PRECAUÇÕES GLAUTIMOL

Geral: Devido aos efeitos potenciais dos bloqueadores beta-adrenérgicos¹ sobre a pressão sangüínea² e pulso, estes agentes devem ser usados com precaução em pacientes com insuficiência³ cerebrovascular. Se aparecerem sinais⁴ e sintomas⁵ de redução do fluxo sangüíneo cerebral, após o início do tratamento com GLAUTIMOL, deve ser considerada uma terapia alternativa.

Tem sido relatada a ocorrência de ceratite bacteriana associada ao uso de frasco multidose de solução oftálmica tópica contaminado inadvertidamente por pacientes com doença corneana concomitante ou rompimento da superfície epitelial ocular.

Descolamento de coróide após procedimentos de filtração foi relatado com a administração de terapia supressora de humor aquoso⁶ (ex.: timolol).

Glaucoma⁷ de ângulo fechado: GLAUTIMOL possui pouco ou quase nenhum efeito sobre a pupila. Portanto, no tratamento do glaucoma⁷ de ângulo fechado, GLAUTIMOL deve ser usado com um miótico e não isoladamente, onde o objetivo imediato é a reabertura do ângulo, o que requer a constrição⁸ da pupila.

Anafilaxia⁹: Os pacientes com histórico de atopia ou com histórico de reações anafiláticas¹⁰ severas a diversos alérgenos¹¹, enquanto estiverem usando beta-bloqueadores, tornam-se mais responsivos a repetidas exposições a estes alérgenos¹¹, sejam estas acidentais, para diagnóstico¹² ou terapêuticas. Tais pacientes podem não responder às doses usuais de epinefrina no tratamento de reações anafiláticas¹⁰.

Fraqueza muscular: Tem sido relatado que os bloqueadores beta-adrenérgicos¹ potencializam a fraqueza muscular consistente com certos sintomas⁵ miastênicos (ex.: diplopia¹³, ptose¹⁴ e fraqueza generalizada). Entretanto, o maleato de timolol raramente aumenta a fraqueza muscular em pacientes com miastenia¹⁵ gravis ou sintomas⁵ miastênicos.

Gravidez¹⁶ e Efeitos Teratogênicos¹⁷: Estudos de teratogenicidade com timolol em camundongos, ratos e coelhos com doses orais de até 50 mg/kg/dia (7000 vezes a exposição sistêmica seguindo a máxima dose oftálmica humana recomendada) não demonstraram evidências de malformação¹⁸ fetal. Embora tenha sido observada uma ossificação fetal retardada nesta dose em ratos, não ocorreram efeitos adversos no desenvolvimento pós-natal da prole. Doses de 1000 mg/kg/dia (142000 vezes a exposição sistêmica seguindo a máxima dose oftálmica humana recomendada) levaram à toxicidade¹⁹ materna em camundongos e resultaram em um aumento no número de reabsorção fetal. Foi também observada reabsorção fetal aumentada em coelhos a doses de 14000 vezes a exposição sistêmica seguindo a máxima dose oftálmica humana recomendada, neste caso sem aparente toxicidade¹⁹ materna.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. GLAUTIMOL Solução Oftálmica deve ser usado durante a gravidez¹⁶ somente quando o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto²⁰.

Lactantes²¹: Maleato de timolol tem sido detectado no leite materno após a administração oral ou oftálmica. Deve-se, portanto, decidir suspender a amamentação²² ou o produto levando-se em consideração a importância do tratamento para a mãe.

Uso pediátrico: A segurança e eficácia do uso em crianças não foram estabelecidas.

Carcinogênese, mutagênese, diminuição da fertilidade: Em um estudo de dois anos onde maleato de timolol foi administrado por via oral em ratos, ocorreram aumentos estatisticamente significantes na incidência²³ de feocromocitomas supra-renais em ratos machos aos quais se administraram 300 mg/kg/dia (aproximadamente 42000 vezes a exposição sistêmica seguindo a máxima dose oftálmica humana recomendada). Não foram observadas diferenças similares em ratos aos quais foram administradas doses por via oral eqüivalentes a aproximadamente 14000 vezes a máxima dose oftálmica humana recomendada.
Em um estudo por via oral durante o período de vida dos camundongos houve um aumento estatisticamente significante na incidência²³ de tumores pulmonares benignos e malignos, pólipos²⁴ uterinos benignos e adenocarcinomas mamários em camundongos fêmeas a 500 mg/kg/dia (aproximadamente 71000 vezes a exposição sistêmica seguindo a máxima dose oftálmica humana recomendada) , mas não a 5 ou 50 mg/kg/dia (aproximadamente 700 ou 7000 vezes, respectivamente, a exposição sistêmica seguindo a máxima dose oftálmica humana recomendada). Em um estudo subseqüente em camundongos fêmeas, nas quais exames pós-morte foram limitados ao útero²⁵ e pulmões²⁶, foi observado novamente um aumento estatisticamente significante na incidência²³ de tumores pulmonares a 500 mg/kg/dia.
O aumento da ocorrência de adenocarcinomas mamários foi associado com elevações na prolactina²⁷ sérica que ocorreu em camundongos fêmeas às quais se administrou por via oral timolol a 500 mg/kg, não ocorrendo o mesmo a doses de 5 ou 50 mg/kg/dia. O aumento da incidência²³ de adenocarcinomas mamários em roedores foi associado com a administração de vários outros agentes terapêuticos que elevam a prolactina²⁷ sérica, porém nenhuma correlação entre níveis de prolactina²⁷ sérica e tumores mamários foi estabelecida em humanos. Além disso, em mulheres às quais foram administradas por via oral doses de até 60 mg de maleato de timolol ( máxima dose oral humana recomendada) não ocorreram mudanças clinicamente significativas na prolactina²⁷ sérica.
O maleato de timolol foi desprovido de potencial mutagênico no teste in vivo (camundongo) de micronúcleos e teste citogenético ( doses até 800 mg/kg) e no teste in vitro de transformação de célula²⁸ neoplásica²⁹ (até 100 mg/ml). No teste de Ames as maiores concentrações de timolol empregadas, 5000 ou 10000 mg/placa³⁰, foram associadas com elevações estatisticamente significantes de mutantes observados com cepas³¹ teste TA100 (testes em 7 replicatas), mas não em 3 cepas³¹ remanescentes. Nos ensaios com cepas³¹ teste TA100 não foi observada nenhuma relação dose resposta consistente e a proporção do teste para mutantes controle não alcançou 2. Uma proporção 2 é normalmente considerada o critério para teste de Ames positivo.
Estudos de reprodução³² e fertilidade em ratos não mostraram efeitos adversos na fertilidade de machos ou fêmeas com doses até 21000 vezes a exposição sistêmica seguindo a máxima dose oftálmica humana recomendada.