51, com letargia20 ou vômitos23. Hipotermia49 também pode ser uma manifestação de hiperamonemia (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Hipotermia49”). Em muitos casos, os sintomas19 e sinais44 diminuem com a descontinuação de uma das drogas. Este evento adverso não está relacionado com uma interação farmacocinética. Não se sabe se a monoterapia com topiramato está associada a hiperamonemia.

Pacientes com erros inatos do metabolismo52 ou atividade mitocondrial hepática24 reduzida podem apresentar risco aumentado para hiperamonemia, com ou sem encefalopatia29. Embora não estudada, a interação de topiramato e ácido valpróico pode exacerbar defeitos existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Desordens do Ciclo da Ureia42 e Hiperamonemia”).

Pacientes e responsáveis devem ser informados sobre os sinais44 e sintomas19 associados à encefalopatia29 hiperamonêmica, requerendo avaliação médica se esses sintomas19 ocorrerem.


Hipotermia49: definida como uma queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC tem sido relatada em associação com a terapia com valproato em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato concomitantes após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – Topiramato” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hiperamonemia e Encefalopatia29 associadas ao uso concomitante de topiramato”). Deve ser considerada a interrupção do valproato em pacientes que desenvolverem hipotermia49, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia20, confusão, coma43 e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório. Monitoração e avaliação clínica devem incluir análise dos níveis de amônia no sangue53.


Atrofia54 Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização de atrofia54 (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon55 valproato. Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas56 permanentes. Foi observado prejuízo psicomotor57 e atraso no desenvolvimento em crianças com atrofia54 cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais44 de atrofia54 cerebral.


Reação de hipersensibilidade de múltiplos órgãos: foram raramente relatadas com associação temporal próxima após o início da terapia com o valproato em adultos e em pacientes pediátricos (tempo médio para detecção de 21 dias, variando de 1 a 40). Embora houvesse um número limitado de relatos, muitos destes casos resultaram em hospitalização e pelo menos, uma morte foi relatada. Os sinais44 e os sintomas19 deste distúrbio eram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente, embora não exclusivamente, apresentaram febre58 e erupções cutâneas59, com envolvimento de outros órgãos do sistema. Outras manifestações associadas podem incluir linfadenopatia, hepatite60, anormalidade de testes de função do fígado61, anormalidades hematológicas (por exemplo, eosinofilia62, trombocitopenia1, neutropenia63), prurido64, nefrite65, oligúria66, síndrome28 hepatorrenal, artralgia67 e astenia68. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais44 e sintomas19 de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existência de sensibilidade cruzada com outras drogas que produzem esta síndrome28 não seja clara, a experiência com drogas associadas a hipersensibilidade de múltiplos órgãos indicaria que isso é possível.


Este medicamento contém propilparabeno E216 e metilparabeno E218 que podem causar reações alérgicas (possivelmente retardadas).


Carcinogênese

Observou-se uma variedade de neoplasmas69 em ratos Sprague-Dawley e camundongos ICR (HA/ICR) recebendo ácido valpróico oralmente em doses de 80 e 170 mg/kg/dia, por dois anos (aproximadamente 10% a 50 % da dose diária humana máxima, em mg/m2). Os principais achados foram um aumento estatisticamente significante na incidência26 de fibrossarcomas subcutâneos em ratos machos recebendo altas doses de ácido valpróico e de adenomas pulmonares benignos relacionado à dose, em camundongos machos recebendo ácido valpróico. O significado desses achados para humanos não é conhecido até o momento.


Mutagênese

Estudos com valproato, usando sistemas bacterianos “in vitro” (teste de AMES) não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na frequência de aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético “in vivo” em ratos. Aumento na frequência de alterações nas cromátides irmãs foi relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a frequência de SCE poderia estar associada com epilepsia6. O significado biológico desse aumento não é conhecido.


Fertilidade

Estudos de toxicidade70 crônica em ratos jovens e adultos e em cães demonstraram redução da espermatogênese e atrofia54 testicular com doses orais de 400 mg/kg/dia ou mais em ratos (aproximadamente equivalente a ou maior do que a dose diária máxima em humanos na base de mg/m2) e 150 mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vezes a dose diária máxima em humanos na base de mg/m2). Estudos de fertilidade de segmento em ratos mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima diária em humanos na base de mg/m2) durante 60 dias não afetaram a fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.


Cuidados e advertências para populações especiais

Uso em idosos: não foram avaliados pacientes com mais de 65 anos nos ensaios clínicos71 duplo-cegos prospectivos de mania associada com transtorno bipolar. Em um estudo de revisão de caso de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) apresentavam idade superior a 65 anos. Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos de idade relatou ferimentos acidentais, infecção72, dor, sonolência e tremor. A descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com os dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças pré-existentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes. Não existe informação suficiente disponível para discernir sobre a segurança e eficácia de divalproato de sódio para a profilaxia de enxaquecas73 em pacientes acima de 65 anos.

Em um estudo duplo-cego74, multicêntrico com valproato em pacientes idosos com demência75 (idade média=83 anos de idade), as doses foram aumentadas em 125 mg/dia para uma dose alvo de 20 mg/kg/dia. Uma proporção significativamente mais alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência, comparados ao placebo76 e embora não estatisticamente significante, houve maior proporção de pacientes com desidratação77. Descontinuações devidas à sonolência foram também significativamente mais altas do que com placebo76. Em alguns pacientes com sonolência (aproximadamente a metade), houve consumo nutricional reduzido associado e perda de peso. Houve uma tendência dos pacientes que apresentaram esses eventos de ter menor concentração basal de albumina78, menor depuração de valproato e maior ureia42 sanguínea.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação77, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva. A dose inicial deverá ser reduzida nestes pacientes e reduções de dosagem ou descontinuação deverão ser consideradas para pacientes14 com sonolência excessiva.

