FARMACOCINÉTICA LOTENSIN
Atualizado em 24/05/2016
No mínimo 37% de uma dose oral de cloridrato de benazepril são absorvidos. A pró-droga é então rapidamente convertida ao metabólito1 farmacologicamente ativo, o benazeprilato. Após a administração do cloridrato de benazepril, com estômago2 vazio, os picos de concentração plasmática do benazepril e do benazeprilato são alcançados, respectivamente, após 30 e 60 a 90 minutos.
A biodisponibilidade absoluta do benazeprilato, após a administração oral do cloridrato de benazepril, é de aproximadamente 28% da biodisponibilidade obtida após a administração i.v. do metabólito1 isolado. A administração dos comprimidos após as refeições retarda a absorção, mas não afeta a quantidade absorvida e convertida a benazeprilato. LOTENSIN pode, portanto, ser ingerido com ou sem alimentos.
No intervalo de dose de 5 a 20 mg, a área sob a curva (AUC3) e o pico das concentrações plasmáticas de benazepril e benazeprilato são aproximadamente proporcionais à dose. Desvios pequenos, mas estatisticamente significativos, da proporcionalidade da dose são observados no intervalo de dose mais amplo, de 2 a 80 mg. Isso pode ser causado pela ligação saturável do benazeprilato à enzima4 conversora de angiotensina.
A cinética5 não se altera durante doses múltiplas (5 a 20 mg uma vez ao dia). O benazepril não se acumula. O benazeprilato se acumula apenas em extensão mínima, sendo a AUC3 no steady-state aproximadamente 20% mais elevada do que a observada no primeiro intervalo de dose de 24 horas. A meia-vida efetiva de acumulação do benazeprilato é de 10 a 11 horas. Os níveis de steady-state são alcançados após 2 a 3 dias.
Distribuição:
Cerca de 95% do benazepril e do benazeprilato se ligam a proteínas6 plasmáticas humanas (principalmente a albumina7). A ligação não é afetada pela idade. O volume de distribuição do benazeprilato no steady-state é de cerca de 9 litros.
Biotransformação:
O benazepril é extensivamente metabolizado, sendo seu principal metabólito1 o benazeprilato. Supõe-se que essa metabolização ocorra principalmente no fígado8, por hidrólise enzimática. Os outros dois metabólitos9 são os acilglicuronídeos conjugados do benazepril e do benazeprilato.
Eliminação:
O benazepril é eliminado principalmente por clearance metabólico. O benazeprilato é eliminado por via renal10 e biliar, sendo a excreção renal10 a principal via em pacientes com função renal10 normal. O clearance metabólico do benazeprilato disponível sistemicamente é de importância secundária. Na urina11, o benazepril corresponde a menos de 1% e o benazeprilato a cerca de 20% de uma dose oral. A eliminação plasmática do benazepril é completa após 4 horas. A eliminação do benazeprilato é bifásica, com uma meia-vida inicial de cerca de 3 horas e uma meia-vida terminal de cerca de 22 horas. A fase de eliminação terminal (de 24 horas adiante) sugere uma forte ligação do benazeprilato à enzima4 conversora de angiotensina.
Populações de pacientes especiais - Pacientes hipertensos : As concentrações plasmáticas de benazeprilato no steady-state se correlacionam com a dose diária.
Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva12:
A absorção do benazepril e sua conversão a benazeprilato não são afetadas. Porque a eliminação é um pouco mais lenta, as concentrações plasmáticas do benazeprilato no steady-state tendem a ser maiores nesse grupo de pacientes, quando comparado a voluntários sadios ou a pacientes hipertensos.
Idade, insuficiência renal13 leve a moderada, síndrome nefrótica14 e disfunção hepática15:
As cinéticas16 do benazepril e do benazeprilato não são grandemente afetadas por idade, insuficiência renal13 leve a moderada ( clearance de creatinina17 de 30 a 80 ml/min) ou por síndrome nefrótica14. A cinética5 e a biodisponibilidade do benazeprilato não são afetadas em pacientes com disfunção hepática15 causada por cirrose18, não sendo necessário o ajuste de dose em tais pacientes.
