Uma pequena parcela da população (3% a 10%) apresenta redução da atividade de algumas enzimas que participam da metabolização de drogas, como a isoenzima P450 II D6 do sistema citocromo P450. Diz-se que tais indivíduos são "metabolizadores lentos" de medicamentos como o dextrometorfano e os antidepressivos tricíclicos. Eles podem ter concentrações plasmáticas muito elevadas, com doses usuais de antidepressivos tricíclicos. Além disso, certos fármacos metabolizados por essa isoenzima, inclusive muitos antidepressivos (tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina e outros), podem inibir sua atividade, fazendo com que metabolizadores normais se assemelhem a metabolizadores lentos no que se refere a outros medicamentos metabolizados por esse sistema enzimático, produzindo interações medicamentosas.   No uso concomitante de antidepressivos tricíclicos com outros medicamentos metabolizados pelo citocromo P450 II D6 pode ser necessária uma redução das doses geralmente prescritas, tanto do tricíclico como do outro medicamento. Portanto, a co-administração de antidepressivos tricíclicos com outros medicamentos metabolizados por esta isoenzima, inclusive outros antidepressivos, fenotiazínicos, carbamazepina, antiarrítmicos do tipo IC (propafenona, flecainida ou encainida), ou que inibam essa enzima¹ (por exemplo a quinidina), deve ser realizada com cuidado.