Uso pediátrico: a experiência indicou que crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de hepatotoxicidade16 fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Neste grupo de pacientes, o divalproato de sódio deverá ser usado como agente único, com extrema cautela, devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. Acima de dois anos, experiência em epilepsia6 indicou que a incidência26 de hepatotoxicidade16 fatal diminui consideravelmente em grupo de pacientes progressivamente mais velhos. Crianças jovens, especialmente aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores de enzimas, irão requerer doses de manutenção maiores para alcançar as concentrações de ácido valpróico não ligado e total desejados. A variabilidade das frações livres limita a utilidade clínica de monitorização das concentrações totais plasmáticas de ácido valpróico. A interpretação das concentrações de ácido valpróico em crianças deverá levar em consideração os fatores que afetam o metabolismo52 hepático e ligação às proteínas79. A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos de idade, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia da enxaqueca80 em indivíduos abaixo de 16 anos de idade. A toxicologia básica e as manifestações patológicas do valproato de sódio em ratos no período neonatal (quatro dias de vida) e juvenil (14 dias de vida) são semelhantes àquelas observadas em ratos adultos jovens. Entretanto, foram observados achados adicionais, incluindo alterações renais em ratos juvenis e alterações renais e displasia81 retiniana em ratos recém-nascidos. Esses achados ocorreram com a dose de 240 mg/kg/dia, uma dose aproximadamente equivalente à dose diária máxima recomendada em humanos na base de mg/m2. Eles não foram encontrados com a dose de 90 mg/kg, ou 40% da dose diária máxima humana na base de mg/m2.

Mulheres com potencial para engravidar: Devido ao risco para o feto82 de malformação83 congênita84 maior (incluindo defeito no tubo neural85), o ácido valpróico deve ser considerado para mulheres com potencial para engravidar somente depois que os riscos forem discutidos extensamente com a paciente e pesados os benefícios potenciais do tratamento.

Isto é especialmente importante quando o uso de ácido valpróico é considerado para condições não associadas geralmente com dano permanente ou morte (por exemplo, migrânea35).

Mulheres com potencial para engravidar devem usar contraceptivos efetivos enquanto usam ácido valpróico.

Uso durante a gravidez86 e lactação87: Como o ácido valpróico tem sido associado com certos tipos de defeitos no nascimento, pacientes mulheres em idade fértil devem ser alertadas dos riscos associados ao uso de ácido valpróico durante a gravidez86. O ácido valpróico é contraindicado durante a gravidez86 para mulheres tratadas para profilaxia de migrânea35.

Mulheres que sofrem de epilepsia6 ou desordem bipolar que estão grávidas ou que planejam engravidar não devem ser tratadas com ácido valpróico a não ser que outros tratamentos tenham falhado no controle adequado dos sintomas19 ou são de outra forma, inaceitáveis. Nessas mulheres, o benefício do tratamento com ácido valpróico durante a gravidez86 pode superar os riscos.

Medicamentos antiepilépticos não devem ser descontinuados bruscamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para impedir convulsões maiores, pois existe grande possibilidade de desencadeamento de estado epiléptico com hipóxia88 contínua e risco à vida. Em casos individuais nas quais a severidade e frequência das convulsões são tais que a retirada do medicamento não representa uma séria ameaça para o paciente, a descontinuação da droga pode ser considerada antes e durante a gravidez86. No entanto, não se pode dizer com segurança que mesmo pequenas convulsões não apresentam alguns riscos para o desenvolvimento do embrião ou feto82.


Risco associado ao ácido valpróico

Humanos: relatos publicados e não publicados indicaram que o ácido valpróico pode produzir efeitos teratogênicos89, tais como defeitos no tubo neural85 (exemplo, espinha bífida90) nos fetos de mulheres tomando o medicamento durante a gravidez86. Há dados que sugerem uma incidência26 aumentada de malformações91 congênitas25 associadas com o uso do ácido valpróico durante a gravidez86, quando comparada com algumas outras drogas antiepilépticas. Consequentemente, o ácido valpróico deve ser considerado para mulheres com potencial para engravidar somente depois que os riscos forem discutidos extensamente com a paciente e pesados de encontro aos benefícios potenciais do tratamento.


Há múltiplos relatos na literatura clínica que indicam que o uso de medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez86, resulta em um aumento da incidência26 de defeitos congênitos92 no feto82. Portanto, os anticonvulsivantes só devem ser administrados a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises convulsivas. Os dados descritos abaixo foram obtidos quase que exclusivamente de mulheres que receberam valproato para tratar a epilepsia6. A incidência26 de defeitos no tubo neural85 no feto82 pode ser aumentada em gestantes que receberem valproato durante o primeiro trimestre da gravidez86. Centros de controle de doenças (CDC) dos Estados Unidos estimaram em aproximadamente 1 a 2% o risco de crianças nascidas de mulheres expostas ao ácido valpróico apresentarem espinha bífida90.