Insuficiência renal13 severa e doença renal10 em estágio final:
A cinética5 do benazeprilato é substancialmente afetada pela insuficiência renal13 severa ( clearance de creatinina17 < 30 ml/min), sendo necessária a redução da dose como resultado da eliminação mais lenta e maior acúmulo. O benazepril e o benazeprilato são eliminados do plasma19 mesmo em pacientes com doença renal10 em estágio final, sendo a cinética5 similar àquela de pacientes com insuficiência renal13 severa. O clearance não-renal10 (ex., biliar ou metabólico) compensa parcialmente o clearance renal10 deficiente.
Hemodiálise20:
A hemodiálise20 regular, que se inicia ao menos duas horas após a administração do cloridrato de benazepril, não afeta significativamente as concentrações plasmáticas de benazepril e benazeprilato, o que significa não ser necessária a administração de dose adicional após a hemodiálise20. Apenas uma pequena quantidade do benazeprilato é removida do organismo pela diálise21.
Co-medicações:
As propriedades farmacocinéticas do cloridrato de benazepril não são afetadas pelos seguintes fármacos: hidroclorotiazida, furosemida, clortalidona, digoxina, propranolol, atenolol, nifedipina, amlodipina, naproxeno, aspirina ou cimetidina. Do mesmo modo, a administração do cloridrato de benazepril não afeta substancialmente a farmacocinética dessas medicações (a cinética5 da cimetidina não foi estudada).
Dados de segurança pré-clínica
Estudos de toxicidade22 na reprodução23:
Não foram observados efeitos adversos no perfil de reprodução23 em ratos machos e fêmeas tratados com cloridrato de benazepril em doses de até 500 mg/kg/dia.
Não foram observados efeitos embriotóxicos, fetotóxicos ou teratogênicos24 diretos em camundongos tratados com até 150 mg/kg/dia, em ratos tratados com até 500 mg/kg/dia e em coelhos tratados com até 5 mg/kg/dia
Mutagenicidade:
Em uma série de estudos in vitro e in vivo, não foi detectado potencial mutagênico.
Carcinogenicidade:
Não foi observada evidência de efeito carcinogênico quando o cloridrato de benazepril foi administrado a ratos em doses de até 150 mg/kg/dia (250 vezes a dose máxima recomendada para humanos). Não foi observada evidência de carcinogenicidade quando o cloridrato de benazepril foi administrado a camundongos por 104 semanas nas mesmas doses.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
Complementos
1 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
2 Estômago: Órgão da digestão, localizado no quadrante superior esquerdo do abdome, entre o final do ESÔFAGO e o início do DUODENO.
3 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
4 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
5 Cinética: Ramo da física que trata da ação das forças nas mudanças de movimento dos corpos.
6 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
7 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
8 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
9 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
10 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
11 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
12 Insuficiência Cardíaca Congestiva: É uma incapacidade do coração para efetuar as suas funções de forma adequada como conseqüência de enfermidades do próprio coração ou de outros órgãos. O músculo cardíaco vai diminuindo sua força para bombear o sangue para todo o organismo.
13 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
14 Síndrome nefrótica: Doença que afeta os rins. Caracteriza-se pela eliminação de proteínas através da urina, com diminuição nos níveis de albumina do plasma. As pessoas com síndrome nefrótica apresentam edema, eliminação de urina espumosa, aumento dos lipídeos do sangue, etc.
15 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
16 Cinéticas: Ramo da física que trata da ação das forças nas mudanças de movimento dos corpos.
17 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
18 Cirrose: Substituição do tecido normal de um órgão (freqüentemente do fígado) por um tecido cicatricial fibroso. Deve-se a uma agressão persistente, infecciosa, tóxica ou metabólica, que produz perda progressiva das células funcionalmente ativas. Leva progressivamente à perda funcional do órgão.
19 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
20 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
21 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
22 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
23 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
24 Teratogênicos: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
