PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS MICROVLAR

“Atenção: este medicamento contém açúcar¹, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes².”

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada paciente individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, a usuária deve entrar em contato com seu médico. Nestes casos, a continuação do uso do produto deve ficar a critério médico.

Distúrbios circulatórios

Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos³ arteriais e venosos, como infarto do miocárdio⁴, acidente vascular cerebral⁵, trombose venosa profunda⁶ e embolia⁷ pulmonar. A ocorrência destes eventos é rara.

Durante o emprego de quaisquer COCs, pode ocorrer tromboembolismo⁸ venoso (TEV), que se manifesta como trombose venosa profunda⁶ e/ou embolia⁷ pulmonar. O risco de ocorrência de tromboembolismo⁸ venoso é mais elevado durante o primeiro ano de uso em usuárias de primeira vez de COC. A incidência⁹ aproximada de TEV em usuárias de contraceptivos orais contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é de até 4 por 10.000 usuárias ao ano. Em não-usuárias de COCs, esta incidência⁹ é de 0,5 a 3 por 10.000 mulheres ao ano. A incidência⁹ de TEV associada à gestação é de 6 por 10.000 gestantes ao ano.

Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose¹⁰ em outros vasos sangüíneos¹¹ como, por exemplo, em veias¹² e artérias¹³ hepáticas¹⁴, mesentéricas¹⁵, renais, cerebrais ou retinianas, em usuárias de COCs.

Não há consenso sobre a associação da ocorrência destes eventos e o uso de COCs.

Sintomas¹⁶ de processos trombóticos³/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral⁵, podem incluir: dor e/ou inchaço¹⁷ unilateral em membro inferior; dor torácica aguda e intensa, com ou sem irradiação para o braço esquerdo; dispnéia¹⁸ aguda; tosse de início abrupto; cefaléia¹⁹ não-habitual, intensa e prolongada; perda repentina da visão²⁰, parcial ou total; diplopia²¹; distorções na fala ou afasia²²; vertigem²³; colapso²⁴, com ou sem convulsão²⁵ focal; fraqueza, diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma repentina, um lado ou uma parte do corpo; distúrbios motores; abdome agudo²⁶.

O risco de processos trombóticos³/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral⁵,aumenta com os seguintes fatores: idade; tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos); história familiar positiva (isto é, tromboembolismo⁸ arterial ou venoso detectado em um(a) irmão(ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem) - se há suspeita de predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC; obesidade²⁷ (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m²);dislipoproteinemia; hipertensão²⁸; enxaqueca²⁹; valvopatia; fibrilação atrial; imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC (em caso de cirurgia programada, é aconselhável descontinuar o uso do COC com, pelo menos, quatro semanas de antecedência) e não reiniciá-lo até, pelo menos, duas semanas após restabelecimento.

Não há consenso quanto à possível influência de veias¹² varicosas e de tromboflebite³⁰ superficial na gênese do tromboembolismo⁸ venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo⁸ no puerpério³¹ (veja item “Gravidez e lactação”).

Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos circulatórios são: diabetes² melitus, lupus³² eritematoso³³ sistêmico³⁴, síndrome³⁵ hemolítico-urêmica, patologia³⁶ intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn³⁷ ou colite³⁸ ulcerativa) e anemia falciforme³⁹.

O aumento da freqüência ou da intensidade de enxaquecas⁴⁰ durante o uso de COCs pode ser motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento vascular⁴¹ cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para trombose¹⁰ arterial ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA), hiper-homocisteinemia, deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S, anticorpos⁴² antifosfolipídios (anticorpos⁴² anticardiolipina, anticoagulante⁴³ lúpico).

Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose¹⁰ e que o risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs de baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol).

Tumores

O fator de risco⁴⁴ mais importante para o câncer⁴⁵ cervical é a infecção⁴⁶ persistente por HPV (papilomavírus humano).

Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos efeitos concorrentes, por exemplo, da realização de citologia cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento do risco relativo (RR = 1,24) para câncer⁴⁵ de mama⁴⁷ diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos subseqüentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer⁴⁵ de mama⁴⁷ é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de câncer⁴⁵ de mama⁴⁷ em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer⁴⁵ de mama⁴⁷. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico⁴⁸ precoce de câncer⁴⁵ de mama⁴⁷ em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos.

Os casos de câncer⁴⁵ de mama⁴⁷ diagnosticados em usuárias de primeira vez de COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram hemorragias⁴⁹ intra-abdominais com risco de vida para a usuária. A possibilidade de tumor⁵⁰ hepático deve ser considerada no diagnóstico⁴⁸ diferencial de usuárias de COCs que apresentarem dor intensa em abdome⁵¹ superior, aumento do tamanho do fígado⁵² ou sinais⁵³ de hemorragia⁵⁴ intra-abdominal.

Outras condições

Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar da mesma, podem apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite⁵⁵ durante o uso de COC. Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial⁵⁶ em muitas usuárias de COCs, os casos de relevância clínica são raros. Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão²⁸ clinicamente significativa, é prudente que o médico descontinue o uso do produto e trate a hipertensão²⁸. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos⁵⁷ se normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.

Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é inconclusiva: icterícia⁵⁸ e/ou prurido⁵⁹ relacionados à colestase⁶⁰; formação de cálculos biliares; porfiria⁶¹; lupus³² eritematoso³³ sistêmico³⁴; síndrome³⁵ hemolítico-urêmica; coréia de Sydenham⁶²; herpes gestacional; perda da audição relacionada com a otosclerose⁶³.