Outras anomalias congênitas25 (defeitos craniofaciais, malformações91 cardiovasculares, hipospadias e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais), compatíveis ou incompatíveis com a vida, foram relatadas. Dados de uma meta-análise (incluindo relatos e estudos de coorte93) mostraram um aumento da incidência26 de más-formações em crianças nascidas de mães expostas à monoterapia com valproato durante a gravidez86. Os dados disponíveis indicam que este efeito é dose-dependente.

O ácido valpróico pode causar decréscimo no QI94 após exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. Estudos epidemiológicos publicados têm indicado que crianças expostas à valproato em ambiente intrauterino têm pontuações menores no teste cognitivo95 do que crianças expostas em ambiente intrauterino a outro antiepiléptico ou não exposto a antiepilético. Um estudo de coorte96 prospectivo97 realizado nos Estados Unidos e Reino Unido com crianças de 6 anos de idade mostrou que a exposição fetal ao valproato tem relação dose-dependentes com capacidades cognitivas reduzidas comparados a outros antiepiléptico em monoterapia. Houve relatos de atraso de desenvolvimento, autismo e/ou transtornos do espectro do autismo nos filhos das mulheres expostas ao ácido valpróico durante a gravidez86.

A exposição intrauterina ao valproato foi associada à atrofia54 cerebral com variados níveis/manifestações do comprometimento neurológico, incluindo retardo do desenvolvimento e prejuízo psicomotor57 (ver “9. REAÇÕES ADVERSAS” e “5. ADVERTÊNCIA E PRECAUÇÕES”).

Animais: estudos em animais demonstram teratogenicidade induzida por valproato. Foi observado em camundongos, ratos, coelhos e macacos, frequências aumentadas de malformações91, bem como de atraso do crescimento intrauterino e óbito39, após exposição pré-natal ao valproato. Malformações91 do sistema esquelético98 são as anomalias estruturais mais comumente produzidas em animais de experimentação, mas os defeitos do fechamento do tubo neural85 foram observados em camundongos expostos a concentrações de valproato no plasma50 materno acima de 230 mcg/mL (2,3 vezes maior que o limite superior de doses recomendadas a humanos) durante períodos suscetíveis de desenvolvimento embrionário. A administração de uma dose oral de 200 mg/kg/dia ou mais (50% da dose diária máxima humana, ou maior na base de mg/m2) a ratas prenhas durante a organogênese produziu malformações91 (esqueleto99, coração100 e urogenitais) e atraso no crescimento das crias. Essas doses resultaram em níveis plasmáticos de picos maternos de aproximadamente 340 mcg/mL ou mais (3,4 vezes o limite superior da variação terapêutica101 em humanos, ou mais). Nas crias de ratas recebendo dose de 200 mg/kg/dia durante quase toda a gravidez86, foram relatadas alterações do comportamento. Uma dose oral de 350 mg/kg/dia (duas vezes a dose diária máxima humana na base de mg/m2) produziu malformações91 no esqueleto99 e vísceras em coelhos expostos durante a organogênese. Após administração de uma dose oral de 200 mg/kg/dia (igual à dose diária máxima humana na base de mg/m2) durante a organogênese, foram observadas malformações91 esqueléticas, atraso do crescimento e óbito39, em macacos rhesus. Esta dose resultou em níveis plasmáticos maternos de pico de aproximadamente 280 mcg/mL (2,8 vezes maior que o limite superior da variação terapêutica101 humana).

Risco para neonatos102: grávidas recebendo valproato podem desenvolver anormalidades de coagulação2, incluindo trombocitopenia1, hipofibrinogenemia e/ou diminuição dos fatores de coagulação2, que podem resultar em complicações hemorrágicas103 no neonato104, incluindo morte. Os parâmetros de coagulação2 deverão ser monitorizados cuidadosamente.

Insuficiência hepática17 resultando em morte de um recém-nascido e de um lactente105 foram relatadas após o uso de valproato durante a gravidez86.

Houve relatos de hipoglicemia106 em neonatos102 cujas mães receberam valproato durante a gestação. Casos de hipotireoidismo107 foram reportados em neonatos102 cujas mães receberam valproato durante a gestação.

A síndrome28 de abstinência (como, em particular, agitação, irritabilidade, hiperexcitabilidade, inquietação motora, hipercinesia108, distúrbios de tonicidade, tremores, convulsões e desordens alimentares) podem ocorrer em neonatos102 cujas mães tomaram valproato durante o último trimestre de gestação.

Testes para detectar defeitos do tubo neural85 e outros usando procedimentos atualmente aceitos deverão ser considerados como parte da rotina pré-natal em mulheres em idade fértil recebendo valproato.

Lactação87: o valproato é excretado no leite materno. As concentrações no leite materno foram relatadas como sendo de 1% a 10% das concentrações séricas. Não se sabe qual efeito isto teria sobre um bebê lactente109. Deve-se levar em consideração a interrupção da amamentação110 quando o divalproato de sódio for administrado a uma mulher lactante111.


Categoria de risco: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez86.


Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: como o divalproato de sódio pode produzir depressão no sistema nervoso central112 (SNC113), especialmente quando combinado com outro depressor do SNC113 (por exemplo: álcool), pacientes devem ser aconselhados a não se ocupar de atividades perigosas, como dirigir automóveis ou operar maquinário perigoso, até que se saiba se o paciente não teve sonolência com o uso da droga.


- 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do valproato

Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas47, particularmente aqueles que elevam os níveis das glicuroniltransferases (tais como ritonavir), podem aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Assim, pacientes em monoterapia geralmente apresentarão meias-vidas maiores e concentrações mais altas do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos antiepilépticos. Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato, porque a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não importante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação. Devido a essas alterações na depuração de valproato, a monitorização de suas concentrações e de medicamentos concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos sobre a farmacocinética do valproato até o momento reportados.


Medicamentos com importante potencial de interação

ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a coadministração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n=6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo52 do valproato. A fração livre de valproato aumenta quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando comparada com o valproato, administrado como monoterapia. A via da β-oxidação consistindo de 2-E-ácido valpróico, 3-OH-ácido valpróico, e 3-ceto ácido valpróico foi diminuída de 25% do total de metabólitos114 excretados quando o valproato foi administrado sozinho, para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se valproato e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.

antibióticos carbapenêmicos: uma redução clínica significante na concentração sérica de ácido valpróico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreendido. As concentrações séricas de ácido valpróico devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou anticonvulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a concentração sérica de ácido valpróico caia significativamente ou haja piora no controle das crises (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Interações com antibióticos carbapenêmicos).

felbamato: um estudo envolvendo a coadministração de 1200 mg/dia de felbamato com valproato em pacientes com epilepsia6 (n=10) revelou um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado com a administração isolada de valproato. O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato para 133 mcg/mL (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.

rifampicina: um estudo de coadministração de dose única de valproato (7 mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração de valproato oral. Neste caso, a dose de valproato deve ser ajustada, quando necessário.


Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica

antiácidos115: um estudo envolvendo a coadministração de 500 mg de valproato com antiácidos115 comumente usados (ex: hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de 160 mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do valproato.

clorpromazina: um estudo envolvendo a administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos do valproato.

haloperidol: um estudo envolvendo a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos de valproato.

cimetidina e ranitidina: não alteram a depuração do valproato.


Efeitos do valproato em outros medicamentos

O valproato é um fraco inibidor de algumas isoenzimas do sistema citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito da potencial influência do valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. Esta lista não é definitiva uma vez que novas interações são continuamente relatadas.


Medicamentos com importante potencial de interação

amitriptilina/nortriptilina: a administração de uma dose única oral de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam valproato (500 mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de 21% na depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante do valproato e da amitriptilina que resultaram em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de valproato e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade70. A monitoração dos níveis de amitriptilina deve ser considerada para pacientes14 recebendo valproato concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): os níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na coadministração de valproato e CBZ em pacientes epilépticos.

clonazepam: o uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.

diazepam: o valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina78 plasmática e inibe seu metabolismo52. A coadministração de valproato (1500 mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre foram reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de valproato.

etossuximida: o valproato inibe o metabolismo52 de etossuximida. A administração de uma dose única de etossuximida de 500 mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sadios, foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações das concentrações séricas de ambas as substâncias.

lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com valproato (aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Reações graves de pele116 (como síndrome de Stevens-Johnson117 e necrólise epidérmica tóxica118) foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato. Verificar a bula de lamotrigina para obter informações sobre a dosagem de lamotrigina em casos de administração concomitante com valproato.

fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo52 do fenobarbital. A coadministração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há evidências de depressão grave do SNC113, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou de valproato. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade70 neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida, quando necessário.

primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do valproato com fenobarbital.

fenitoína: o valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina78 plasmática e inibe seu metabolismo52 hepático. A coadministração de valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença de valproato. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia6. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

tolbutamida: em experimentos “in vitro”, a fração livre de tolbutamida foi aumentada de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes tratados com valproato. A relevância clínica desse fato é desconhecida.

topiramato: administração concomitante do ácido valpróico e do topiramato foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia29 (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Distúrbios do Ciclo da Ureia42 e Hiperamonemia e Encefalopatia29 associada ao uso concomitante de topiramato”). A administração concomitante de topiramato com ácido valpróico também foi associada com hipotermia49 em pacientes que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia deve ser mensurado em pacientes com relatado início de hipotermia49 (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hipotermia49 e Hiperamonemia”).

varfarina: em um estudo “in vitro”, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica101 deste achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização de coagulação2 deverão ser realizados se o tratamento com divalproato de sódio for instituído em pacientes tomando anticoagulantes119.

zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV13, a depuração da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de valproato (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada.

quetiapina: a co-administração de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia63/leucopenia120.


Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica

paracetamol: o valproato não apresentou nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos do paracetamol quando administrado concomitantemente à três pacientes com epilepsia6.

clozapina: em pacientes psicóticos (n=11), não foram observadas interações quando o valproato foi administrado concomitantemente com clozapina.

lítio: a co-administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo masculino (n=16) não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.

lorazepam: a administração de lorazepam (1 mg, uma vez ao dia) concomitante com valproato (500 mg , duas vezes ao dia) em voluntários homens sadios (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração plasmática do lorazepam.

olanzapina: administração de dose única de olanzapina a 10 voluntários saudáveis com divalproato de sódio em comprimidos revestidos de liberação prolongada (1000 mg quatro vezes ao dia) não produziu alterações na Cmáx e na meia-vida de eliminação de olanzapina. Entretanto, a ASC de olanzapina se apresentou 35% menor na presença de divalproato de sódio em comprimidos revestidos de liberação prolongada. A relevância clínica destas observações é desconhecida.