Em mulheres com angioedema⁶⁴ hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os sintomas¹⁶ de angioedema⁶⁴. Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática⁶⁵ podem requerer a descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função hepática⁶⁵ retornem aos valores normais. A recorrência⁶⁶ de icterícia⁵⁸ colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a gestação, ou durante o uso anterior de esteróides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica⁶⁷ à insulina⁶⁸ e sobre a tolerância à glicose⁶⁹, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) que sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter cuidadosa vigilância enquanto estas usuárias estiverem utilizando COCs.

O uso de COCs tem sido associado à doença de Crohn³⁷ e à colite³⁸ ulcerativa.

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma⁷⁰, sobretudo em usuárias com história de cloasma⁷⁰ gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma⁷⁰ devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

Consultas/exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o uso do COC, é necessário obter história clínica detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em “Contra-indicações” e “Precauções e advertências”; estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso de COCs. A avaliação médica periódica é igualmente importante porque as contra-indicações (por exemplo, episódio isquêmico⁷¹ transitório, etc.) ou fatores de risco (por exemplo, história familiar de trombose¹⁰ arterial ou venosa) podem aparecer pela primeira vez durante a utilização do COC. A freqüência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas nas condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária, mas devem, em geral, incluir atenção especial à pressão arterial⁵⁶, mamas⁷², abdome⁵¹ e órgãos pélvicos⁷³, incluindo citologia cervical.

As usuárias devem ser informadas que os contraceptivos orais não protegem contra infecções⁷⁴ causadas pelo HIV⁷⁵ (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

Redução da eficácia

A eficácia dos COCs pode ser reduzida nos casos de esquecimento de tomada de drágeas⁷⁶, distúrbios gastrintestinais ou tratamento concomitante com outros medicamentos (veja itens “Posologia e modo de usar” e “Interações medicamentosas”).

Redução do controle do ciclo

Como ocorre com todos os COCs, podem surgir sangramentos irregulares (gotejamento ou sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

Se os sangramentos irregulares persistirem ou ocorrerem após ciclos anteriormente regulares, devem ser consideradas causas não-hormonais e, nesses casos, são indicados procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia⁷⁷ ou gestação. Estas medidas podem incluir a realização de curetagem⁷⁸.

É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por privação durante o intervalo de pausa. Se a usuária ingeriu as drágeas⁷⁶ segundo as instruções descritas no item “Posologia e modo de usar”, é pouco provável que esteja grávida. Porém, se o COC não tiver sido ingerido corretamente no ciclo em que houve ausência de sangramento por privação, ou se não ocorrer sangramento por privação em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a possibilidade de gestação antes de continuar a utilização do COC.

Gravidez⁷⁹ e lactação⁸⁰

Microvlar® é contra-indicado durante a gravidez⁷⁹. Caso a usuária engravide durante o uso de Microvlar®, deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto, estudos epidemiológicos abrangentes não revelaram risco aumentado de malformações⁸¹ congênitas⁸² em crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado COC antes da gestação.

Também não foram verificados efeitos teratogênicos⁸³ decorrentes da ingestão acidental de COCs no início da gestação.

Os COCs podem afetar a lactação⁸⁰, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Portanto, em geral, não é recomendável o uso de COCs até que a lactante⁸⁴ tenha suspendido completamente a amamentação⁸⁵ do seu filho. Pequenas quantidades dos esteróides contraceptivos e/ou de seus metabólitos⁸⁶ podem ser excretadas com leite, embora não existam evidências de que haja prejuízo para a saúde⁸⁷ da criança.

- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

As interações medicamentosas entre contraceptivos orais e outros fármacos podem produzir sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral. As seguintes interações encontram-se relatadas na literatura.

Metabolismo⁸⁸ hepático: podem ocorrer interações com fármacos que induzem as enzimas microssomais, o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais (exemplo: com fenitoína, barbitúricos,

primidona, carbamazepina, rifampicina e também, possivelmente, com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João). Além disso, foi relatado que inibidores de protease (por exemplo: ritonavir) e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (por exemplo: nevirapina), assim como combinações dos mesmos, utilizados para o tratamento de infecção⁴⁶ por HIV⁷⁵, interferem potencialmente no metabolismo⁸⁸ hepático.

Interferência com a circulação⁸⁹ êntero-hepática⁶⁵: alguns relatos clínicos sugerem que a circulação⁸⁹ ênterohepática de estrogênios pode diminuir quando certos antibióticos, como as penicilinas e tetraciclinas, são administrados concomitantemente, podendo reduzir as concentrações do etinilestradiol

Usuárias sob tratamento com qualquer uma das substâncias acima citadas devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. Durante o período em que estiver fazendo uso de algum medicamento indutor das enzimas microssomais, o método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. As usuárias tratadas com antibióticos devem utilizar o método de barreira durante o tratamento com os mesmos e ainda por 7 dias após a descontinuação da antibioticoterapia, exceto com rifampicina e griseofulvina, que são indutores de enzimas microssomais, para os quais se deve manter o uso de método de barreira por 28 dias após a descontinuação dos mesmos. Se a necessidade de utilização do método de barreira estender-se além do final da cartela do COC, a usuária deverá iniciar a cartela seguinte imediatamente após o término da cartela em uso, sem proceder ao intervalo habitual de 7 dias.

Contraceptivos orais podem afetar o metabolismo⁸⁸ de alguns outros fármacos. Conseqüentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (por exemplo, ciclosporina) ou diminuir (por exemplo, lamotrigina).

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

- REAÇÕES ADVERSAS

Para informações mais detalhadas sobre reações adversas graves, consultar o item “Precauções e advertências”.

Foram observadas as seguintes reações adversas em usuárias de COCs, sem que a exata relação de causalidade tenha sido estabelecida*:

Em mulheres com angioedema⁶⁴ hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar os sintomas¹⁶ de angioedema⁶⁴.