contraceptivos orais esteroidais: a administração de uma dose única de etinilestradiol (50 mcg) e levonorgestrel (250 mcg) em 6 mulheres em tratamento com valproato (200 mg, duas vezes ao dia) por 2 meses, não revelou qualquer interação farmacocinética.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
2 Coagulação: Ato ou efeito de coagular(-se), passando do estado líquido ao sólido.
3 Fibrinogênio: Proteína plasmática precursora da fibrina (que dá origem à fibrina) e que participa da coagulação sanguínea.
4 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
5 Eletivas: 1. Relativo à eleição, escolha, preferência. 2. Em medicina, sujeito à opção por parte do médico ou do paciente. Por exemplo, uma cirurgia eletiva é indicada ao paciente, mas não é urgente. 3. Cujo preenchimento depende de eleição (diz-se de cargo). 4. Em bioquímica ou farmácia, aquilo que tende a se combinar com ou agir sobre determinada substância mais do que com ou sobre outra.
6 Epilepsia: Alteração temporária e reversível do funcionamento cerebral, que não tenha sido causada por febre, drogas ou distúrbios metabólicos. Durante alguns segundos ou minutos, uma parte do cérebro emite sinais incorretos, que podem ficar restritos a esse local ou espalhar-se. Quando restritos, a crise será chamada crise epiléptica parcial; quando envolverem os dois hemisférios cerebrais, será uma crise epiléptica generalizada. O paciente pode ter distorções de percepção, movimentos descontrolados de uma parte do corpo, medo repentino, desconforto no estômago, ver ou ouvir de maneira diferente e até perder a consciência - neste caso é chamada de crise complexa. Depois do episódio, enquanto se recupera, a pessoa pode sentir-se confusa e ter déficits de memória. Existem outros tipos de crises epilépticas.
7 Hemorragia: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
8 Hemostasia: Ação ou efeito de estancar uma hemorragia; mesmo que hemóstase.
9 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
10 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
11 Tireoide: Glândula endócrina altamente vascularizada, constituída por dois lobos (um em cada lado da TRAQUÉIA) unidos por um feixe de tecido delgado. Secreta os HORMÔNIOS TIREOIDIANOS (produzidos pelas células foliculares) e CALCITONINA (produzida pelas células para-foliculares), que regulam o metabolismo e o nível de CÁLCIO no sangue, respectivamente.
12 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
13 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
14 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
15 Rabdomiólise: Síndrome caracterizada por destruição muscular, com liberação de conteúdo intracelular na circulação sanguínea. Atualmente, a rabdomiólise é considerada quando há dano secundário em algum órgão associado ao aumento das enzimas musculares. A gravidade da doença é variável, indo de casos de elevações assintomáticas de enzimas musculares até situações ameaçadoras à vida, com insuficiência renal aguda ou distúrbios hidroeletrolíticos. As causas da rabdomiólise podem ser classificadas em quatro grandes grupos: trauma ou lesão muscular direta, excesso de atividade muscular, defeitos enzimáticos hereditários ou outras condições clínicas.
16 Hepatotoxicidade: É um dano no fígado causado por substâncias químicas chamadas hepatotoxinas.
17 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
18 Incidentes: 1. Que incide, que sobrevém ou que tem caráter secundário; incidental. 2. Acontecimento imprevisível que modifica o desenrolar normal de uma ação. 3. Dificuldade passageira que não modifica o desenrolar de uma operação, de uma linha de conduta.
19 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
20 Letargia: Em psicopatologia, é o estado de profunda e prolongada inconsciência, semelhante ao sono profundo, do qual a pessoa pode ser despertada, mas ao qual retorna logo a seguir. Por extensão de sentido, é a incapacidade de reagir e de expressar emoções; apatia, inércia e/ou desinteresse.
21 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
22 Anorexia: Perda do apetite ou do desejo de ingerir alimentos.
23 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
24 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
25 Congênitas: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
26 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
27 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
28 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
29 Encefalopatia: Qualquer patologia do encéfalo. O encéfalo é um conjunto que engloba o tronco cerebral, o cerebelo e o cérebro.
30 Mioclônica: Contração muscular súbita e involuntária que se verifica especialmente nas mãos e nos pés, devido à descarga patológica de um grupo de células nervosas.
31 Psicomotora: Própria ou referente a qualquer resposta que envolva aspectos motores e psíquicos, tais como os movimentos corporais governados pela mente.
32 Neuropatia: Doença do sistema nervoso. As três principais formas de neuropatia em pessoas diabéticas são a neuropatia periférica, neuropatia autonômica e mononeuropatia. A forma mais comum é a neuropatia periférica, que afeta principalmente pernas e pés.
33 Miopatia: Qualquer afecção das fibras musculares, especialmente dos músculos esqueléticos.
34 Ataxia: Reflete uma condição de falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários podendo afetar a força muscular e o equilíbrio de uma pessoa. É normalmente associada a uma degeneração ou bloqueio de áreas específicas do cérebro e cerebelo. É um sintoma, não uma doença específica ou um diagnóstico.
35 Migrânea: Sinônimo de enxaqueca. Resulta da pressão exercida por vasos sangüíneos dilatados no tecido nervoso cerebral subjacente. O tratamento envolve o uso de drogas vaso-constritoras para aliviar esta pressão. No entanto, esta medicamentação pode causar efeitos secundários no sistema circulatório e é desaconselhada a pessoas com problemas cardiológicos. A prevalência varia de 10 a 20% da população. Ocorre principalmente em mulheres com uma proporção homem:mulher de 1:2-3. As razões para esta preponderância feminina ainda não estão bem entendidas, mas suspeita-se de alguma relação com o hormônio feminino.
36 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
37 Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
38 Hemorrágicos: Relativo à hemorragia, ou seja, ao escoamento de sangue para fora dos vasos sanguíneos.
39 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
40 Etiologia: 1. Ramo do conhecimento cujo objeto é a pesquisa e a determinação das causas e origens de um determinado fenômeno. 2. Estudo das causas das doenças.
41 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
42 Ureia: 1. Resíduo tóxico produzido pelo organismo, resulta da quebra de proteínas pelo fígado. É normalmente removida do organismo pelos rins e excretada na urina. 2. Substância azotada. Composto orgânico cristalino, incolor, de fórmula CO(NH2)2 (ou CH4N2O), com um ponto de fusão de 132,7 °C.
43 Coma: 1. Alteração do estado normal de consciência caracterizado pela falta de abertura ocular e diminuição ou ausência de resposta a estímulos externos. Pode ser reversível ou evoluir para a morte. 2. Presente do subjuntivo ou imperativo do verbo “comer.“
44 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
45 Morbidade: Morbidade ou morbilidade é a taxa de portadores de determinada doença em relação à população total estudada, em determinado local e em determinado momento.
46 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
47 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
48 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
49 Hipotermia: Diminuição da temperatura corporal abaixo de 35ºC.Pode ser produzida por choque, infecção grave ou em estados de congelamento.
50 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
51 Cognitiva: 1. Relativa ao conhecimento, à cognição. 2. Relativa ao processo mental de percepção, memória, juízo e/ou raciocínio. 3. Diz-se de estados e processos relativos à identificação de um saber dedutível e à resolução de tarefas e problemas determinados. 4. Diz-se dos princípios classificatórios derivados de constatações, percepções e/ou ações que norteiam a passagem das representações simbólicas à experiência, e também da organização hierárquica e da utilização no pensamento e linguagem daqueles mesmos princípios.
52 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
53 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
54 Atrofia: 1. Em biologia, é a falta de desenvolvimento de corpo, órgão, tecido ou membro. 2. Em patologia, é a diminuição de peso e volume de órgão, tecido ou membro por nutrição insuficiente das células ou imobilização. 3. No sentido figurado, é uma debilitação ou perda de alguma faculdade mental ou de um dos sentidos, por exemplo, da memória em idosos.
55 Íon: Átomo ou grupo atômico eletricamente carregado.
56 Sequelas: 1. Na medicina, é a anomalia consequente a uma moléstia, da qual deriva direta ou indiretamente. 2. Ato ou efeito de seguir. 3. Grupo de pessoas que seguem o interesse de alguém; bando. 4. Efeito de uma causa; consequência, resultado. 5. Ato ou efeito de dar seguimento a algo que foi iniciado; sequência, continuação. 6. Sequência ou cadeia de fatos, coisas, objetos; série, sucessão. 7. Possibilidade de acompanhar a coisa onerada nas mãos de qualquer detentor e exercer sobre ela as prerrogativas de seu direito.
57 Psicomotor: Próprio ou referente a qualquer resposta que envolva aspectos motores e psíquicos, tais como os movimentos corporais governados pela mente.
58 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
59 Cutâneas: Que dizem respeito à pele, à cútis.
60 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
61 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
62 Eosinofilia: Propriedade de se corar facilmente pela eosina. Em patologia, é o aumento anormal de eosinófilos no sangue, característico de alergias e infestações por parasitas. Em patologia, é o acúmulo de eosinófilos em um tecido ou exsudato.
63 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
64 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
65 Nefrite: Termo que significa “inflamação do rim” e que agrupa doenças caracterizadas por lesões imunológicas ou infecciosas do tecido renal. Alguns exemplos são a nefrite intersticial por drogas, a glomerulonefrite pós-estreptocócica, etc. Podem manifestar-se por hipertensão arterial, hematúria e dor lombar.
66 Oligúria: Clinicamente, a oligúria é o débito urinário menor de 400 ml/24 horas ou menor de 30 ml/hora.
67 Artralgia: Dor em uma articulação.
68 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
69 Neoplasmas: Tumor ou massa anormal de tecido decorrente do crescimento anormal ou divisão de células incontrolada e progressiva.
70 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
71 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
72 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
73 Enxaquecas: Sinônimo de migrânea. É a cefaléia cuja prevalência varia de 10 a 20% da população. Ocorre principalmente em mulheres com uma proporção homem:mulher de 1:2-3. As razões para esta preponderância feminina ainda não estão bem entendidas, mas suspeita-se de alguma relação com o hormônio feminino. Resulta da pressão exercida por vasos sangüíneos dilatados no tecido nervoso cerebral subjacente. O tratamento da enxaqueca envolve normalmente drogas vaso-constritoras para aliviar esta pressão. No entanto, esta medicamentação pode causar efeitos secundários no sistema circulatório e é desaconselhada a pessoas com problemas cardiológicos.
74 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
75 Demência: Deterioração irreversível e crônica das funções intelectuais de uma pessoa.
76 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
77 Desidratação: Perda de líquidos do organismo pelo aumento importante da freqüência urinária, sudorese excessiva, diarréia ou vômito.
78 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
79 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
80 Enxaqueca: Sinônimo de migrânea. É a cefaléia cuja prevalência varia de 10 a 20% da população. Ocorre principalmente em mulheres com uma proporção homem:mulher de 1:2-3. As razões para esta preponderância feminina ainda não estão bem entendidas, mas suspeita-se de alguma relação com o hormônio feminino. Resulta da pressão exercida por vasos sangüíneos dilatados no tecido nervoso cerebral subjacente. O tratamento da enxaqueca envolve normalmente drogas vaso-constritoras para aliviar esta pressão. No entanto, esta medicamentação pode causar efeitos secundários no sistema circulatório e é desaconselhada a pessoas com problemas cardiológicos.
81 Displasia: Desenvolvimento ou crescimento anormal de um tecido ou órgão.
82 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
83 Malformação: 1. Defeito na forma ou na formação; anomalia, aberração, deformação. 2. Em patologia, é vício de conformação de uma parte do corpo, de origem congênita ou hereditária, geralmente curável por cirurgia. Ela é diferente da deformação (que é adquirida) e da monstruosidade (que é incurável).
84 Congênita: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
85 Tubo neural: Estrutura embrionária que dará origem ao cérebro e à medula espinhal. Durante a gestação humana, o tubo neural dá origem a três vesículas: romboencéfalo, mesencéfalo e prosencéfalo.
86 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
87 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
88 Hipóxia: Estado de baixo teor de oxigênio nos tecidos orgânicos que pode ocorrer por diversos fatores, tais como mudança repentina para um ambiente com ar rarefeito (locais de grande altitude) ou por uma alteração em qualquer mecanismo de transporte de oxigênio, desde as vias respiratórias superiores até os tecidos orgânicos.
89 Teratogênicos: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
90 Espinha bífida: Também conhecida como mielomeningocele, a espinha bífida trata-se de um problema congênito. Ela é caracterizada pela má formação no tubo neural do feto, a qual ocorre nas três primeiras semanas de gravidez, quando a mulher ainda não sabe que está grávida. Esta malformação pode comprometer as funções de locomoção, controle urinário e intestinal, dentre outras.
91 Malformações: 1. Defeito na forma ou na formação; anomalia, aberração, deformação. 2. Em patologia, é vício de conformação de uma parte do corpo, de origem congênita ou hereditária, geralmente curável por cirurgia. Ela é diferente da deformação (que é adquirida) e da monstruosidade (que é incurável).
92 Defeitos congênitos: Problemas ou condições que estão presentes ao nascimento.
93 Estudos de coorte: Um estudo de coorte é realizado para verificar se indivíduos expostos a um determinado fator apresentam, em relação aos indivíduos não expostos, uma maior propensão a desenvolver uma determinada doença. Um estudo de coorte é constituído, em seu início, de um grupo de indivíduos, denominada coorte, em que todos estão livres da doença sob investigação. Os indivíduos dessa coorte são classificados em expostos e não-expostos ao fator de interesse, obtendo-se assim dois grupos (ou duas coortes de comparação). Essas coortes serão observadas por um período de tempo, verificando-se quais indivíduos desenvolvem a doença em questão. Os indivíduos expostos e não-expostos devem ser comparáveis, ou seja, semelhantes quanto aos demais fatores, que não o de interesse, para que as conclusões obtidas sejam confiáveis.
94 QI: O QI é utilizado para dimensionar a inteligência humana em relação à faixa etária a que um sujeito pertence. Em 1905, os franceses Alfred Binet e Theodore Simon desenvolveram uma ferramenta para avaliar os potenciais cognitivos dos estudantes, tentando detectar entre eles aqueles que precisavam de um auxílio maior de seus mestres, criando a Escala de Binet-Simon. Outros estudiosos aperfeiçoaram esta metodologia. William Stern foi quem, em 1912, propôs o termo “QI“. O Quociente de Inteligência é a razão entre a Idade Mental e a Cronológica, multiplicada por 100 para se evitar a utilização dos decimais. Seguindo-se este indicador, é possível avaliar se um infante é precoce ou se apresenta algum retardamento no aprendizado. Os que apresentam o quociente em torno de 100 são considerados normais, os acima deste resultado revelam-se precoces e os que alcançam um valor mais inferior (cerca de 70) são classificados como retardados. Uma alta taxa de QI não indica que o indivíduo seja mentalmente são, ou mesmo feliz, e também não avalia outros potenciais e capacidades, tais como as artísticas e as de natureza espiritual. O QI mede bem os talentos linguísticos, os pensamentos lógicos, matemáticos e analíticos, a facilidade de abstração em construções teóricas, o desenvolvimento escolar, o saber acadêmico acumulado ao longo do tempo. Os grandes gênios do passado, avaliados dessa forma, apresentavam uma taxa de aproximadamente 180, o que caracteriza um superdotado.
95 Cognitivo: 1. Relativo ao conhecimento, à cognição. 2. Relativo ao processo mental de percepção, memória, juízo e/ou raciocínio. 3. Diz-se de estados e processos relativos à identificação de um saber dedutível e à resolução de tarefas e problemas determinados. 4. Diz-se dos princípios classificatórios derivados de constatações, percepções e/ou ações que norteiam a passagem das representações simbólicas à experiência, e também da organização hierárquica e da utilização no pensamento e linguagem daqueles mesmos princípios.
96 Estudo de coorte: Um estudo de coorte é realizado para verificar se indivíduos expostos a um determinado fator apresentam, em relação aos indivíduos não expostos, uma maior propensão a desenvolver uma determinada doença. Um estudo de coorte é constituído, em seu início, de um grupo de indivíduos, denominada coorte, em que todos estão livres da doença sob investigação. Os indivíduos dessa coorte são classificados em expostos e não-expostos ao fator de interesse, obtendo-se assim dois grupos (ou duas coortes de comparação). Essas coortes serão observadas por um período de tempo, verificando-se quais indivíduos desenvolvem a doença em questão. Os indivíduos expostos e não-expostos devem ser comparáveis, ou seja, semelhantes quanto aos demais fatores, que não o de interesse, para que as conclusões obtidas sejam confiáveis.
97 Prospectivo: 1. Relativo ao futuro. 2. Suposto, possível; esperado. 3. Relativo à preparação e/ou à previsão do futuro quanto à economia, à tecnologia, ao plano social etc. 4. Em geologia, é relativo à prospecção.
98 Sistema esquelético: Sistema esquelético O sistema esquelético ou esqueleto humano é um conjunto de ossos, cartilagens e ligamentos que se interligam para formar o arcabouço do corpo e desempenhar funções como sustentação e proteção para os órgãos, armazenamento de sais inorgânicos, formação de alavancas que movimentadas pelos músculos permitem o deslocamento do corpo e é local de produção de várias células sanguíneas.
99 Esqueleto:
100 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.
101 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
102 Neonatos: Refere-se a bebês nos seus primeiros 28 dias (mês) de vida. O termo “recentemente-nascido“ refere-se especificamente aos primeiros minutos ou horas que se seguem ao nascimento. Esse termo é utilizado para enfocar os conhecimentos e treinamento da ressuscitação imediatamente após o nascimento e durante as primeiras horas de vida.
103 Hemorrágicas: Relativo à hemorragia, ou seja, ao escoamento de sangue para fora dos vasos sanguíneos.
104 Neonato: Refere-se a bebês nos seus primeiros 28 dias (mês) de vida. O termo “recentemente-nascido“ refere-se especificamente aos primeiros minutos ou horas que se seguem ao nascimento. Esse termo é utilizado para enfocar os conhecimentos e treinamento da ressuscitação imediatamente após o nascimento e durante as primeiras horas de vida.
105 Lactente: Que ou aquele que mama, bebê. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
106 Hipoglicemia: Condição que ocorre quando há uma queda excessiva nos níveis de glicose, freqüentemente abaixo de 70 mg/dL, com aparecimento rápido de sintomas. Os sinais de hipoglicemia são: fome, fadiga, tremores, tontura, taquicardia, sudorese, palidez, pele fria e úmida, visão turva e confusão mental. Se não for tratada, pode levar ao coma. É tratada com o consumo de alimentos ricos em carboidratos como pastilhas ou sucos com glicose. Pode também ser tratada com uma injeção de glucagon caso a pessoa esteja inconsciente ou incapaz de engolir. Também chamada de reação à insulina.
107 Hipotireoidismo: Distúrbio caracterizado por uma diminuição da atividade ou concentração dos hormônios tireoidianos. Manifesta-se por engrossamento da voz, aumento de peso, diminuição da atividade, depressão.
108 Hipercinesia: Motilidade patologicamente excessiva, com aumento da amplitude e da rapidez dos movimentos.
109 Bebê Lactente: Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
110 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
111 Lactante: Que produz leite; que aleita.
112 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
113 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
114 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
115 Antiácidos: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
116 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
117 Síndrome de Stevens-Johnson: Forma grave, às vezes fatal, de eritema bolhoso, que acomete a pele e as mucosas oral, genital, anal e ocular. O início é geralmente abrupto, com febre, mal-estar, dores musculares e artralgia. Pode evoluir para um quadro toxêmico com alterações do sistema gastrointestinal, sistema nervoso central, rins e coração (arritmias e pericardite). O prognóstico torna-se grave principalmente em pessoas idosas e quando ocorre infecção secundária. Pode ser desencadeado por: sulfas, analgésicos, barbitúricos, hidantoínas, penicilinas, infecções virais e bacterianas.
118 Necrólise Epidérmica Tóxica: Sinônimo de Síndrome de Lyell. Caracterizada por necrólise da epiderme. Tem como características iniciais sintomas inespecíficos, influenza-símile, tais como febre, dor de garganta, tosse e queimação ocular, considerados manifestações prodrômicas que precedem o acometimento cutâneo-mucoso. Erupção eritematosa surge simetricamente na face e na parte superior do tronco, provocando sintomas de queimação ou dolorimento da pele. Progressivamente envolvem o tórax anterior e o dorso. O ápice do processo é constituído pela característica denudação da epiderme necrótica, a qual é destacada em verdadeiras lamelas ou retalhos, dentro das áreas acometidas pelo eritema de base. O paciente tem o aspecto de grande queimado, com a derme desnuda, sangrante, eritêmato-purpúrica e com contínua eliminação de serosidade, contribuindo para o desequilíbrio hidroeletrolítico e acentuada perda protéica. Graves seqüelas oculares e esofágicas têm sido relatadas.Constitui uma reação adversa a medicamentos rara. As drogas que mais comumente a causam são as sulfas, o fenobarbital, a carbamazepina, a dipirona, piroxicam, fenilbutazona, aminopenicilinas e o alopurinol.
119 Anticoagulantes: Substâncias ou medicamentos que evitam a coagulação, especialmente do sangue.
120 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.

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